Robert k .明亮的＊
德克萨斯理工大学健康科学中心医学院免疫与分子微生物学系副教授，美国德克萨斯州卢伯克79430*通讯作者：Robert K Bright，副教授，德克萨斯理工大学健康科学中心医学院免疫与分子微生物学系，德克萨斯州，Lubbock 79430，美国，E-mail: robert.bright@ttuhsc.edu
免疫系统对恶性转化的终生控制至关重要的观点已经存在了几十年，但对自发消退的肿瘤的观察以及癌症发病率随年龄增长和免疫系统减弱的证据的评价都不高。在过去的半个世纪中，研究提供了坚实的机制证据，支持免疫系统在预防癌症中的关键作用，并开创了当前的癌症免疫治疗时代。利用免疫系统治疗或预防癌症通常被称为免疫疗法，包括两大主要类别，被动和主动[1]。被动免疫疗法主要包括使用特异性抗体、细胞因子或T细胞。事实上，被动给药特异性T细胞或抗T细胞抑制性受体CTLA- 4的单克隆抗体，以及最近抗死亡受体PD-1/PD-L-1的单克隆抗体，被统称为免疫检查点封锁，最近获得了国际赞誉[2]，虽然并非没有免疫相关的副作用[3]。主动免疫疗法最容易通过接种疫苗来定义。虽然被动免疫疗法经常使免疫系统独立于确定的肿瘤抗原(例外是一些过继细胞疗法[4]，疫苗通过靶向肿瘤相关抗原[5]引起抗原特异性免疫反应。这并不是说检查点封锁引起的免疫反应没有任何特异性。越来越清楚的是，通过免疫检查点的抗体诱导肿瘤相关抗原特异性T细胞，这强调了广泛接受的观点，即特异性对于癌症的免疫治疗至关重要。 It should be emphasized here that passive forms of immunotherapy have rightly taken center stage at this time, and have proven as effective as current standard forms of treatment if not more effective, particularly for malignant melanoma. However passive approaches are by no means a cure. In this light, two overarching questions must be addressed. Why have vaccines against cancers lagged behind the advancement of passive therapies in clinical trials? And, will vaccines that target defined tumor-associated antigens emerge as the next generation immunotherapy?
为了解决这些问题，有必要首先确定肿瘤抗原的最佳选择，其次确定一些影响疫苗成功的可克服的障碍。考虑到免疫系统对自我识别和反应进行调节的固有能力，从逻辑上讲，早期候选疫苗抗原靶点是那些离自我蛋白和正常自我表达最远的。病毒抗原、突变抗原和组织限制抗原显然是最具免疫原性和最具外来相对于宿主的抗原。对于那些不太常见的由病毒引起的癌症，宫颈癌在发病率和死亡率方面是例外，疫苗被证明是有效的。然而，对于最常见和最致命的实体恶性肿瘤，例如肺癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌，似乎没有病毒关联，很少或没有突变蛋白对癌症的生存至关重要。这在十年前可能被认为是一种进退两难的局面，并且确实阻碍了癌症疫苗开发的进程，直到最近靶向自体蛋白的癌症疫苗才被实现。与正常对应部分相比，端粒酶在恶性细胞中过度表达或上调表达的自身蛋白(包括端粒酶)在最近的肿瘤蛋白D52 (TPD52)[6]中存活。重要的是，TPD52参与启动和维持恶性状态[7]，因此对癌细胞[8]的存活至关重要。诸如此类的肿瘤相关抗原被归类为过表达的致瘤性肿瘤自身抗原，并可能代表下一代抗癌疫苗[9]的先锋。临床前研究表明，疫苗诱导的对TPD52的免疫对小鼠模型中的前列腺癌和肉瘤有效，而不诱导对健康组织和细胞的自身免疫[10-13]。 A powerful and important characteristic of these antigens is their universal or near universal over expression in a large number of cancers making the clinical administration of vaccines against them wide spread in application [6,9].
有争议的是，早期癌症疫苗的开发，尽管有合理的理论基础，但很大程度上是努力将一种癌症归因于具有免疫原性的抗原，即在多种癌症中寻找病毒。事后看来，这可能是疫苗开发的早期障碍，因为在大多数实体恶性肿瘤上花费的时间和精力都没有成功。相反，最近的努力集中在要求癌症细胞揭示它们的候选抗原的内容，无论是否在自然中。这种方法需要进行研究，尽管有教条认为，即使过度表达自我蛋白，疫苗也不会引起免疫反应，这是必须克服的第二个障碍。高通量基因组和蛋白质组技术的发展显然促进了通过差异基因表达分析发现肿瘤抗原的新时代。第三个障碍是花在开发更有效的疫苗载体上的一致努力和时间，以使靶向不良抗原更具有免疫原性(同样，不良抗原不再被认为是过度表达的、对肿瘤不可或缺的自身蛋白)。这一努力再次得到了合理的逻辑支持，并提供了一些在不久的将来会有用的非常强大的公式。然而,整个工作是另一个挫折疫苗研发的可怜的抗原主要是由于使用创新和有效的车辆,这支持的观念最终的抗原(s)是最重要的组件的疫苗和癌细胞决定这些抗原是什么。值得注意的是，由含有化学和/或分子佐剂的蛋白质、抗原脉冲树突状细胞或质粒DNA组成的疫苗被证明是有效的，当正确的抗原包括[9]时。最后，可能是最难克服的障碍是接种疫苗的临床时机。 Most if not all clinical trials involving cancer vaccines are approved for the late stage therapeutic setting, this is understandable relative to patient safety. However, even vaccine trials against completely foreign pathogenic microbes would be just as disappointing as many cancer vaccine trials have been to date if they were administered therapeutically in the presence of full on infectious disease. Small pox may still be a serious health issue. Perhaps with rapid advances in early cancer detection technologies, refinement of genetic monitoring and diagnostics, and the reality of personalized medicine, vaccine trials will be approved for low to no tumor burden cases with demonstrable risk. With continued study and development of the newest overexpressed oncogenic tumor-self antigens as vaccine targets administered perhaps in combination with passive cell transfer therapies or immune checkpoint blockade, it will be realized that vaccination is the next generation immunotherapy for solid malignancies (Figure 1).
图1:癌症疫苗的靶向:过表达的致癌肿瘤自身抗原
定义下一代癌症疫苗的变化将导致更大的临床成功包括抗原靶的特征和给药的时序。可以说是癌症疫苗开发的早期患者主要是致力于患有可能是免疫原性和外源的抗原的抗原。最近的努力侧重于要求癌细胞揭示其候选抗原的含量，无论是自然还是没有。过表达的致癌肿瘤自抗原可以代表下一代癌症疫苗的矛头。早期癌症检测技术的快速进展，遗传监测和诊断的细化和个性化医学的现实，将迎来疫苗试验，批准低至肿瘤负担案件，具有明显的疾病风险，这将产生惊人的进展。。大多数癌症的传统预防疫苗接种可能无法实现，可能不是必要的。
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文章类型:观点文章
引用:Bright RK(2015)癌症疫苗:下一代免疫疗法。国际J疫苗免疫2(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-9948.105
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