抽象的

在撒哈拉以南非洲恶性疟原虫疟疾是一种地方病，世界上80%的艾滋病毒感染者居住在这里，这使得与这两种主要人类病原体的共同感染成为一种常见现象。怀孕是一种在母亲体内产生免疫抑制状态的情况，与艾滋病毒/艾滋病等免疫损害性疾病相结合，可能导致感染的风险增加疟疾等传染病。怀孕期间的合并感染可能会导致母亲和孩子的一些不良后果。关于怀孕和/或合并感染对艾滋病毒/艾滋病或疟疾治疗的影响的研究很少，因此怀孕期间有效药物治疗的选择非常有限ted。有鉴于此，正在研究预防措施，包括为孕妇或计划生育的人接种疫苗，以减少或预防疟疾和/或艾滋病毒/艾滋病的不良影响。这篇综述讨论了治疗的迫切需要，概述了生产有效化疗药物的现有困难ic或免疫方案，并考虑当前和未来疫苗开发的策略。

关键字

疟疾;恶性疟原虫；艾滋病毒;艾滋病;合并感染;怀孕;胎盘;化疗;疫苗

介绍

由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的获得性免疫缺陷综合症(AIDS)和由原生动物寄生虫引起的恶性疟疾恶性疟原虫就发病率和死亡率而言，这是撒哈拉以南非洲面临的两个最大的医疗挑战。截至2014年底，全球有3690万艾滋病毒/艾滋病感染者，其中70%生活在撒哈拉以南非洲，相当于9.49亿人口中约有2580万感染者[1-3]。在撒哈拉以南非洲，妇女占艾滋病毒感染者的59%，使大约1520万妇女有可能在怀孕期间感染艾滋病毒。恶性疟原虫每年导致1.49 - 3.03亿次疟疾临床发作，其中88%发生在撒哈拉以南非洲[4]。妇女在怀孕期间患疟疾的几率很高，但在这一期间同时存在艾滋病毒/艾滋病会有什么影响呢?本文综述了这两种感染的相互作用及其对妊娠结局的影响，并评估了目前的治疗方法和未来疫苗治疗的前景，以消除这两种主要人类疾病的潜在威胁。

怀孕的免疫学

The ‘immunological paradox of pregnancy’, the relationship between a mother and her semi-allogeneic foetus, remains a mystery since it was first recognized by Medawar in 1953. He proposed that foetal rejection does not occur due to lack of foetal antigen expression, either as a result of an anatomical separation between the mother and foetus or due to maternal lymphocyte suppression [5]. Research has since shown that there is no physical separation between the mother and foetus, rather that intimate contact occurs between various foetal cells and maternal immune cells. However, no antigenic stimulation of maternal lymphocytes occurs since foetal trophoblast cells do not express major histocompatibility complex Ia antigens that are required for allograft rejection in humans [6].

外围的免疫反应在怀孕期间由于不同细胞因子生产转向2型配置文件(包括白细胞介素(IL) - 4、5、9、-10年和-13年)促进体液免疫,如1型细胞因子(例如2、肿瘤坏死因子(TNF) -β和干扰素(IFN) -γ)参与细胞免疫反应,引起胚胎和胎儿发育的抑制。原因尚不清楚，包括妊娠相关激素的直接影响，胎盘干扰细胞因子的产生，主要是2型细胞因子的滋养细胞产生[6,7]。

虽然很少有研究检查怀孕期间先天免疫系统的作用，但众所周知，自然杀伤细胞的数量和活性降低。通过一些激活相关粘附分子的表达增加，可以观察到修饰的单核细胞和粒细胞功能，表明这些细胞在妊娠[7]期间是有功能的。树突状细胞是最有效的抗原提呈细胞，已知其在妊娠期间参与调节细胞因子平衡，但还需要进一步研究[7,8]。

总而言之，先天免疫系统在整个怀孕期间都是活跃的，弥补了被抑制的细胞免疫反应。在感染过程中，对细菌病原体的免疫反应保持完整，而对病毒和其他细胞内病原体的保护受到了损害，而病毒和其他细胞内病原体更有效地由细胞免疫反应控制，导致对这些病原体引起的疾病的易感性增加[6,7]。

新生儿免疫学

在子宫内在美国，胎儿受到母亲的保护，既包括身体上的保护，也包括通过胎盘转移免疫因子的保护。胎儿自身的免疫系统在妊娠早期就开始发育，但在出生时仍然不完整。出生时的免疫成熟程度取决于被动免疫转移的程度以及新生儿[8]的胎龄。

表1比较了新生儿和成人免疫系统的主要组成部分，说明在某些方面存在严重的不成熟，从而增加了感染的易感性。胎盘移植的母亲免疫球蛋白(Ig)G在出生时提供额外的免疫支持，此时新生儿的血清水平与母亲相当。IgG的半衰期为3-4周，由于新生儿的水平在出生时可以忽略不计，并且需要一年的时间才能达到成年滴度，在3-6个月之间有一个生理低谷，当抗体缺乏时，母亲的被动IgG水平降低[8]。

