摘要

摘要目的:评价中国儿童季节性灭活流感疫苗（SIIV）的疫苗效果（ve），低于18岁以下的青少年。

方法：我们检索了中国知网(CNKI)、万方数据库(WF)、PubMed、EMBASE和Cochrane图书馆中描述中国18岁以下儿童和青少年SIIV VE的中英文文章。采用Rev Man软件5.1版和STATA统计软件11.0版进行meta分析、敏感性分析、亚组分析和发表偏倚检验。

结果:共纳入17篇论文的19篇研究。在随机对照试验中，SIIV对流感样疾病(ILI)的总体VE为68% (95%CI: 56-76%)，而队列研究中为59% (95%CI: 46-68%)。在队列研究中，ILI的SIIV合并VE因受试者年龄不同而不同(≤6岁受试者的VE=61%， 7-18岁受试者的VE= 57%)。在随机对照试验(国产疫苗的VE=71%，进口疫苗的VE= 49%)和队列研究(国产疫苗的VE=53%，进口疫苗的VE= 60%)中，ILI的SIIV合并VE存在差异。

结论：SIIV对中国0-18岁儿童青少年的ILI具有良好的预防作用。未来需要更多的VE对SIIV的研究和更大的样本，为亚群分析提供支持。

关键字

疫苗功效;季节性流感灭活疫苗;元分析;孩子;青少年

介绍

甲型和乙型流感病毒可通过患者或感染者呼吸道分泌物产生的飞沫和气溶胶引起季节性流感。尽管流感相关死亡人数大幅下降，但据估计，全球成人的年发病率为5%-10%，儿童为20%-30%[1]。5岁以下儿童，特别是2岁以下儿童，比其他人群有更高的季节性流感负担。一项审查估计，2008年有9000万例新的季节性流感病例(包括28000-111500例死亡)，大多数流感死亡发生在发展中国家[2]。

流行病学观察表明，儿童具有最高的流感袭击率。在美国的两项研究中[3,4]，在健康的儿童中观察到了大量的医院入学率。在Honk Hong中报告了15岁以下儿童流感和医院入院的大量负担[5]。在中国大陆，对确诊季节性流感的发病率和死亡率没有准确的数据，但自2001年至2003年的流感（ILI）的发病率为13.1％-13.7％[6]。

季节性流感灭活疫苗(SIIV)由三种流感毒株组成，分别代表A (H3N2)、A (H1N1)和B病毒，人们普遍认为SIIV是预防季节性流感流行的最有效方法之一。不同国家对SIIV的建议各不相同。在美国，SIIV推荐给≥50岁、6-23月龄健康儿童等高危人群，而在其他大多数国家，一般推荐给≥65岁或其他高危人群，但不推荐给儿童1。在中国，SIIV为二类(家长付费)疫苗，目前推荐给6个月至5岁儿童、60岁以上老年人、特殊慢性病患者、医护人员和孕妇[8]。

有三篇已发表的关于评估疫苗在健康儿童中的有效性(VE)的综述[9-11]。这些定量估计相对相似，但他们的结论不一致。一篇综述对儿童普遍接种SIIV疫苗持怀疑态度，而另外两篇综述认为SIIV疫苗接种是在健康儿童中预防季节性流感的一种可能选择。然而，国际文献中来自中国的SIIV VE数据相对较少。

为全面了解这一问题，本研究通过meta分析评估中国18岁以下儿童/青少年SIIV的VE，为改进SIIV免疫策略提供循证数据。

方法

文献检索

为了纳入中国18岁以下儿童/青少年SIIV VE的所有文献，我们检索了中国知网(CNKI)(截至2015年1月)、万方数据库(WF)(1980年至2015年1月)、PubMed(截至2015年1月)、EMBASE(截止2015年1月)和Cochrane图书馆根据以下策略:(流感或流感)和疫苗*和(儿童*或青少年*或年轻)作为标题/摘要中的关键词。我们回顾了每篇文章的参考文献，并对《中国疫苗与免疫杂志》、《疫苗与人疫苗与免疫疗法》等相关期刊进行了人工检索。如果有必要，我们也联系了相应的作者以了解更多细节。其中包括仅以英文或中文发表的研究。

