抽象的

目的:比较丙氨酸氨基肽酶(microsomale AAP)、γ-谷氨酰基转移酶(γ-GT)、β2-微球蛋白(β2-M)、C反应蛋白(CRP)和疾病活动性指数(PASI)在早期诊断银屑病关节炎(Psa)中的诊断价值和实验室变量。确定未经治疗的银屑病性关节炎对肾小管功能的影响，Brush Border区域的敏感性以及源自肾小管近端的酶的诊断价值。

方法:在国际临床化学联合会(IFCC)标准方法的基础上，采用动力学法测定了谷氨酰转肽酶(微粒体AAP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)和MEIA(微粒酶免疫分析法)_x(Sym系统)测定尿中β2-微球蛋白。我们检测了70名参与者(35名Psa未处理者，35名健康对照组)的样本(血清和尿液)。用乳胶凝集试验测定RF和CRP。

结果:在35例Psa患者中，12例出现AAP酶血症(试验敏感性为34.28%)，8例出现γ-GT(试验敏感性为22.85%)，而尿液中β2微球蛋白含量低(试验敏感性为0%)。

结论:AAP在检测未经处理过的PSA中的无症状肾内皮内皮变化中具有比γ-GT和β2-微球蛋白更好的敏感性。

关键字

Alanine-Aminopeptidase (AAP);γ谷酰基转移酶(γgt);β2-Microglobuline(β2米);银屑病关节炎(Psa)

介绍

刷缘区(刷、层、纹)由微绒毛组成，覆盖着简单的立方和圆柱形上皮，分布于身体的不同位置。微绒毛的直径为100 nm，长度为100 ~ 200 nm。由于刷状上皮内微绒毛小而致密，只有在电子显微镜下才能看到。在光学显微镜下，通常可以看到它们共同为“模糊边缘”(羽毛状，纤维状，边缘状，边缘状)，上皮表面的一部分。“模糊边缘”的外观决定了笔刷边界的名称，因为这种结构类似于画家的笔刷。

刷状上皮细胞存在于人体的两个主要部位。

1.在intestinum

它是吸收发生的地方。肠覆盖层的刷状上皮是末端碳水化合物消化的部位。组成刷状上皮的微绒毛含有消化的末端部分的酶，位于根尖质膜作为一个完整的膜蛋白。这些酶位于转座子附近，能够吸收消化的食物。

2.在肾脏中

在肾脏中，刷状上皮有助于区分近端小管(有刷状上皮)和远端小管(没有刷状上皮)。

刷缘形态具有刷状上皮，增加细胞表面，特别有利于吸收。吸收物质的细胞必须与物质接触才能起效。光镜下可见此段肾元上皮细胞的管腔表面覆盖着致密的微绒毛，形成边界。微绒毛在很大程度上增加了细胞的腔表面，这在很大程度上促进了细胞的吸收功能。里面倒置的膜形成微绒毛是大量钠泵的地方。

细胞质中充满了线粒体，主要分布在基底膜弯曲处的基底区。大量线粒体使细胞呈现嗜酸性。线粒体是近端小管外钠离子主动运输所必需的能量供应。水根据浓度梯度被动地跟随钠排出细胞。覆盖近端小管的立方上皮细胞在相邻细胞之间有广泛的横向指间交叉，在光镜下似乎没有细胞边界。近端小管的内容的最终吸收后drugintake或停止流通(capilars)小管周围导致干扰细胞的形态学的近端小管细胞,包括弹射细胞核的管腔,让它看起来脏与清晰的远端小管的外观,它们有完全不同的特征。

microvilli具有pH分娩的特征。酸性物质在碱性流体隔室中积聚的趋势是酸间隔内的碱性物质。因此，当尿液是碱性时，酸药物分泌大量，反之亦然，当尿液是酸时，碱性药物在大量中分泌。

本研究的目的是确定未经治疗的银屑病关节炎对小管功能和近端小管刷状边缘敏感性的影响。AAP、γ-GT、β-2M作为近端管损伤的指标。

评价肾功能的肾脏标记物

尿液中的几种可测量蛋白质用于评估肾功能障碍。

1. 具有高分子量的酶，其在肾小球上不会过滤，主要来自近端小管（微粒体AAP，nag）。
2. 正常情况下在肾小球中少量被滤过，大部分在小管中被重新吸收的中间蛋白(白蛋白、转移蛋白)。
3. 低分子量蛋白通常在肾小球中被过滤，在小管中被重吸收(β2-微球蛋白[1-6])。