表1:与成年人相比，新生儿的免疫系统之间的差异

新生儿免疫的这种缺陷可以解释对特定感染的高度和增加的严重程度，例如由此引起的易感性李斯特菌和弓形虫[8]。

爱滋病病毒感染简介

自1981年首次诊断出艾滋病毒以来，感染已达到全球流行病的比例，迄今已知有近7800万人感染了艾滋病毒，其中约一半(3900万人)死于与艾滋病相关的原因[9]。病毒本身不会杀死人类宿主，但通过严重损害免疫系统，使它们容易受到机会性感染。一旦HIV患者感染了机会性病原体，如表2所示，他们被诊断为艾滋病[10]。

表2:种由艾滋病诱发条件

HIV是一种逆转录病毒，其特征在于，通过单链RNA复制双链DNA的复制过程所需的酶逆转录酶[11]。慢病毒家族的成员至少有两种病毒，HIV-1和HIV-2亚型。HIV-1是更毒性的菌株，是全世界大多数艾滋病毒感染的原因。它被认为是源自共同的黑猩猩，黑猩猩，发现在喀麦隆[12]。HIV-1 can be subdivided further into group M (major) subtypes, of which there are at least ten, denoted by the letters A-J, and group O (outlier) subtypes, which are found in Cameroon and are highly divergent from group M [11]. HIV- 2 is confined mainly to West Africa and is thought to have originated from the sooty mangabey monkey,白眉猴(13、14)。这两种亚型都是通过体液交换传播的，主要是通过性交、静脉注射毒品或输血。可能发生垂直传播在子宫内，通过阴道分娩或母乳喂养[11,14]。

HIV的发病机制是基于病毒与人类免疫系统之间形成的密切关系。HIV主要表现为对CD4的趋向性⁺在T淋巴细胞上发现的细胞表面受体，它通过CD4之间的相互作用进入T淋巴细胞⁺受体及其自身的基质糖蛋白gp120，并借助宿主细胞的趋化因子共受体CCR5和CXCR4[11]。在CCR5[11]表达突变的人群中观察到对HIV感染的耐药性。艾滋病毒可获得CD4⁺T细胞通过树突状细胞，树突状细胞将病毒颗粒运送到淋巴结[15]。

病毒潜伏期通常在接触后2-4周，在此期间患者无症状，血清学阴性。血清转化发生在6-8周左右，有时会导致非特异性疾病。这是自我限制的，通常在3周内完全康复，否则患者继续无症状。在这个急性期，大量的CD4内存被破坏⁺T细胞引发免疫功能障碍[16]。随后就会出现临床潜伏期，这是一个可变的但通常很长的时间，在此期间病毒快速循环产生10¹⁰病毒粒子。感染HIV的淋巴细胞的半衰期少于2天，因此占总数CD4的1-2%⁺T细胞数量每天都在被破坏。最初，这与CD4的恢复性循环相匹配⁺T细胞。但是随着时间的推移CD4⁺T细胞的产生无法弥补被破坏的数量，导致CD4的下降⁺T细胞计数和病毒载量增加，从而引发有症状的HIV感染。在这种功能失调的免疫状态下，患者可能容易受到标准病原体和条件致病菌的感染，促使疾病的最后阶段，艾滋病[17]全面爆发。

高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)对艾滋病患者的生活产生了积极的影响，通过限制病毒复制延长了临床潜伏期，从而降低了病毒载量。这涉及到至少三种药物的处方，通常是两种核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)和一种蛋白酶抑制剂，一种非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)或第三种NRTI[18]。这种联合方案最大限度地增加了可供治疗的活性部位的数量，并限制了产生耐药性的风险。

怀孕期间感染艾滋病毒的影响

有人担心，由于怀孕期间发生的细胞免疫抑制或激素变化，怀孕可能会加速艾滋病毒/艾滋病的进展，但目前还没有结论性的研究。有更多的证据表明艾滋病毒对怀孕有不利影响，一项系统综述得出结论，当母亲的[20]为HIV- 1阳性时，自然流产的风险要高出1.8- 6倍。感染艾滋病毒的妇女患不良产科事件的风险也增加，如术后子宫内膜炎或产妇产后出血。

母婴传播（MTCT）导致80-90%的儿童感染艾滋病毒在子宫内包括分娩和母乳喂养。传播的风险是多因素的，取决于母亲的艾滋病毒载量、新生儿的分娩方式和可用[21]的治疗过程。