纳入和排除标准

我们列出了关于在18岁以下的健康中国儿童/青少年中评估SIIV的研究的公布研究，我们忽略了疫苗（国内/进口）的类型，剂量数，样品大小。包括随机对照试验（RCT），队列研究和其他观察研究等前瞻性研究。该分析的排除标准包括方法，分子生物学，疫苗发育，动物研究，流行科学讲座，新闻文章和评论。还排除了现场病变流感疫苗的研究。当多个文章基于相同的跟踪数据时，只有最新的已发布报告。包括的研究必须具有接受安慰剂或除了SIIV以外的疫苗的对照组，并且应该提供足够的数据来计算ILI或常见感冒（CC），覆盖率或相对风险/差距（RR /或）的发生率）分别具有95％的置信区间（CI）。

数据提取和质量评估

每一项纳入的研究都由两名不了解资源和作者的研究人员分别进行评估。将纳入研究的作者、发表年份、期刊、研究设计、受试者年龄、疫苗剂量数、疫苗类型、疫苗接种组和对照组ILI/CC病例数等信息提取并输入编制的表格。Jadad量表[12]由随机化、掩蔽和退出3个项目组成，用于评估随机对照试验的方方法质量。Jadad刻度的范围是0到5。在本分析中，评分为0-3和4-5的rct分别被定义为低质量和高质量。采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)[13]对非随机研究的方法学质量进行评价，该量表包括样本选择、可比性和结果等9个条目。NOS对每项研究的评分最多为9分。在本分析中，评分为1-3、4-6和7-9的非随机研究分别被定义为低、中位数和高质量。

统计分析

该分析的单位是在SiIV疫苗接种后的流感季节中的一种治疗与对照组的单一比较，因此，当在研究中发现了多种治疗时，将每种治疗与相关对照组进行比较，并作为单独的单位进行比较在Meta分析中。该荟萃分析也分别为ILI和CC进行。χ2检验用于评估包括的研究中的异质性，并且我们认为P值<0.10是显着的。我们计算了RCT和队列研究的RR，或者进行控制研究。如果包括在内的研究中存在显着的异质性，则使用随机效应模型计算RR /或具有95％CI的汇总估计。相反，采用了固定效果模型。ve被定义为（1-RR）×100％，同样为或。由于不同设计的研究具有不同的证据强度，因此汇总估计分别呈现。较低质量的研究包括在敏感性分析中。 We implemented subgroup analysis using the random effect model to explore reasons of heterogeneity according to the following two factors:

(1)受试者年龄:0-6岁为组1,7-18岁为组2。

(2)疫苗类型(国产/进口)采用Begg检验和Egger检验评价发表偏倚。

采用RevMan 5.1版软件进行meta分析、敏感性分析和亚组分析。发表偏倚评估由STATA统计软件11.0版进行。

结果

文献检索结果和纳入研究的特点

从文献检索过程中共识别出3409篇文章。在筛选标题和摘要后，我们排除了3357篇重复或不相关的文章。35篇文章也因数据不足而被排除在外。最后，本meta分析共纳入17篇文献[14-30]，涉及19项研究(1篇文献包含3项不同的研究)。所有研究均以中文发表。所有19项研究都涉及同一剂量。在19项研究中，3项为随机对照试验，16项为队列研究。三项随机对照试验中有两项包括7岁的儿童，另一项包括7-12岁的青少年。一项随机对照试验使用国产SIIV，其他使用进口SIIV。6个队列研究包括0-6岁的儿童，其他包括7-18岁的青少年。 Ten cohort studies used domestic SIIV and the others used imported SIIV (Table 1). All the included RCTs articles were of high quality. Among articles of cohort studies, seven were high quality, six studies were median quality and one study was low quality (Table 2). All studies used only one vaccine type and the following up period lasted for at least one year.

