摘要

阿曼即将为儿童接种轮状病毒疫苗。根据收集到的疾病负担和轮状病毒基因型数据，这将是国家扩大免疫方案的一部分。2005年，阿曼流行的主要基因型是G1P[8]，但已观察到菌株流行率随时间的变化。(讨论中简要提到的观察)

为了获得更详细的信息，我们从2009年1月至2013年12月进行了一项为期5年的研究，以阐明基因型的时间多样性，并提供有关5岁以下住院儿童轮状病毒感染负担的最新信息。

在代表整个阿曼的12家地区医院收集了来自阿曼住院和非阿曼的5岁以下中度至重度腹泻儿童的总共6034份粪便样本。在本研究中，有腹泻临床症状的儿童中有48.5%(2931/6031)患有轮状病毒相关腹泻。选取450份轮状病毒抗原阳性样本，根据当地分布情况进行分子鉴定。

主要基因型组合为G1P[8]、G2P[4]和G9P[8]。2009年21/77(27%)、2011年32/66(48.5%)和2012年36/65(55.38%)轮状病毒以G1P[8]为主，2010年和2013年的优势基因型分别为G2P[4] 13/77(16.9%)和23/50(46%)。一些菌株表现出不寻常的G和P基因型组合，表明自然重配的可能性。在我们之前的研究中发现的不寻常的P[10]基因型(Said等;而G9基因序列自2007年以来有所增加。值得一提的是，阿曼首次发现了G12病毒。

鉴于在实施轮状病毒疫苗接种方案的国家中，轮状病毒引起的腹泻的疾病和经济负担有所减轻，阿曼轮状病毒相关腹泻的高流行率意味着轮状病毒疫苗的引入。

关键字

轮状病毒负荷；轮状病毒基因型

介绍

腹泻是全世界发病率和死亡率的一个重要原因。尤其受影响的是五岁以下的婴儿和幼儿。在各种调查中，人们试图估算引起一组儿童腹泻的细菌、寄生虫和病毒制剂的负担[1].据确定，在全球范围内，轮状病毒仍然是发展中国家发病率和死亡率的主要原因。根据世界范围内儿童轮状病毒感染负担外推中所包含的研究，计算出每年约有50万人死于轮状病毒[1,2]。

2004年，世界卫生组织东地中海区域办事处(世卫组织-东地中海区域办事处)建议成员国建立国家轮状病毒监测规划，目的是记录轮状病毒胃炎的基因型负担，并利用这些数据为引入轮状病毒疫苗的循证决策提供依据。

2004年，世卫组织地中海区域办事处在同一年建立了东地中海轮状病毒监测网络。在接下来的一年(2005年)，阿曼成为首批建立国家监测系统的EMR国家之一，以筛查轮状病毒感染，以确定疾病负担和循环基因型。

人类轮状病毒作为胃肠道感染和腹泻的原因于1973年首次被描述。病原体的重要性引发了对病毒结构、复制以及致病机理和免疫反应的广泛研究[3,4]。轮状病毒感染的范围从亚临床感染到伴有腹泻、呕吐和致命脱水的严重肠胃炎。对轮状病毒的主要保护性免疫反应是针对两个外衣壳蛋白VP7，一个糖蛋白(G蛋白)和VP4，一个蛋白酶敏感蛋白(P蛋白)。这两种蛋白质被用来对菌株进行分型，这些菌株已被证明在地理位置和地区之间随时间而变化。分子流行病学研究目前区分了27个g基因型和35个p基因型。G1P[8]、G2P[4]、G3P[8]、G4P[8]、G9P[8]基因型和G12P[8][5]基因型在全球流行病学中具有重要意义。