Alanine-aminopeptidase (AAP)，(芳基酰胺氨基酸，氨基肽酶，α-氨基酰基肽水解酶(微粒体)AAP, ES 3.4.11.2，先前3.4.1.2)是肽、酰胺和对硝基苯胺的水解衍生物。

AAP存在于许多组织中，多见于肾、肠、肺和肝。AAP在不同组织中的电泳电导率不同。这种酶至少有五种不同的同工酶，它们可以通过电泳、离子变化色谱或免疫学方法相互分离。在正常血清中只发现一种同工酶，而在肝胆或胰腺疾病中可以发现附加的部分。这种酶也存在于尿液中。

γ-谷氨酰基转移酶(γ−GT)，(γ-谷氨酰基肽氨基酸γ-谷氨酰基转移酶，ES 2.3.2.2。γ- GT催化(γ-谷氨酰基与肽(如谷胱甘肽)转移到其他肽或氨基酸。

γ−GT在谷胱甘肽代谢中起重要作用。肾脏(近端小管)、胰腺(腺泡细胞)、前列腺和肝脏中酶的浓度较高。γ−GT主要位于质膜[7]的外侧。血清中的γ - GT同工酶是不同翻译后修饰的结果，例如与脂蛋白形成复合物或γ - GT分子[8]的碳水化合物部分修饰。同工酶存在于不同组织(肝脏、胰腺、肾脏和十二指肠)的可能性是由于γ - GT分子中碳水化合物部分的差异。尽管酶分子的肽部分是相同的，无论组织来源，这些同功酶在动力学，电泳和免疫学特征不同。

肾小管功能可以通过测量尿液中排泄的低分子蛋白来评估。β2微球蛋白(β2-M)作为肾小球肾炎[9]肾小管功能障碍的指标，常被用作评价肾功能的敏感标志物[10-12]。β2-M是一种低分子量(11.815道尔顿)的小多肽。β2-M含有主要组织相容性抗原(HLA)的轻链。它影响RF (IgM类)的产生。在正常个体中，血清和尿液中均可发现β2微球蛋白。95%的游离β2-M通过肾小球超滤，99.9%的近端小管内吞患者几乎完全被重新吸收，最终在健康人体内以氨基酸形式分解代谢。由于这种机制，通常在尿液中检测到微量。肾小球滤过障碍导致血清β2-M升高，而肾小管损伤导致尿β2-M升高。

β2-m的血清浓度取决于肾小球过滤速率（GFR），并与菊粉清除显示出显着的负相关。这些发现表明，测定β2-M的血清水平可以获得肾小球障碍的指数。

在某些病理情况下，尿液中β2-M的排泄量增加。当β2-M血清浓度超过肾阈值时发生。血清β2-M水平取决于血清中β2-M的合成和释放比例及其与清除率的关系。炎性疾病(类风湿性关节炎、SLE、Sy)患者会出现这种情况。Sjögren，克罗恩病，癌症，肝损伤)。肾近端小管损伤后，尿中β2-M浓度降低，再吸附减少。近端肾小管功能障碍可导致尿β2-M浓度升高，从而区分近端肾小管和肾小球肾损害。

β2-M用于评价GFR和肾小管功能，特别是不同物质(如重金属(镉和铅))的小管毒性作用，并作为Balcan肾炎流行地区早期检测的筛查试验。在尿液中，如果ph<6 β2-M是不稳定的，建议在检测前用碳酸氢盐碱化尿液。β2-M蛋白被认为是肾小管性蛋白尿中最早出现的蛋白。

材料和方法

纳入研究的患者的诊断是基于2005年修订的银屑病关节炎分类诊断标准，该标准由美国风湿性关节炎协会(ARA)[13]提出。疾病活动性和疾病诊断的临床评价以Moll-Wright银屑病关节炎分类标准[14]为基础。对患者进行皮肤检查，包括指甲的银屑病变化检查、银屑病区和疾病活动度指数(PASI)检查以及外周关节和轴关节[15]的评价。<5关节受累时考虑少关节炎，≥5关节受累时考虑多关节炎。双侧关节受累时考虑对称关节炎。

纳入35例PsA患者(女性8例，男性27例)和35例患者(女性23例，男性13例)作为健康对照组。PsA组中位年龄为50.18岁(SD±8.09)(35-65岁)，健康对照组中位年龄为48.2岁(SD±10.19)(29-65岁)。1-60个月的中位病程为30.17 (SD±40.13)。本研究纳入的患者均无既往或目前的肾脏疾病史。他们都没有使用过非甾体抗炎药。其他人在进入研究前拒绝使用其他药物，特别是来自基线治疗的药物，如甲氨蝶呤、抗生素或利尿剂。样本采集时间为两年。