表格1：本荟萃分析包括的研究的基本信息
*:这篇文章包含不止一项研究

表2：采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)进行质量评估的结果
注:采用Jadad量表评价rct质量(随机化2分，掩蔽2分，退出/退出1分，总分9分);队列研究的质量采用NOS量表进行评估(选择的最高分数为4分，可比性最高分数为2分，结果最高分数为3分，总分数最高分数为9分)。

SIIV的VE的meta分析

在ILI的RCT中，RR的汇总估计为0.32（95％CI：0.24-0.44），汇总的VE估计为68％（95％CI：56-76％）（图1）。在伊犁的队列研究中，RR的汇总估计为0.41（95％CI：0.32-0.54），汇总估计为59％（95％CI：46-68％）（图2）。在CC的队列研究中，RR的汇总估计为0.76（95％CI：0.56-1.03）（图3）。

图1:随机对照试验中VE与SIIV的比较(结局:ILI)

图2:队列研究中VE与SIIV的比较(结局:ILI)

图3：VE与SIIVin队列研究的比较(结果:CC)

敏感性分析

根据NOS总分进行敏感性分析。通过删除总评分为3分的研究，其余13个队列研究合并ILI的RR为0.4 (95% CI: 0.31-0.55)， Z统计量为6.09 (P<0.00001)。其余6个队列研究中CC的合并RR为0.79 (95% CI: 0.57-1.10)， Z统计量为1.38 (P=0.17)。相关的汇总估计并没有本质上的不同。

亚组分析

在队列研究中，≤6岁人群ILI的综合RR估计为0.39(95% CI: 0.24-0.64)， 7-18岁人群为0.43(95% CI: 0.30-0.61)。在≤6岁人群中，CC的综合RR估计为0.55(95% CI: 0.49-0.62)，在7-18岁人群中为0.86(95% CI: 0.57-1.29, P=0.47)。我们没有在rct中进行亚组分析，因为所有这些研究都是在> - 6岁的人群中进行的(表3)。

表3:Siiv Ve亚组分析结果
＃：使用CC作为结果没有包含的RCT研究;*：只有一项研究。

在RCT中，对于ILI的RR的汇总估计为0.29（95％CI：0.17-0.48），用于进口疫苗0.51（95％CI：0.40-0.64）。在队列研究中，对于ILI的RR的汇总估计为0.47（95％CI：0.38-0.58），用于家用疫苗，而进口疫苗为0.40（95％CI：0.24-0.65）;用于CC的RR的汇总估计为家用疫苗的0.86（95％CI：0.32-2.32，P = 0.77），而进口疫苗为0.71（95％CI：0.53-0.95）。

发表偏倚

通过Begg漏斗图评估两种结果(ILI和CC)的潜在发表偏倚。Begg’s test结果显示，ILI和CC的P值分别为0.174和0.368，没有显著的发表偏倚。同样，Egger’s检验结果显示，没有证据表明存在显著的发表偏倚，ILI和CC的P值分别为0.105和0.294(图4)。

图4：Begg的漏斗情节包含的Siiv研究（结果：左侧图和右图中的左侧图和CC）

讨论

该验普尔是制定疫苗接种策略的最具必要和有价值的证据之一。由于Siiv的VE在不同的人口和地区各种各样地，系统化的标准META分析的实施可以为发展免疫策略提供科学证据。这种涉及0-18岁以上16000多名参与者的肉类分析为中国儿童和青少年的SIIV提供了明确的定量证据。

健康儿童中的Siiv Ve已经评估了三个荟萃分析，对抗Ili的估计范围为28％-45％[9-11]。虽然ILI的SIIV VE估计基本上是一致的，但由于相关方法问题（结果定义，研究纳入或排除标准），作者提出了对比解释。在群组研究中，在该研究中，本研究中的Siiv Ve的总体估计值为59％。与之前的报道相比，VE差异的可能原因是，汇总估计来自更多的小径和主题，而不是之前的评论。与含有疫苗的其他疫苗（如含有疫苗）的其他疫苗相比，Ili的SiiV的下部可能归因于除流感病毒以外的许多病原体可能会使临床诊断和一些临床证实案件相混淆甚至通过SiiV预防甚至完全有效[31]。不幸的是，我们无法估算实验室确认案件的SIIV VE，因为这些数据尚未获得。