疟疾简介

疟疾是由疟疾引起的寄生虫病疟原虫通过雌性的叮咬传播按蚊蚊子。有五种感染人类的物种恶性疟原虫，间日疟原虫，卵形疟原虫，疟疾和诺氏疟原虫- 每个症状的生命周期阶段形态和序列的变异和症状的严重程度的各种变化[22]。虽然近年来，疟疾的全球发病率下降，但目前仍有约3亿个临床疟疾发作，估计估计440,000人死亡。撒哈拉以南非洲占死亡的90％恶性疟原虫是导致死亡的主要原因[4]。

在蚊子载体中，寄生虫在中肠有性繁殖，然后在体腔无性繁殖，产生子孢子。这些感染阶段迁移到唾液腺，从那里它们被接种到人类宿主在下一次吸血。转移后，子孢子回到肝脏，在那里它们在实质细胞中无性繁殖，形成含有分生子的分裂体，分裂子被释放到外周循环中，并迅速侵入红细胞。另一个无性生殖周期发生在血液中，导致红细胞破裂和释放新的分裂子，通常每46-48小时一次恶性疟原虫．少数分裂子发育为未成熟的雄性和雌性配子细胞，这是唯一可以感染蚊子的形式，在随后的血液中被吸收[22,23]。

疟疾的临床特征包括突发性寒战、发热和出汗以及贫血，其程度取决于寄生虫的种类，恶性疟原虫引起最严重的表现[24]。寄生虫对现有药物的抗药性和蚊子对杀虫剂的抗药性使治疗变得复杂，而这两种疾病正变得越来越普遍。

怀孕期间疟疾感染的影响

恶性疟原虫感染不仅对母亲，而且对胎儿和新生儿都构成重大威胁。在某些地区，产妇死亡率可高达50%，高于非孕妇的死亡率。疟疾在妊娠期间造成伤害的风险取决于传播的强度、母亲先前获得的抗寄生虫免疫水平以及妊娠期间这种免疫的有效性。孕妇通常在妊娠中期和晚期最容易发病，比非孕妇更容易出现症状，出现肺水肿和低血糖[26]等并发症。胎盘疟疾是妊娠期间发生的另一种临床并发症，对新生儿的发病率和死亡率有重大影响，涉及无性红细胞寄生虫在母体胎盘血腔积聚引起的炎症[26,27]。

在稳定传播的条件下，初蚊科和在较小程度上的第二蚊科最容易感染疟疾，这通常是无症状的。在这些地区，感染对母亲的主要影响是可危及生命的产妇贫血症和胎盘寄生虫病。胎儿可能遭受宫内生长迟缓(IUGR)，导致低出生体重(LBW)，从而大大增加死亡风险[28]。

生活在疟疾传播率低或不稳定地区的所有妇女主要缺乏获得性感染免疫力，因此，无论怀孕史如何，都同样易受感染。然而，孕妇患严重疟疾的风险是非孕妇的2-3倍。母亲的不良后果与稳定传播地区的类似，而妊娠的不良后果可能包括死产、自然流产、LBW或先天性感染[29,30]。

艾滋病毒和疟疾的共同感染

显然，艾滋病毒和疟疾各自对怀孕都有许多影响。在没有妊娠并发症的情况下，这两种疾病的联合感染可导致多种相互作用，其中一些已经被研究过，但其机制在很大程度上仍不清楚。已经提出了几种假设，但每种疾病本身的复杂性导致了不可预测的结果。例如，在艾滋病毒感染期间感染疟疾的风险增加被认为是CD4减少的结果⁺T细胞数量，因为这些细胞负责维持对疟疾的免疫力，但几项研究表明情况并非如此[31,32]。可以描述四种假设的相互作用模式：

1. 如果同时发生艾滋病毒和疟疾感染，快速诱导一种强大的抗艾滋病毒细胞免疫应答可以阻止病毒的发展。这可能会影响疟原虫和/或免疫介导的疟疾病理的发展，并可能阻碍对疟疾的自然免疫的发展[31,33]。
2. 以前感染过艾滋病毒的人体内的合并感染相互作用可能取决于感染前的持续时间。在最近感染艾滋病毒的患者中，可能会出现与I)中描述的类似的情况。无症状的慢性感染hiv阳性个体在抗原呈递上有缺陷，免疫反应向Th2反应转移，可能对抗疟疾免疫产生负面影响。在CD4下降的艾滋病毒感染者中⁺T细胞计数、寄生虫血症增加和临床发作次数均为[33]。
3. 在疟疾发作后感染HIV的个体中，可能会产生两种不同的潜在交互作用。如果之前的疟疾感染是最近获得的，可能会发生与I)类似的情况。另外，如果疟疾感染是慢性的，不加治疗，HIV合并感染可能抑制寄生虫的发展。这可能与以前获得的抗疟疾免疫协同作用，抑制寄生虫血症[32,33]。
4. 在反复感染疟疾并产生部分抗寄生虫免疫的人中，新感染艾滋病毒的人可能几乎完全消除现有的抗疟疾免疫，因此显示了CD4的重要性⁺T细胞对疟疾免疫[31,33]。

