人们早就知道，收集有关某种病毒与一种或多种癌症类型形成的令人信服的证据是一项乏味的任务。1911年，Peyton Rous意识到之前关于白血病在鸡之间传播的类似实验由Vilhelm Ellerman和Olaf Bang进行[1]，证明了从鸡肉瘤中提取的无细胞提取物会诱发健康鸡的肉瘤[2]。他得出结论，肉瘤的形成一定是由“微小的寄生生物”或“由肿瘤细胞产生的化学刺激物”造成的[2]。后来，病原体被确定为逆转录病毒，并被称为罗斯肉瘤病毒（RSV）[3]。然而，经过55年的时间和第一种人类肿瘤病毒爱泼斯坦-巴尔病毒的发现[3,4]，佩顿·劳斯最终因其1966年的工作获得了诺贝尔奖。

自1972年以来，人类巨细胞病毒（HCMV）以各种方式与癌症相关[5-7]。与已知有助于人类癌变的八种病毒（爱泼斯坦-巴尔病毒、乙型肝炎病毒、人类T-嗜淋巴细胞病毒-I、高危人类乳头状瘤病毒、丙型肝炎病毒、卡波西肉瘤疱疹病毒、默克尔细胞多瘤病毒）[8]相比，HCMV不被视为肿瘤病毒，因为缺乏证据证明它能转化人类细胞[6,7]。

为了描述巨细胞病毒(可能还有其他病毒)与癌细胞的相互作用，oncomodulation的概念是基于开发的实验结果(9、10)和神经母细胞瘤患者therapy-refractory疾病发展和疾病血巨细胞病毒在人与更昔洛韦抗病毒疗法不仅抑制复制血巨细胞病毒,也导致了肿瘤的resensitisation抗癌疗法[7]。

恶性调节是指病毒增强已建立的癌细胞的恶性程度，而不依赖于其致癌潜能[6,7,9,10]。肿瘤病毒也有肿瘤调节作用，但HCMV被证明是研究病毒调节作用的理想模型病毒，因为它不转化细胞。许多不同的研究小组在各种实验系统中确定了HCMV的调节效应[6,7,11-14]。

自2002年以来，Charles Cobbs小组通过所谓的“高度敏感”检测方法，在胶质瘤患者[15]、结直肠癌患者[16]和前列腺癌患者[17]的癌症组织中检测到HCMV的高频率后，人们对HCMV在癌症中的临床作用的兴趣急剧增加[18,19]。一些研究小组证实了这些发现，迄今为止，在神经胶质瘤、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤和肝癌组织中，HCMV的存在已被报道[6,7,14,20-27]。在HCMV在肿瘤中的研究中，胶质瘤是研究最深入的肿瘤实体[6,7,14,20]。这包括研究不仅表明DNA血巨细胞病毒的存在,RNA和/或蛋白在癌细胞还HCMV-induced信号事件和感染血巨细胞病毒相关性表明高水平的肿瘤组织与先进的疾病阶段和贫穷的结果(6、7、14日,24日,26日,28日,29)。此外，据报道，HCMV pp65特异性t细胞可以杀死自体原发性胶质母细胞瘤细胞，而树突状细胞被肿瘤RNA脉冲，导致HCMV pp65特异性t细胞[30]的膨胀。

然而，有相当数量的其他研究小组未能在包括胶质瘤、成神经细胞瘤、儿童脑肿瘤、乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌、胃癌、头颈癌、肾癌、白血病、肝癌、卵巢癌、前列腺癌和皮肤癌在内的癌症中检测到HCMV[6,7,31-42]。最引人注目的是，到目前为止，还没有深入的测序研究能够检测出癌症中的HCMV[34,36,37,42]。因此，HCMV是否存在于肿瘤组织中一直存在争议。