考虑到潜在影响因素造成的巨大差异，如研究设计、环境、受试者年龄和其他潜在影响因素，如导致疾病的病毒株或疫苗与流通毒株的匹配，这些因素没有包括在本分析中，纳入的研究之间存在显著的异质性是合理的。由于异质性，我们进行了亚组分析，以探索变异的来源。例如，研究对象的年龄和进口/国产疫苗之间存在差异。≤6岁人群的合并VE估计值相对高于7-18岁人群，已有研究表明老年人的合并VE大于年轻人[32]。我们的结果相反的主要原因可能是免疫能力的减弱，疫苗与流行毒株的匹配，以及近年来接种过疫苗的年龄在6岁以下的老年人没有任何提高。

除了像人群年龄相似的异质性的潜在来源之外，我们进行了额外的分层分析，以评估Siiv估算疫苗的类型。进口SiiV的估计低于RCT中的国内SiiV的估计，而进口Siiv的估计高于裁排研究中的国内Siiv的估计。这些差异可能是由于研究设计的差异，疫苗的生产。RCT的结果将更加稳定和可靠，队列研究通常包括三个RCT，特别是国内疫苗只有一个RCT，允许有意义的分析太少。这些发现必须被解释为谨慎的Lyas这个亚组中的包含条款是有限的。需要使用RCT设计进行SIIV的额外研究，以便确定。在我们的亚组分析中的上述影响因素将在实践中具有宝贵的影响，而实地工作是在开发或改善SIIV疫苗接种策略方面的关键要素。

这项研究有一些局限性。首先，符合纳入标准的文章数量有限。其次，实验室确认的流感病例、所使用的疫苗与流行毒株之间的匹配程度等重要信息无法从原始文章中获得，这可能会影响汇集的估计。最后，本分析中纳入的大多数研究都是队列研究。由于RCT的证据水平比队列研究的证据水平更强，因此纳入的大部分文章都是队列设计，存在一些潜在的偏倚。