尽管疟疾刺激趋化因子、促炎细胞因子和反调节细胞因子的产生，但艾滋病毒阳性个体的急性疟疾感染会导致更高的血浆病毒载量。所有这些都应该有助于免疫反应。病毒载量的增加与疟原虫促炎反应的增加和巨噬细胞启动的系统免疫反应的激活有关。然而，由于未知的原因在体外研究结果与这些发现相矛盾[32,33]。

合并感染在怀孕

HIV-1感染对疟疾孕妇的影响

对11项研究的总结表明，感染艾滋病毒的孕妇感染疟疾寄生虫病的风险始终较高，这种情况发生在整个妊娠期和分娩期间。这些妇女的寄生虫密度也高于未感染艾滋病毒的妇女。这种无法控制疟疾感染的情况增加了妇女发生临床和胎盘疟疾的风险[34]。

在没有艾滋病毒感染的情况下，第一次或第二次怀孕的妇女比多次怀孕的妇女感染疟疾的风险更大。感染艾滋病毒的妇女，无论怀孕多少，都容易受到疟疾相关风险的影响[35]。

由于艾滋病毒和疟疾都可导致妊娠期贫血，因此可能出现协同关系，事实证明双重感染可大大增加妊娠期贫血的风险。这可能是由于合并感染期间疟疾感染持续时间增加，这是寄生虫密度[29]较高的结果。

hiv -1阳性孕妇疟疾感染的影响

HIV-1-positive成年人恶性疟原虫感染可导致血浆病毒载量浓度短暂增加，但成功的抗疟疾治疗可在一定程度上逆转这种情况。与有症状疟疾的成人相比，孕妇的增加幅度似乎较小，尽管孕妇很少出现症状。观察到的增加与艾滋病毒疾病严重程度和CD4状态无关⁺免疫抑制[36]。

胎盘疟疾可导致胎盘巨噬细胞和胎儿Hofbauer细胞中CCR5的表达升高。CCR5是HIV-1病毒颗粒进入宿主细胞所需的主要受体，CCR5的可用性可能导致胎盘病毒载量上升，随后增加HIV-1感染的MTCT风险。这与研究表明大多数从母亲传播到胎儿的HIV-1病毒分离物是ccr5营养[37]相一致。

合并感染对孕产妇和新生儿发病率和死亡率的影响

怀孕期间同时感染艾滋病毒和恶性疟原虫的妇女患临床疟疾的风险增加，临床疟疾的定义是有记录的发热或发热史加上显微镜下检测到的寄生虫血症。由于已知这两种疾病分别导致贫血，双重感染导致任何贫血(<11 g/dL)或中度至重度贫血(<8 g/dL)的风险更大，可能是由于协同作用导致疟疾感染持续时间更长和寄生虫血症[34]增加。而所有被感染的孕妇恶性疟原虫易患由疟疾感染单独引起的产科并发症，如产后出血和产后败血症，双重感染的风险是否更大尚不清楚。

对于新生儿，双感染时，低出生体重(<2500 g)、早产和IUGR等不良出生结局的风险增加。LBW可能反映了妊娠期缩短和IUGR的联合作用。根据马拉维的数据，与单独感染艾滋病毒相比，双重感染使新生儿后期死亡的风险增加3-8倍，提示在这些婴儿中MTCT的风险增加或从艾滋病毒发展到艾滋病的速度增加[38]。最近的证据表明，与仅感染艾滋病毒相比，合并感染妇女的新生儿后期死亡风险降低，这一保护因素也与合并感染妇女的母婴传播风险降低相对应[34,35]。

HIV感染可导致母体抗体转移到胎儿的干扰，引起胎盘的病理改变。这包括对抗原的抗体，如血期肽分殖子表面蛋白3 (MSP-3)、顶膜抗原1 (AMA-1)、变异表面抗原(VSAs)和红细胞前期环孢子子蛋白nnp -5。在正常妊娠期间，Ig转移是一个活跃的过程，母体IgG被合胞滋养细胞上的FcRN受体吸收。这个过程被HIV破坏的机制目前还不清楚[34]。

几项研究表明，在怀孕期间感染疟疾的妇女所生的婴儿，特别是在生命的前6个月，患疟疾和贫血的风险会增加。解释这种高风险的理论包括免疫致敏的可能性在子宫内以及免疫耐受的发展。关于HIV合并感染对婴儿疟疾易感性的影响的研究较少，但现有信息没有显示这两个因素之间的任何关系。由于母婴传播而导致的婴儿期艾滋病毒感染使婴儿面临严重贫血的风险。

艾滋病毒阳性孕妇疟疾感染率增加

孕妇对疟疾易感性的增加尚不清楚，但它被认为与系统和胎盘免疫学参数的修改有关。虽然很少有研究考虑艾滋病毒在这种情况下的影响，但目前的证据表明:

1. 细胞免疫反应——在hiv阳性孕妇中，绒毛间血液单核细胞(IVBMC)产生的IFN-γ与保护胎盘疟疾有关恶性疟原虫抗原刺激。这是由于IL-12通路严重受损，这在CD4计数低(<500细胞/ μL)[39]的患者中更为明显。
2. 体液免疫反应——研究表明hiv阳性孕妇对疟疾的体液免疫部分受损。这是对受感染红细胞上表达的前红细胞期环孢子体蛋白(NANP-5)、AMA-1和VSAs的响应，这些蛋白与胎盘隔离的关键受体硫酸软骨素A结合。这种损害在艾滋病毒/艾滋病晚期的妇女中最为严重，并且在所有妊娠期都发生，无论是否患有疟疾[34]。

产妇合并感染对疟疾母婴传播风险的影响

这是一个研究不足的领域，因为疟疾既是一种独立的疾病，也是它与艾滋病毒的联合感染。脐带血疟疾感染在分娩时很常见，但新生儿临床感染很少见。胎盘隔离可防止Igs从母亲传给胎儿，这可能导致新生儿对麻疹和链球菌肺炎等疾病的易感性增加。需要进一步研究以确定联合感染对疟疾母婴传播的影响。

母体合并感染对HIV母婴传播风险的影响

胎盘疟疾已被证明对艾滋病毒的母婴传播有不同的影响，因此它不一定是一个危险因素。相互矛盾的结果可能反映了产妇对疟疾的免疫之间的复杂关系，这种关系既可能刺激HIV病毒颗粒在胎盘中的复制，从而增加局部病毒载量，也可能对疟疾感染的严重程度和HIV复制的潜在控制。如图1所示，与免疫反应有关的因素稍有不平衡，就会增加MTCT的风险或产生保护作用。有证据表明，如果母亲在出生时具有高浓度的cc趋化因子和强的抗hiv细胞毒和抑制T细胞应答，其所生婴儿通过MTCT感染HIV-1的风险会降低[34,39]。

图1:HIV感染合并胎盘的妇女的母婴传播免疫调节假设模型恶性疟原虫疟疾

怀孕期间预防艾滋病毒/疟疾感染的现有手段

预防怀孕期间感染艾滋病毒

应通过对妇女进行早期性健康教育来预防艾滋病毒的传播。在发展中国家，增加妇女在怀孕期间到产前诊所就诊的机会是与病人接触的一个很好的来源，并提供了良好的教学机会[40]。在大多数情况下，患者在怀孕[19]之前就已经感染了艾滋病毒，在这种情况下，优先事项是提供艾滋病毒检测和咨询，并防止母婴传播(下文讨论)。

预防新生儿感染艾滋病毒

如前所述，在可行的情况下，通过高效抗逆转录病毒疗法将血浆病毒载量降低到<1000拷贝/毫升，可以预防新生儿感染艾滋病毒。然而，在大多数需要这种治疗的地区，由于缺乏资源和资金而无法获得这种治疗。如果资源贫乏环境中的妇女确实能够获得治疗，这将涉及母亲在分娩期间服用单剂200毫克奈韦拉平，新生儿在分娩72小时内服用单剂2毫克/公斤奈韦拉平。证据显示，该方案可将MTCT的风险降低约50%[41]。

世界卫生组织（WHO）估计，母乳喂养导致约50%的儿童感染MTCT[29]。在理想情况下，将有资源使母亲能够为其子女提供配方奶和清洁水源，用于配制配方奶。事实并非如此，许多资源匮乏环境中的妇女除了母乳喂养孩子外别无选择。纯母乳喂养，在abo快速和早日停止与混合喂养婴儿相比，4个月大的ut婴儿患MTCT的风险降低[42]。

预防怀孕期间的疟疾感染

世卫组织建议所有艾滋病毒阳性孕妇在怀孕期间接受间歇性疟疾预防治疗(IPTp)，包括在怀孕中期和晚期至少三次单剂量磺胺多辛-乙胺嘧啶，除非该妇女已经在接受复方新诺明预防治疗。在未感染艾滋病毒的妇女中，只需要两剂，但有证据表明，这在初发和二次感染艾滋病毒的妇女中效果较差。在非洲的许多地方，妇女害怕服用磺胺多辛乙胺，因为她们会感觉到副作用和对胎儿的风险[40,43]。在撒哈拉以南非洲和疟疾流行的其他区域，应同时提供教育和治疗，作为常规产前护理的一部分。世卫组织还建议使用经杀虫剂处理的蚊帐，这不仅可以保护母亲在怀孕期间免受疟疾侵害，而且还可以保护新生儿在出生后免受疟疾侵害[44,45]。