包括标准行的

在这项研究中包括了银屑病关节炎患者，年龄在18-65岁，新诊断和以前未经治疗。

排除标准

从研究中排除所有疾病或条件的患者，可以直接或间接影响结果，例如：

1. 患者<18和> 65岁。
2. 既往有脾、甲状腺、肝、肾、血液学、心血管、神经、肺、自身免疫损害病史的患者。
3. 糖尿病、急性感染、艾滋病、发热、恶性疾病患者。
4. 在进入研究前6个月内曾接受过抗生素和水杨酸盐治疗的患者。
5. 高血压、尿关节炎、尿路感染、SLE、Sjögren病、混合性结缔组织病、血管炎。
6. 患者接受抗高血压、抗糖尿病和心脏病药物治疗。
7. 既往有输血史和体重指数增高的患者。
8. 对药物或其某些成分过敏的患者。
9. 有用药史的患者的基线。
10. 急慢性肾功能衰竭患者
11. 0点患者出现血糖、血清尿素和肌酐升高。高血压和血液学和酶状态受损。

所有患者均为自愿参加研究，符合纳入研究的伦理标准。

实验室评价

要进行疾病的临床评估，必须检查以下参数:全血计数(CBC)和鉴别，急性期反应物如c -反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)、血沉(ESR)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、血清尿素和血清肌酐。尿液标本不仅用于常规分析，还用于测定AAP、γ - GT、β - 2M水平。由于尿液的不稳定性β - 2M <6 pH，建议在检测前将尿液碱化。

血清肌酐按“Jaffe”法测定。参考值为:血清肌酐45-109 μ mol/L，尿肌酐7-17 μ mol/L。

CRP是通过凝集试验(乳胶CRP试验)测定的(BioSystems S.A. Reagens & Instruments Costa Brava 30，巴塞罗那，西班牙)。参考值为:血清CRP< 6mg /L。

RF通过凝集试验(乳胶CRP试验)测定(BioSystems S.A. Reagens & Instruments Costa Brava 30，巴塞罗那，西班牙)。参考值为:血清RF< 8iu /ml。

ESR与Westergren方法确定。正常值是：对于男性7-8毫米，女性为11-16毫米。

采用Cockcroft-Gault方程估算GFR(肌酐清除率)。

丙氨酸氨基肽酶(AAP)活性测定:动力学法

丙氨酸氨基肽酶(芳基酰胺、氨基肽酶、α-氨基酰基肽水解酶(微粒体)、ANA、ES 3.4.11.2、前3.4.1.2)由肽、酰胺和对硝基苯胺水解而成。在肽水解过程中，N端氨基酸被分离出来(首先是苯胺)。采用与亮氨酸氨基肽酶测定方法相似的方法测定AAP的活性。本方法采用l -丙氨酸-4-硝基苯胺为底物。AAP的催化浓度与对硝基苯胺在405nm上的吸附成正比。参考值:尿AAP 0.25-0.75 U/mmol肌酐。

γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)活性测定:IFCC法

γ-谷氨酰基转移酶ES 2.3.2.2.(γ-GT)催化γ-谷氨酰基与肽(如谷胱甘肽)在其他肽或氨基酸上的转移。γ-GT影响谷氨酰胺rest作为谷氨酰胺酸的释放。通过转肽作用，甘氨酰rest可以再次转移到上基(例如从γ-谷氨酰基- γ-谷氨酰基-α-萘酰胺)或其他合适的受体(氨基酸、二肽或三肽)上。最合适的受体是甘草酸。

测定血清中这种酶活性的方法使用芳香酰胺作为上酯(γ-谷氨酰基苯胺和γ-谷氨酰基酰胺)。表面抑制肽类似物γ-谷氨酰基-硝基苯胺是最常用的。该方法适用于酶活性的动态测定和比色测定。γ-谷氨酰基-对硝基苯胺后者由于其高溶解度被L-γ-甘氨酰基-3-羧基-4-硝基苯胺(葡聚糖)所取代。甘氨酸由于其高的催化活性，被用作抑酶受体和缓冲液。该方法已被国际临床化学联合会(IFCC)标准化，并作为参考方法[16]。