综上所述，本研究表明SIIV对我国18岁以下儿童和青少年的ILI具有良好的预防作用。需要更多的关于SIIV的VE研究和更大的样本来支持未来的亚群分析。

利益冲突

两位作者宣称他们没有相互竞争的利益。

作者的贡献

构思和设计研究：QL，YH。文献搜索：YH，BZ。数据提取和质量评估：BZ，YC。Meta-Analysis：YH，QL。写了稿件：QL，yh。

参考

1. 世卫组织立场文件- 2012年11月。《流行病学周报》/国际社会秘书处卫生科=流行病学周报/国际联盟秘书处卫生科。87:461-76。
2. Nair H，Brooks Wa，Katz M，Roca A，Berkley Ja，等。（2011）幼儿季节性流感因季节性流感的全球呼吸道感染负担：系统审查和荟萃分析。柳叶刀。378：1917-30。［Ref。］
3. Izurieta HS, Thompson WW, Kramarz P, Shay DK, Davis RL，等(2000)婴幼儿呼吸道疾病住院率与流感的关系。新英格兰医学杂志。342: 232 - 9。［Ref。］
4. Neuzil KM, meellen BG, Wright PF, mitchell EF Jr, Griffin MR(2000)流感对儿童住院、门诊和抗生素疗程的影响。新英格兰医学杂志。342: 225 - 31所示。［Ref。］
5. 赵淑兰，刘玉玲，陈浩宏，黄文慧，裴伟士(2002)香港儿童因流感而住院的情况。新英格兰医学杂志。347: 2097 - 103。［Ref。］
6. 张军，杨文忠，郭永军，徐辉，张勇，等。(2004)[2001 - 2003年中国流感流行病学特征]。中华刘星冰学杂志25:461-5。［Ref。］
7. Ohmit SE, Thompson MG, Petrie JG, Thaker SN, Jackson ML, et al.(2014) 2011-2012年流感疫苗有效性:对每种流行病毒的保护以及之前接种疫苗对估计的影响。临床传染病:美国传染病学会的官方出版物58:319-27。［Ref。］
8. 冯磊，杨鹏，张涛，杨静，付超，等。(2014)[中国季节性流感疫苗应用技术指南(2014-2015)]。德赢vwin首页网址中华刘星学杂志35:1295-319。［Ref。］
9. Jefferson T, Smith S, Demicheli V, Harnden A, Rivetti A, et al.(2005)流感疫苗在健康儿童中的有效性和有效性评估:系统综述。Lancet.365: 773 - 80。
10. (2005)健康儿童接种流感疫苗的meta分析。疫苗。23日:2851 - 61。
11. Manzoli L, Schioppa F, Boccia A, Villari P(2007)流感疫苗对健康儿童的有效性:评估包括研究质量在内的有效性估计的潜在差异来源的荟萃分析。儿科传染病杂志26日:97 - 106。［Ref。］
12. Clark HD, Wells GA, Huet C, McAlister FA, Salmi LR等(1999)评估随机试验质量:Jadad量表的可靠性。控制的临床试验。20: 448 - 52。［Ref。］
13. (2014)纽卡斯尔-渥太华量表:比较评论者和作者的评价。BMC医学研究方法。14: 45。［Ref。］
14. (2000)流感疫苗预防效果评价。中国疫苗与免疫杂志6:25- 27。
15. [王军，戴凤琴，刘敏(2001)小学生流感疫苗接种效果及成本效益研究。中华流行病学杂志22:477。
16. [谢晓红，丹阿尔，宋国珍(2001)中学生流感疫苗接种效果观察。疾病监测16:458-459。
17. Zh Yuan，XL He，Rz Hua（2002）甲型疫苗预防效果评估。江苏预防医学13：3-4。
18. 林颖(2003)小学生流感疫苗接种效果分析。中国城乡企业卫生杂志97:31。
19. 郭梅(2004)95名初中生接种流感疫苗的效果。校医18:439- 440。
20. 刘敏，刘广发，王勇(2005)[北京部分人群接种流感疫苗的效果和成本效益研究]。中国全科医学15:1238-1241。［Ref。］
21. 刘丽(2005)儿童流感疫苗接种效果分析。护理科学3:39-40。
22. 陈淑英(2008)流行性感冒疫苗在学龄前儿童中的接种效果。医学理论与实践21:729-730。
23. 卞国良，徐国珍，徐丽玲(2010)流感疫苗在不同人群中的疗效研究。浙江预防医学22:12-14。
24. H张（2011）江山小学流感疫苗免疫植物疫苗免疫影响调查。实用杂志心脏和血管疾病11：1896-1897。
25. [刘晓芳，蔡晓华(2011)儿童流感疫苗接种效果观察研究。]内蒙古中医杂志8:30。
26. [樊洋洋，米洋洋，李继成(2012)大同市青少年流感疫苗接种效果调查。山西医学杂志8期:775-776。
27. 刁涛(2012)[哈尔滨市某社区婴儿人群流感疫苗接种效果调查]。哈尔滨医科大学学报46:301-303。［Ref。］
28. D SUN（2013）开发区500名儿童流感疫苗的疫苗接种效果。中国社区医生15：113。
29. SS曾，T张，J Zhang（2014）2011年至2012年苏州儿童流感疫苗有效性初步观察。中国初级医疗保健28：70-73。
30. [何晓东，张志生，李英(2014)高中学生流感疫苗接种效果的两年随访研究。]中国学校卫生学报35:413-415。
31. Villari P, Manzoli L, Boccia A(2004)研究的方法学质量和患者年龄是健康成人流感疫苗有效性评估差异的主要来源:一项荟萃分析。疫苗。22日:3475 - 86。［Ref。］
32. 杰克逊ML（2014）老年人流感疫苗有效性。柳叶叶犬传染病。14：1169-70。［Ref。］

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文章信息

Artiicle类型:研究文章

引文：李Q，胡y，张b，陈y（2016）季节性灭活流感疫苗疫苗疗效在18岁以下使用中国儿童和青少年：荟萃分析。INT J疫苗免疫疫苗2（1）：DOI http://dx.doi.org/10.16966/2470-9948.107

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出版的历史:

收到日期:2016年1月13日

接受日期：2016年1月27日

发布日期：2016年2月01