在许多国家发展和引入轮状病毒免疫后，儿童感染轮状病毒的数量显著减少，5岁以下儿童住院和死亡人数下降[6,7]。

轮状病毒感染通过粪口途径传播，在阿曼全年可见。虽然工业化国家和发展中国家的儿童感染率相似，但结果差异很大，但非洲和亚洲贫穷发展中国家的病死率较高。死于轮状病毒的风险在工业化国家，5岁之前的病毒性疾病是5万分之一，但在发展中国家，它可能高达200分之一[8].阿曼轮状病毒感染的死亡率未知；但是，五岁以下儿童的接触情况可能与其他研究相同，这些研究已确定几乎所有儿童在五岁之前都会感染轮状病毒[9]。

轮状病毒抗原VP7和VP4由于具有免疫原性并能引起保护性中和抗体[10]，被认为是疫苗研制的重要靶点。两种轮状病毒减毒活疫苗已经开发并获得许可[11]。包括美国和拉丁美洲[12]、欧洲[13]和中东在内的多个国家引进了疫苗接种(path.org/rotavirusvaccines 2014)。在发达国家和发展中国家，接种预防轮状病毒感染的疫苗已显示出极大的健康效益，可减少腹泻病例。这两种疫苗是根据不同的保护机制原理开发的。Rotarix疫苗(GSK Biological)是基于期望单价疫苗的重复免疫将引起广泛的异型交叉保护而开发的[15,16]。另一方面，默克公司(Merck)的RotaTeq疫苗已被开发用于引发具有尽可能广泛的中和抗体的免疫反应，包括五价重组疫苗中的主要中和抗体[17-19]。

世卫组织于2008年建立了全球轮状病毒监测网(GRSN)，目的是为有关轮状病毒疫苗引进和持续使用的决策提供地方数据，评估和监测一段时间以来的疾病趋势和基因型分布，并为疫苗有效性研究开发平台(世卫组织，2009年)。尽管全球都认识到轮状病毒感染和疾病，但关于轮状病毒对阿曼儿童健康的影响的出版物却很少。Scrimgeour et al.[20]报道了阿曼苏丹国传染病和热带病的流行病学meta分析。这些作者发现，在1992年至1998年期间，阿曼胃肠炎和腹泻的发病率下降了近50%，但在该研究中没有报告与腹泻有关的病毒病原。后来Al Baqlani等人报道，5岁以下因腹泻住院的儿童中约有57%感染了轮状病毒。在研究期间(2005年)，阿曼流行的主要基因型是GIP[8]，其次是G2P[4]和G3P[8]。在全球范围内，在特定时间内，不同地区的基因型发生了显著变化，并出现了新的基因型。在阿曼进行的分子流行病学研究对于调查一段时间内的流行病学趋势很重要，并可作为评估阿曼儿童轮状病毒疫苗接种的影响和效率的基础。

方法

研究设计

使用世卫组织轮状病毒监测通用议定书中概述的程序，建立了1-59个月龄儿童腹泻的哨点监测。根据人口普查和区域代表性，全国所有12家区域医院均被选为轮状病毒监测点整个阿曼都是这样。

研究种群和标本采集

2009年1月至2013年12月期间，所有5岁以下儿童因急性水样腹泻（定义为≥ 监测项目中登记了3例液体或半液体粪便（24小时内）。登记后填写标准数据输入表。

在入院后48小时内，将6304（6034）份粪便标本（5 ml或1 gm）收集在螺旋顶部容器中，以排除患有医院感染的儿童。所有粪便标本最初储存在2°C至8°C的温度下，直到运输至中央公共卫生实验室（CPHL），卫生部实验室司，阿曼马斯喀特。通过基于抗原的ELISA检测样本，并将粪便等分保存在-20°C下进行进一步分析。细菌培养基中的直肠拭子不包括在研究中。

样品制备

在含有抗菌剂和洗涤剂的磷酸盐缓冲溶液（PBS）中制备每个粪便样本的百分之十（10%）悬浮液，并使用OXOID（Ely）的酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒、ProSpecT轮状病毒微孔板试验筛选是否存在轮状病毒抗原。

轮状病毒特征

450份轮状病毒抗原elisa阳性样本进行基因分型。选择的依据是卫生机构的位置(地理区域)、疾病的严重程度、人口信息和季节。根据《阿曼儿童健康综合管理》第3版第1.6卷第22页的指导方针，儿科医生对严重程度进行了分类。德赢vwin首页网址