讲话

用于测定血清和尿液γ-GT催化活性浓度的IFCC方法是基于Orlowski、Meiser和Szasz开发的原理，以及Persijin和Van der Slik对其进行的修改。L-γ-甘氨酰基-3-羧基-4-硝基苯胺用作抑体。在IFCC方法中，三羟甲基氨基ethan被甘氨酸取代，作为缓冲和抑制受体。在IFCC方法中，省略了早先用于维持L-γ-甘氨酰基-3-羧基-4-硝基苯胺溶液中的镁。该方法特别适用于γ-GT活性的测定[17-20]。

参考值：γ-GT（尿）0.84-1.80 U / mmol肌酐。

采用MEIA法测定尿中β2-微球蛋白(β2- M)浓度_x信谊系统)

原则:确定A._xsym β2-微球蛋白是一种基于MEIA技术(Micro particle Enzyme Immunoassay，微颗粒酶免疫分析法)的药物，能够定量测定类风湿性关节炎和肾功能损害患者血清、血浆和尿液中的β2-微球蛋白。

该反应是基于β2-M与抗β2-M抗体的相互作用，形成相互配合物。这种复合物与基质细胞反应并与它们结合。加入碱性磷酸酶的结合物，结合在复合物上，形成三明治复合物。在此配合物中加入4-甲基伞形酰基磷酸(4-MUP)，与配合物中碱性磷酸酶反应，得到淡蓝色的荧光产物甲基伞形酰基磷酸。从光学荧光程度上看，β2-M的浓度成正比。它是自动确定的(Abbot A_x信谊系统)。

考虑到β2-M对尿液pH值的变化非常敏感，即在低pH水平下降解非常快。如果pH <6.0，则监测，如果是酸性的，则应碱化。

参考值：β2-微氯胆碱（尿液）-0.02-0.19 mg / l。

统计分析

检验两算术平均数之间的差异显著性，即比例，使用student -t检验比较组间某些数值参数的均值参数，以及独立样本的willcoxon匹配检验。通过敏感性和特异性检测确定检测标志物阳性和阴性检测的敏感性和预测性。p值在0.05到0.1之间被认为有统计学意义。使用统计软件包Statistica 7.0进行数据分析。

结果

在35例Psa患者中，12例(34.28%)存在APP酶血症，8例(22.85%)存在γ-GT，而尿液中β2微球蛋白含量低(0%)。0例患者出现RF(0%)。

在具有PSA的35分中，APP敏感性为34.28％，γ-GT敏感性为42.85％，β2-微氯胆碱为0％，RF敏感性为0％（表1和图1）。

G拉斐尔1：丙氨酸氨基肽酶(aap)、γ-谷氨酰胺转移酶(γ - GT)、β2M(尿)的分布。

	Psa未处理组NO35 价值(M±SD)	健康的控制N组O35 价值(M±SD)
	正/负	正/负
AAP + > 0, 75 (U /更易/肌酐)	12/23	1/34
γgt + > 1, 80 (U /更易/肌酐)	8/27	0/35
β2m+> 0,19（mg / l）	0/35	0/35
射频+ 30≥国际单位/毫升	0/35	0/35
c反应蛋白+ 12≥mg / L	13/22	1/34

桌子1：Psa及健康对照组AAP、γ-GT β2-微球蛋白等实验室指标

丙氨酸氨基肽酶(微粒体AAP)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)、β2微球蛋白(β2M)在Psa中的诊断价值

对于AAP、γ-GT、β2微球蛋白以及Psa的其他实验室变量，敏感性、特异性、阳性和阴性检测预测值及准确性见表2。

	AAPPsa没有35	γ−GTPsa 没有35	β2米 Psa没有35	rfpsa.没有35	CRPPsa没有35
灵敏度%	34岁,28	22,86	0	0	37.14
特异性%	75年,56	One hundred.	One hundred.	One hundred.	97年,14
阳性试验%的预测值	52岁的17	One hundred.	0	0	92,86
预测值为阴性试验%	59、65	56岁的45	50	50	71
精度％	65年,71年	61年,42	50	50	67年,14

桌子2：Psa中AAP、γ-GT、β2Μ等实验室变量的诊断性能

考虑到敏感性和特异性(敏感性34.28% vs 22.86% vs 0%)， AAP在未治疗的Psa肾脏损害检测中的诊断性能优于γ-GT和β2M，特异性几乎相同(特异性75.6% vs 100% vs 100%)。