作为未来潜在预防措施的疫苗

艾滋病毒疫苗

事实证明，由于艾滋病毒的不同遗传变异性，以及它所针对的宿主细胞不仅对艾滋病毒感染至关重要，而且对任何继发感染都至关重要，因此很难制备艾滋病毒疫苗。任何潜在的疫苗都应以诱导粘膜和全身免疫为目标，以对抗所有传播方式。它还需要刺激先天免疫和细胞免疫反应，并产生大量中和抗体，从而提供针对所有艾滋病毒亚型的广泛保护[46]。到目前为止，已经对几种疫苗概念以及各种给药途径和免疫计划进行了测试，这些概念可以通过国际艾滋病疫苗倡议和美国国立卫生研究院疫苗研究中心创建的数据库进行审查[47]。使用经典疫苗接种方法的概念，如减毒活疫苗或全活性病毒，已被证明具有重大局限性，因此新的策略一直是当前疫苗开发的重点[47]。以下信息描述了目前正在研究的疫苗策略，其中一些策略不仅应用于艾滋病毒疫苗的开发，还应用于其他疾病。

重组包膜亚单位：而不是引入整个HIV病毒粒子，一个包膜亚基可以用来引发免疫反应。然而，在灵长类动物模型中，HIV表面糖蛋白(如gp120、gp140和gp160)只能刺激一种短暂的免疫反应，并不能保护人类免受猴免疫缺陷病毒(SIV)[48]毒株的感染。

Tat蛋白(反式转录激活因子)比包膜蛋白更保守，它在侵入宿主后很快表达，是HIV生命周期的重要组成部分，因此可能为疫苗开发提供一个潜在的靶点。Tat蛋白是由少量RNA转录本产生的，这些转录本是由RNA内的发夹结构造成的艾滋病毒RNA的不完全转录产生的。Tat蛋白通过细胞因子的结合和磷酸化消除了这种结构。基于这种蛋白质的疫苗已显示出部分保护作用，目前正在进行人体临床试验。人们认为它可能被用来控制病毒复制和预防[49]疾病的发生。

合成肽:这方面的疫苗开发主要集中在包膜糖蛋白gp120的V3环上。免疫原耐受性良好，但未能诱导中和抗体[50]产生预期的反应。

生活重组向量:减毒活病毒或细菌株被用作载体，携带编码感兴趣的HIV抗原的遗传信息。这些疫苗能刺激细胞免疫和体液免疫。表3描述了目前研制艾滋病毒疫苗所使用的媒介的详细情况。

表3:目前用于艾滋病毒疫苗开发的载体

裸DNA疫苗:携带在哺乳动物转录启动子控制下的特定HIV抗原基因的纯化质粒DNA可以通过肌肉或皮内免疫给予。这导致抗原在注射部位的表达，主要调用th1型免疫应答。作为一种用于人类的疫苗接种方法，结果一直很差，因为与动物试验中引起的免疫反应相比，[48]只引起了较弱的免疫反应。

启动—提高概念:用核酸疫苗或病毒载体引发，然后用彼此促进释放疫苗或肽疫苗以产生更强的免疫应答，而单独给出任一疫苗。在过去的几十年里，已经尝试了许多疫苗组合，包括痘苗和重组包膜亚基，DNA和腺病毒，以及腺病毒和Canarypox，但到目前为止没有产生令人满意的人类的结果。

目前关于疫苗设计的一个主要问题是艾滋病毒的高变异性，这意味着随着时间的推移，抗原可能不会保持不变，因此不能包括在候选制备中，这也意味着艾滋病毒有广泛的变体，[47]单一疫苗很难提供完全的保护。这种多样性的部分原因是由于T细胞的反应性造成了巨大的免疫压力，使HIV能够逃避给定的免疫反应[51,552]。保守区域作为疫苗接种靶点的潜在用途也因高变异性而复杂化，因为艾滋病毒可能会发生突变，从而逃避疫苗诱导的免疫。另一个需要解决的问题是艾滋病毒缺乏中和抗体反应，这是通过其许多免疫逃避机制之一，使通常利用中和抗体产生的疫苗失效。此外，有必要诱导一系列免疫反应，以充分预防疾病，无论它是由游离病毒颗粒还是由病毒感染的细胞引起的。HIV的高度限制宿主特异性意味着没有理想的动物模型来证明HIV疾病和测试候选疫苗的有效性。这些问题加上缺乏私营部门的财政支持(私营部门最具备开发和生产疫苗的条件)，以及所需临床试验时间的延长，确保了生产一种成功的疫苗所需的时间将大大超过预期的[53]。表4概述了目前在研制有效的艾滋病毒疫苗过程中遇到的主要困难。

表4:当前艾滋病疫苗研发面临的挑战

疟疾疫苗

免疫力自然获得的对…的部分免疫力的缓慢积累恶性疟原虫在疟疾流行地区的居民中观察到的情况为研制疟疾疫苗提供了依据。然而，经过几十年的研究，一种有效的疫苗仍有待实现。进展一直受到阻碍，部分原因是疟疾基因组中存在大量的基因(超过5200个)，这些基因可能编码一种保护抗原[54]。如表5所述，寄生虫生命周期内的许多潜在疫苗靶点是调查的对象。