RNA提取

根据提取SOP，使用TRIzol氯仿法从粪便标本中提取A组轮状病毒dsRNA。简单地说，一部分10%的粪便悬浮液通过涡流彻底混合，并在室温（RT）下沉淀至少30分钟。然后回收250微升透明上清液，并将其与750微升TRIzol试剂在1.5毫升的Eppendorf试管中混合。彻底旋转并在环境温度下培养5分钟，然后添加200微升氯仿，再次旋转混合并在环境温度下培养3分钟。在12000 rpm下离心5分钟后，将450 ul上清液转移到新的Eppendorf管中，并添加700 ul冰冷异丙醇。在温和混合并在环境温度下培养20分钟后，再次在4°C下以12000 rpm离心样品15分钟，以形成dsRNA颗粒。丢弃上清液，并在室温下风干颗粒。将颗粒悬浮在40 ul无菌去离子或无RNase无菌水中，并在-20°C下储存，直到需要进行RT-PCR分析。

A组轮状病毒基因分型

轮状病毒株的基因型通过RT-PCR确定，如前所述，使用多重引物进行G和P分型[23,24]。简单地说，RNA通过两步标准RT-PCR扩增，使用其他地方所述的特异引物和方法[23,24]。在第一次RT-PCR中，琼脂糖凝胶电泳显示可见条带的少数样本在随后的反应中无法复制。

用测序引物对无法分型的标本进行测序。将cDNA产物清洗(使用Promega kit、Wizard SV gel cleanup kit)，进行循环测序，使用Sanger’s method[25]进行测序。采用dnstar - laser基因(SeqMan)软件进行序列分析，采用BLAST核苷酸搜索确定轮状病毒基因型。

结果

轮状病毒感染的季节性

图1显示了研究期间轮状病毒腹泻病例的分布情况。该情景与其他国家轮状病毒感染的季节性分布情况相当，感染高峰出现在寒冷月份，而病例数量在炎热月份较低。

6034份粪便标本中轮状病毒抗原阳性2931例(48.5%)。2931份阳性样本中有450份(15.3%)具有阿曼所有地理区域的代表性，且完整性良好，进行进一步分析，确定其基因型。240个样本中VP7和VP4基因型的测定结果如表1所示。无法确定VP7和VP4基因型的样本不包括在本表中。

VP7基因分型:利用引物[23]，在266/450份(59%)分析样本中获得第一轮RT-PCR扩增产物(VP7基因1062 bp)。226 /266(84.2%)样品采用PCR和琼脂糖凝胶电泳检测VP7 (G)基因型。其余42/266(15.7%)不可分型样本采用Sanger测序法。采用sBeg9和End9引物[23]对42份样本中的16份进行基因型测序。这些是4个G1, 3个G2, 2个G9, 1个G3, 1个G4, 2个G1/G4和3个G12。42中剩下的26个是我们现有方法无法分类的。VP7基因型最多的是G1，其次是G2、G9和G3，少数菌株出现G4和G12基因型。

2009年、2011年和2012年的优势基因型为G1, 2010年和2013年的优势基因型为G2。我们观察到2011年轮状病毒基因型G9有所增加，而G3、G4和G12基因型在研究期间的传播水平相对较低。20/240例(8.3%)分型样本中出现G1、G2、G3混合感染。

VP4基因分型

在使用引物[24]的275/450样本中，获得了VP4基因的第一轮RT-PCR扩增产物(876 bp)。在275份RT-PCR第一轮阳性样本中，采用标准常规RT-PCR方法成功检测到219份样本(79.6%)的VP4 (P)基因型。采用第一轮RT-PCR (Con2和Con3)引物[24]对275份非分型样本中的56份(20.4%)进行测序，确定了23种基因型，即3种P[4]、1种P[6]和19种P[8]。其余33个样本无法使用我们当地现有的方法进行分类。