1. 使用PSA和Healty对照组的AAP与P <0.05的Healto Contree组之间存在统计关系（P = 0.01）。在PSA组中，AAP和γ-GT之间存在统计学关系，P <0.05（P = 0.00）;AAP和β2m（p = 0.00）;
2. γ-GTin Psa与健康对照组进行wilcoxon匹配检验，p<0.05 (p=0.40);β2Min与健康对照组比较p<0.05 (p=0.06)。
3. 采用wilcoxon匹配检验，Psa的AAP与年龄、病程(以月计)有统计学关系;PASI指数、RF、CRP、血清肌酐、血清尿素在同一组p<0.05: AAP与年龄p=0.00;AAP vs病程(以月计)p=0.00;AAP vs PASI p=0.00;AAP vs RF p=0.02;AAP vs CRP p=0.041;AAP vs ESR p=0.00;AAP vs血清肌酐p=0.00;AAP vs血清尿素p=0.00)。
4. 采用wilcoxon匹配试验，Psa γ-GT与同组患者年龄、病程(月)、PASI指数、RF、CRP、ESR、血清肌酐和血清尿素之间有统计学关系，p<0.05:(γ-GT与年龄p=0.00;γ-GT vs病程(以月计)p=0.00;γ-GT vs PASI指数p=0.00;γ-GT vs RF p=0.02;γ-GT vs CRP p=0.042;γ-GT vs ESR p=0.00;γ-GT vs血清肌酐p=0.00;γ-GT血清尿素p=0.00。
5. Psa β2M与年龄、病程(以月计)有统计学关系;PASI指数、RF、CRP、ESR、血清肌酐、血清尿素在同一组中的差异p<0.05: β2M与年龄的差异p=0.00;β2M vs病程(以月计)p=0.00;β2M vs PASI指数p=0.00;β2M vs RF p=0.02;β2M vs CRP p=0.044;β2M vs ESR p=0.00;β2M vs血清肌酐p=0.00;β2M vs血清尿素p=0.00。

讨论

在标准的医学风湿学中，最大的强调是以类风湿性关节炎作为最暴露的疾病，忽视其他疾病特别是血清腺病药，可能是由于它们的程度较小。

对肾小管酶的解释是Psa中上皮细胞的剥脱性翻转增加，这在近端肾小管上皮细胞中也充分存在。

在所有酶中，最强调的是NAG作为优势溶酶体管状酶。Psa和RA的传统治疗方法包括非甾体抗炎药物(NSAIDs)、疾病修饰药物(DMARDs)、类固醇和免疫抑制细胞毒药物。低剂量的甲氨蝶呤是DMARDs中最常用的处方药，而酮洛芬(尼弗仑)^r, Ketonal^r)和非甾体抗炎药中的扑热息痛。

尿液中的酶可以源自来自泌尿生殖道的血浆，尿路的上皮细胞，白细胞，红细胞和肾脏。属于不同组的尿液中有40种不同的酶：氧还原酶，转移酶，水解酶，裂解酶，而在尿液中未发现异构酶和切割酶。尿液中如此多的酶的存在表明肾脏在排泄中的显性作用。

尿液中的尿液酶活性通常是低且肾小管细胞损伤的增加。尿酶尤其是NAG，AAP和AF是肾上实质损伤的非常敏感指标，与肾小球过滤速率和肌酐清除等功能测量相比。对GFR的敏感性相对较低，可以用肾脏的巨大功能储备来解释及其巨大的补偿能力。

与γ-GT和β2M相比，AAP的敏感性更高(34.28% vs 22.85% vs 0%)，特异性大致相同(75.6% vs 100% vs 100%)。

疾病持续时间（在数月）和AAP和γ-GT和β2M酶P = 0.00指出的统计关系，未处理的PSA将肾组织损坏为疾病的内脏表现之一。

未经处理的Psa主要损伤管状刷状边缘区域，来源于它的酶具有更高的敏感性[21-29]。

结论

AAP对无症状肾损害的敏感性高于γ-GT和β2M。AAP和γ-GT可在日常临床实践中用于早期无症状肾损害的诊断。

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条信息

文章类型:研究文章

引用:Dejan S(2017)血清阴性骨性关节病患者的溶酶体或刷缘酶作为酵母过度生长的Citozomal酶的特异性发育特征和肾尿管标志物的一些组织化学方面。国际J疫苗免疫3(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-9948.116

版权:©2017 Dejan S.这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、发布和复制，前提是原始作者和来源被注明。

出版的历史:

收到日期:2016年10月22日

接受日期:2017年1月09

发表日期:2017年1月13日