表5:疟疾生命周期中疫苗开发的潜在目标

疟疾疫苗设计的主要方法是针对寄生虫的一个发育阶段;红细胞前期，无性血(红细胞)和有性阶段。下面将介绍这些不同的目标和示例。

Pre-Erythrocytic疫苗-目的是通过产生特异性抗体[56]来保护肝细胞免受侵袭，从而防止临床感染的发生。

1. 环孢子体蛋白(CSP)疫苗——这是这一组中记录最充分、最先进的疫苗，涉及使用在孢子子体和受感染肝细胞表面都能找到的CSP。主要候选疫苗RTS,S由CSP的c端组成的病毒样颗粒组成恶性疟原虫和乙肝表面抗原[57]。第一阶段临床研究显示，七名受疟疾困扰的志愿者中有六人得到了保护。对剂量范围的进一步研究表明，单剂量患者的疗效水平为30%，三剂量患者为55%，尽管每个患者的半衰期[54]都很短。另一项调查显示，在接种后的前9周71%的有效性，但随后保护迅速恶化[58]。该疫苗的效力很大程度上受其佐剂及其配方[54]的影响。
2. DNA疫苗和重组活疫苗——这些疫苗也是基于CSP，涉及到载体的使用(通常是一种减毒牛痘病毒安卡拉株、黄热病病毒、腺病毒、辛德比斯病毒、鸡痘病毒或冷适应减毒流感病毒)。一些候选者已被用于质数-升压组合[59]。尽管质粒DNA疫苗在小鼠模型中取得了成功，在小鼠模型中发现了有希望的体液和细胞反应，但这些效果尚未在人类志愿者中复制。multiple-antigen DNA疫苗叫做MuStDO-5设计涉及到CSP,肝阶段抗原1和3,孢子体表面蛋白2和出口蛋白1,但尽管它被证明是安全的和小鼠耐受性良好,没有证据表明在人体试验[61]的保护。

无性血期疫苗- 这些目的是通过抑制寄生虫侵袭循环来预防与疾病相关的病理学表现，而不是本身的感染情况[54]。

1. Merozoite surface protein 1 (MSP-1)、MSP-2和环期感染的红细胞表面抗原(RESA)组合——这种疫苗被称为“组合B”，是最成熟的无性血期候选疫苗，试验表明接种疫苗的志愿者的寄生虫密度降低了62%[62]。目前正在开发一个修订版本，包括MSP-2的FC27等位基因基因型，以及原始的3D7等位基因基因型，因为这种基因型的患病率正在增加[63,64]。
2. MSP-1和AMA-1是一种融合抗原，由MSP-1的19 kDa片段和AMA-1的C末端区域组成，已在兔模型中产生并显示出良好的免疫原性。I期临床试验表明该疫苗安全且具有免疫原性，因此有进一步开发该疫苗的计划[65]。
3. MSP-3、富含谷氨酸的蛋白质（GLURP）和丝氨酸重复抗原（血清）——MSP-3已被发现是免疫成人中保护性抗体的靶点，并且作为疫苗的基础，已被证明是安全的，并在小鼠模型中产生显示抗体依赖性细胞抑制（ADCI）的长效抗体[66].GLURP与MSP-3相似，基于该蛋白的疫苗目前正在进行I期临床试验[67]。血清是已知最大的疟疾蛋白，并在裂殖体和滋养体的寄生空泡中积累[68]。基于血清的疫苗已证明能诱导寄生虫杀死活性和ADCI在体外[69]。
4. 红细胞蛋白1 (PfEMP-1)是一种高度可变的恶性疟原虫蛋白，可促进感染的红细胞与妊娠期胎盘中表达的硫酸软骨素受体的粘附。针对vsa(特别是PfVAR2CSA)的IgG的较长半衰期表明，在初生期获得的抗体可在后续妊娠中预防疟疾感染[70]。然而，基于这种抗原的疫苗的初步研究迄今尚未显示出保护功效的证据[71,72]。

阻断传播的疫苗-目的是诱导针对性阶段抗原的抗体，防止蚊子传染性孢子虫的发育[73]。这样做，社区将免受感染，而不是个人。目前正在试验的疫苗含有恶性疟原虫卵母细胞表面抗原Pfs25和Pfs28，或这些抗原的间日疟原虫同源物Pvs25和Pvs28，以及基于后两种抗原的疫苗已被证明是安全的，并具有一定的免疫原性[73,74]。

就怀孕而言，由于产生了识别胎盘寄生虫并阻止其与胎盘结合的抗体，连续怀孕期间免疫力的自然积累表明，开发妊娠相关疫苗是可行的[25,75]。血清学研究表明，在产生寄生虫特异性抗体的基础上，可能需要单一或有限数量的抗原来引发保护性免疫[76]。