最常检测到的P基因型是P[8]，其次是P[4]，仅发现一个具有P[6]基因型的分离物。在整个研究期间，P[8]基因型占优势，而2010年以P[4]基因型为主的菌株，2009年仅检测到P[6]与罕见的G12菌株。

按年龄分组的基因型分布

表1显示了阿曼轮状病毒基因型的年龄分布。我们观察到，除2岁以下儿童外，所有年龄组均存在常见的轮状病毒基因型，因为在该年龄组中，轮状病毒抗原为基础的ELISA阳性者在第一次RT-PCR中呈阳性。我们还确定G1 P[8]和G2 P[4]在所有年龄组中均有循环，除了2个月以下的年龄组，主要在6-24个月年龄组。基因型按年龄组的分布与ELISA结果一致(表3)。

G和P基因型组合:对240株轮状病毒G和P基因型进行了分子鉴定。G1P[8] 100株(41.7%)，G2P[4] 52株(21.7%)，G3 P[8] 16株(6.7&)，G9 P[8] 32株(13.3%)，这4种基因型组合占所有基因型菌株的80%以上。混合感染20例(8.3%)，以G1G9、G2G3、G2G4、G2G9、G1G12、G3G4为主，P基因型无混合感染。其余罕见组合占不到10%，见表2。

图1:分离株基因型分析

表1:按年龄分组的基因型分布

讨论

本研究的目的是评估2009年1月至2013年12月期间轮状病毒疾病负担，并确定目前流行的基因型，方法是在医院对5岁以下住院儿童轮状病毒胃肠炎进行监测。这项研究符合世卫组织(全球轮状病毒监测网络)的建议，即为轮状病毒疫苗引进的决策提供国家具体数据，并监测疾病趋势和轮状病毒基因型分布。

在1990年11月至1992年10月在阿曼进行的一项小型初步研究中，小于24个月的胃肠炎儿童中有31%感染了轮状病毒，而非腹泻对照组中有6%感染了轮状病毒。然而，没有关于当时在阿曼传播的基因型的信息。2005年进行的一项后续调查显示，约57%的5岁以下胃肠道疾病儿童轮状病毒抗原[21]检测呈阳性，基因分型显示基因型组合G1P[8]、G3P[8]和G2P[4]是主要的循环基因型。在2006-2007年的一项随访研究中，大多数分离株属于G2基因型，其次是G1和G9[27]。主要P基因型分别为P[8]、P[4]和P[10]。

2006年至2008年期间，主要的基因型是G2和P[4]，因为它占所有基因型阳性样本的45%以上(109/226)(数据未显示)。

在我们目前的研究中，48.5%(2931/6031)腹泻儿童轮状病毒抗原检测呈阳性。基因分型结果显示，G1P[8](2009、2011和2012)和G2P[4](2010和2013)为主要基因型。本研究中常见的G基因型为G1(42.5%)，其次为G2(23.8%)、G9(13.8%)、G3(7.1%)、G4(2.5%)和G12(2.1%)，其余为G组合。P基因型模式中，G基因型多与P[8]或P[4]结合。这在世界其他地方也可以看到[28]。在G基因分型中记录了两个重要的观察结果。首先，与2005年调查相比，G9基因型明显增加，占G基因型的近14%。9国集团的这种增长在其他国家也看到了[29]。其次，我们首次在2009年和2013年收集的一些样本中确定了G12。中东其他国家也发现了G12，但也处于低水平的[30]环流。 Infection that involve mixtures of genotypes were seen in 20/240 (8.3%) samples. It was observed that more than 91% of rotavirus strains belonged in the 5 globally common G genotypes (G1, G2, G3, G4, and G9) and more than 99% of P genotypes were within P[4] and P[8]. Further epidemiological studies on archived samples have to be performed to get more information on the prevalence and epidemiology of genotype G12 using specific primers for the detection of G12 sequences.