关于神经胶质瘤中HCMV存在的一个担忧是，HCMV血清流行率和神经胶质瘤发病率之间没有一致的关系。胶质瘤在hcmv血清阳性的个体中并没有过多的代表，hcmv血清阳性和-血清阴性的胶质瘤患者的预后似乎没有差异[35,43,44]。一项研究报告了相当一部分(80%)新诊断的胶质母细胞瘤患者外周血中可检测到HCMV DNA，而血清阳性的正常供者和其他手术患者没有可检测到[45]病毒。作者将其解释为胶质母细胞瘤患者HCMV的全身性再激活或病毒从受感染的癌细胞[45]脱落。然而，其他研究未能在胶质母细胞瘤患者中检测到HCMV DNA水平升高[46,47]。

值得注意的是，“高度敏感的方法”检测hmcv血清阳性和-血清阴性患者肿瘤组织中的HCMV[48-50]。一项研究的作者得出结论，HCMV血清阳性并不表明HCMV存在于肿瘤组织[48]中。事实上，一项研究将高抗hcmv IgG与低胶质母细胞瘤风险和低抗hcmv IgG与高胶质母细胞瘤风险[51]联系起来。然而，这似乎与hcm血清阳性和hcmv血清阴性的胶质母细胞瘤患者的疾病结局没有差异的研究结果相冲突[35,43,44]。HCMV如何在不引起免疫反应的情况下到达肿瘤组织仍然不清楚。血清学被批评为检测胶质母细胞瘤患者HCMV的“糟糕的测试”。然而，目前应用的血清学方法在识别具有HCMV疾病[52]风险的(HCMV阳性)免疫抑制患者方面是高度可靠的。

尽管有这些争议，临床试验已经开始，目的是利用HCMV作为治疗胶质母细胞瘤患者的治疗靶点。针对胶质母细胞瘤患者的hcmv定向免疫治疗的初步试验表明，这些方法是安全的，但目前还没有有效的数据[55,54]。一项调查抗hcmv药物缬更昔洛韦林的胶质母细胞瘤患者的随机试验显示，与安慰剂[55]相比，无任何益处。然而，随后对该研究的部分内容结合其他一些病例的重新分析表明，缬更昔洛韦治疗的胶质母细胞瘤患者具有生存优势[56,57]。然而，这种方法被强烈批评为有缺陷[58-61]。更昔洛韦(缬更昔洛韦的活性成分)可能是一种类似更昔洛韦的化合物，具有不依赖hcmv的抗癌作用。抗hcmv药物西多福韦被证实在非hcmv感染的癌细胞中具有抗胶质母细胞瘤作用[62]，更昔洛韦也有类似未发表的结果报道[63]。

综上所述,这个问题可能在癌症中发挥作用血巨细胞病毒是否已经存在自1970年代以来[6]的概念,首次提出了oncomodulation大约20年前(9、10),建议在血巨细胞病毒的存在大部分肿瘤不同癌症类型的自2002年以来(14、15)。近二十年来，我们一直在面对绝望的癌症患者的请求，他们想知道是否应该用抗病毒药物治疗，但我们仍然没有这个问题的答案。这非常令人沮丧。可以说，情况可能更加复杂。例如，虽然我们最初假设HCMV的调节依赖于肿瘤组织[6]中HCMV(抗原)的存在，但我们后来的实验结果表明，HCMV可以不可逆地增加癌细胞的恶性程度[64]。此外，hcmv诱导的γδ T细胞具有抗癌作用[65,66]。然而，今天我们仍然不能确定地回答相对简单的问题HCMV是否存在于病人的肿瘤组织中。这应该是一个警钟。

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文章信息

物品类型：观点文章

引用：Cinatl J Jr.，Michaelis M（2015），《巨细胞病毒与癌症：通往确凿证据的漫长而曲折的道路》。J Emerg Dis Virol 1（2）：doihttp://dx.doi.org/10.16966/2473-1846.106

版权：©2015 Cinatl J Jr.等人。这是一篇根据知识共享署名许可证条款发行的开放获取文章，允许在任何媒体中不受限制地使用、发行和复制，前提是原始作者和来源均已获得授权。

出版的历史:

收到日期:2015年10月14日

接受日期：2015年10月20日

出版日期：2015年10月22日