疫苗生产有重大障碍，包括缺乏预测性和可靠的动物模型，缺乏免疫相关的保护和疟疾寄生虫的内在抗原变异性[55]。然而，进一步调节P. falciparum基因组的近期生物信息学的进展应加速疫苗发育[77]。

讨论

一个人同时感染任何两种或两种以上疾病的复杂性对预防和治疗医学的所有方面都有许多影响。怀孕本身可被描述为由于异物的存在而产生免疫效应的一种自我限制条件。在怀孕期间同时感染艾滋病毒和疟疾的情况下，会对孕产妇发病率和死亡率以及怀孕结果产生负面影响，但人们对这种影响是如何或为什么发生的知之甚少。这在一定程度上可能是由于对人类对每种疾病的免疫反应还不完全了解。值得赞赏的是，这些主题的研究并不是一项简单的任务;例如，评估疟疾对艾滋病毒母婴传播的影响可以涉及使用艾滋病患者，CD4正常或降低的无症状患者⁺T细胞计数，或稳定或不稳定的疟疾传播区域，每个变量都影响免疫力的建立。影响结果的因素很多，因此很难得出有效的结论。

在发展中国家，改善性教育的活动开始显现成效。美国总统艾滋病紧急救援计划向艾滋病毒传播率高的低收入国家提供资金，这些国家同时也是疟疾流行严重的地区。该项目支持的ABC方法(禁欲、忠诚和使用避孕套)是否对减少传播起到了积极作用，这一点值得商榷，但无论如何，任何形式的公共卫生教育都应该被积极看待[78]。产前诊所提供了一个理想的论坛，在这里教育妇女关于艾滋病毒和疟疾传播的预防和预防，提供咨询和支持，并提供艾滋病毒检测和疟疾筛查[79]。单独而言，这种个人层面的渐进行动将无法解决全球艾滋病毒和疟疾感染的巨大挑战，但对孕妇和她的孩子来说，这可能会带来真正的、可能改变生活的变化。

经济学在新治疗剂和疫苗的研究是否以及在多长时间内能够持续发挥着关键作用。从伦理的角度考虑支持和反对研究发展的财政争论，特别是在涉及艾滋病毒和疟疾的问题上，将总是会引发争论。从某种意义上说，获得金钱能够控制大多数这些主要人类疾病患者的生命和死亡。制药公司对艾滋病疫苗开发的总体资金贡献不大，大约占总收入的10%[80]。这可能是因为市场的商业价值很低，在某种意义上，那些最需要治疗的人负担不起它。此外，如果预防艾滋病毒或疟疾的疫苗确实有了，在实施预防疫苗的地区，药物市场将大幅减少。

HIV研究的不良模型的存在限制了疫苗的发展，因为动物研究的结果只能谨慎地推断人类感染[81]。在动物试验之前先在人类志愿者身上测试疫苗被认为是不道德的，但如果两者之间的结果没有相关性，使用动物模型的有效性可能会受到质疑。此外，由于缺乏可靠的动物模型来证明其安全性和免疫原性，对妊娠期HIV和疟疾的治疗性疫苗的潜在使用也很难进行研究[66,82]。显然，对怀孕期间这两种疾病的药物治疗缺乏研究，这限制了免疫系统受损程度更高、因此更需要药物治疗的孕妇的治疗选择。

结论

艾滋病毒和疟疾感染的影响是一项持续的全球公共卫生挑战。据认为，这些主要人类传染病的联合感染每年影响撒哈拉以南非洲约100万名怀孕妇女。尽管出现了这种情况，但对于非怀孕宿主合并感染的影响，更不用说孕妇了，还缺乏结论性的证据。仅仅在过去的十年中，对怀孕宿主的合并感染的兴趣才引起了重大的关注。到目前为止，对合并感染的治疗知识还不够广泛，这限制了目前对这些患者的治疗选择。虽然有艾滋病毒和恶性疟原虫可能被认为是可能的，但在近期内不太可能实现。需要对怀孕期间抗疟疾药物和抗逆转录病毒药物的相互作用有更深入的了解，以便在疫苗等待期间可以使用改进的治疗方案。

的利益冲突

作者宣称他们没有相互竞争的利益问题。

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文章类型:评论文章

引用:Barker ML, Taylor-Robinson AW(2016)在撒哈拉以南非洲，对抗怀孕期间艾滋病毒和疟疾合并感染的疗法。国际J疫苗免疫2(2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470- 9948.111

版权:©2016 Barker ML，等。这是在创意公约归因许可的条款下分发的开放式文章，其允许在任何媒体中不受限制地使用，分发和再现，只要原始作者和来源被记入。

出版的历史:

收到日期:2016年4月15日

接受日期:2016年5月07

发表日期:2016年5月12日