在这5年的研究期间，我们发现VP4基因型主要在阿曼流行，P[8]和P[4]，很少有P[6]。VP4基因特征鉴定后发现的P基因型模式与我们在2005年观察到的或全球观察到的P基因型模式没有太大区别4。在本研究中发现的P基因型中，P[8]为主要基因型(73.7%)，其次是P[4](25.8%)，只有一个P[6](0.4%)，见表1。少数样品不能通过所采用的多重和测序方法分型。这在非洲和亚洲[31]的其他研究中也有报道，可能是由于粪便中的抑制因子、不匹配的引物或新出现的菌株。

最显著的G-P基因型组合为G1P[8]、G9P[8]和G2P[4]，占基因型样本的76%以上(表1)。

也许更有意义的是混合基因型轮状病毒分离株的数量，最高见G1G9P[8]组合(20个样本中4个)。这一事实在流行病学上很重要，因为混合轮状病毒感染是体内或体外重组的先决条件。G1P[4]、G2P[8]、G3P[4]或G9P[4]等异常G、P组合发生率极低，为9/240(3.75%)，多与P[8]结合。如表1所示，与轮状病毒有关的腹泻病例中有169/240例发生在6至24个月大的儿童中。G1P[8]约占该年龄组感染的一半(73/169)。在同一年龄组中也观察到G9P[8]的高患病率(21/169)。

原则上，这项调查表明，尽管卫生设施、环境卫生和感染控制措施有所改善，但阿曼轮状病毒相关腹泻事件的疾病负担没有显著下降。阿曼尚未引入轮状病毒疫苗，因此在阿曼儿童中引入轮状病毒疫苗肯定会对减少疾病和经济负担产生影响[32]。

结论

这项研究阐明了阿曼轮状病毒相关腹泻发作的严重程度。阿曼5岁以下年龄组因各种病原体引起的腹泻总次数约为每年75000次。已确定轮状病毒占所有腹泻病例的45%以上，主要发生在12至24个月大的儿童中（表1）。由于卫生条件的改善或更好的卫生服务对轮状病毒病的流行没有直接影响，而且阿曼需要住院治疗的阳性病例比率仍然很高，因此其他国家记录的主要公共卫生干预措施应该是接种疫苗。鉴于观察到在实施轮状病毒疫苗接种方案的国家轮状病毒引起的腹泻的负担和严重程度有所下降，阿曼轮状病毒相关腹泻的高流行率意味着该国将对儿童进行轮状病毒疫苗接种。

表2:G和P基因型组合

表3:A组轮状病毒抗原ELISA检测呈阳性，按年龄分组

这项研究的结果清楚地证明了在阿曼引进轮状病毒疫苗的必要性。一种最有效的轮状病毒疫苗将在阿曼避免相当大比例的儿童腹泻病例、严重程度/死亡率以及相关的卫生保健资源使用。

目前获得许可的两种轮状病毒疫苗(RotaTeq和RotaRix)应具有与其他国家相同的高度有效性和安全性，因为阿曼流行基因型和疫苗候选基因型相似。

然而，由于轮状病毒的基因组多样性以及人类感染中存在动物宿主，对疫苗的持续评估迫在眉睫，这可能会削弱疫苗的效力。据观察，在低收入国家，疫苗没有提供足够的效力，在印度、马拉维、尼加拉瓜、越南和孟加拉国的临床试验中，其效力低至60%，原因之一是菌株多样性[33]。

确认

我们感谢Georg Pauli教授和George Armah教授对我们的草案提出的非常有建设性的意见。感谢卫生部卫生机构参与了“全国轮状病毒监测方案”。

的利益冲突

一个也没有。这项研究由阿曼卫生部在中央公共卫生实验室预算下资助。

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文章信息

文章类型:研究文章

引用:Said Al Baqlani, Salah A Awaidy, Zainab AI Lawati, Mohammed Al Toubi, Fatima Sajina，等(2016)2009年至2013年在阿曼流行的A组轮状病毒基因型的分子特征。新兴疾病病毒2(2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2473-1846.113

版权：©2016 Baqlani SA，等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期：2015年11月16日

接受日期:2016年1月21日

出版日期：2016年1月27日