摘要

背景：疫苗接种和免疫抑制是两个截然相反的过程，在免疫抑制个体中产生了一个有趣的悖论。尽管流感疫苗已被证明对同种异体移植受者有用，但不同器官移植的疗效差异很大，总体抗体反应较低e一般人口。

方法：使用PubMed和谷歌Scholar系统检索1960年1月至2015年8月的科学文献。

结果：单剂量佐剂疫苗似乎不足以达到最佳的血清转化和保护，需要进一步的大规模研究。遗传易感性增加了某些种族人群的易感性。免疫抑制剂似乎影响先天免疫系统和适应性免疫系统。在动物模型中，联合使用炎症细胞因子小分子抑制剂似乎可以增强免疫系统。

结论：目前的文献表明移植后人群的免疫原性较低。器官移植类型和免疫抑制方案可能影响免疫原性。佐剂疫苗似乎仍不能产生足够的抗体反应。正在进行的研究（Transpipe研究）将有助于阐明多剂量疫苗。在免疫抑制人群中制定更好的疫苗接种方案，特别是在不同种族的不同遗传易感性背景下，需要进一步研究。

关键字

流感;疫苗接种;固体器官移植;免疫抑制

介绍

与免疫正常个体相比，免疫抑制个体的疫苗接种带来了额外的挑战。众所周知，同种异体移植受者更容易感染流感，发病率和死亡率较高[1-3]。每年接种流感疫苗已被证明在降低这一患者群体的流感发病率方面是有用的，但由抗体反应决定的疫苗在这些患者中的有效性似乎低于一般人群[4-7]。无论采用何种免疫抑制剂方案，抗体反应似乎都低于相应的对照[8-10]。综述了现有文献的讨论使用佐剂和多剂量的疫苗接种提高血清学反应和提出的问题如果疫苗接种和药物预防的结合将是答案在免疫抑制移植后患者的遗传易感性的证据在某些种族和人口中。

方法

使用PubMed和谷歌Scholar系统检索1960年1月至2015年8月的科学文献。所检查和分析的数据本质上是定性的，因此没有进行统计分析。本文回顾了51篇相关论文，以评估当前疫苗接种方案提供的保护，并深入了解实体器官移植人群中影响流感病毒感染易感性的可能机制。

后果

固体器官移植中佐剂的应用

使用佐剂试图提高免疫应答是调查的重要课题。在心脏同种异体移植受体的小案例控制回顾性分析中，佐剂疫苗疫苗接种与增加的抑制率相关[10]。最近Kumar等人。已经显示在涉及肾移植患者的小型随机对照试验中，佐剂患者可以安全使用，并且具有与非新建疫苗相同的免疫原性，但没有能够增强该群群中的免疫原性[11]。在对固体器官移植受者（肾脏，肝脏和心脏）的前瞻性研究中，没有用佐剂疫苗注意到抑制剂，在移植患者中注意到较低中值抗体滴度，并且增强剂量有助于后者组中的滴度增加患者。非响应性与较低的肾功能相关，三重药物治疗用于免疫抑制，特别是用霉菌酸治疗[12]。Manuel等人。已经表明，与处理的艾滋病毒和对照受试者相比，在固体器官移植受者（肾脏，肝脏）中，抗体滴度较低。在这项研究中，三重药物治疗移植患者的反应率较低，但具有边缘统计学意义[13]。 A prospective study by Siegrist et al. showed the weakest responses in the lung transplant patients. Age, type of organ transplant and higher serum levels of mycophenolate were independently associated with weaker serological responses. Levels of calcineurin inhibitors did not appear to influence the response to vaccination in this study [14]. The booster doses of adjuvant HINI vaccine did not confer protection in lung transplant patients secondary to poor antibody responses [14]. Interestingly, in a small prospective study of pediatric kidney and liver transplant patients adjuvant HINI vaccine conferred adequate response with no major side effects or episodes of rejection [15]. Low seroconversion after one dose of adjuvant was demonstrated in the study by Resende et al. in a small observational study of solid organ transplant recipients [16]. Though several of these studies are small the use of a single dose of adjuvant vaccine appears questionable for adequate seroconversion and protection and needs further large scale studies (Table 1).

表1：固体器官移植受者佐剂的应用

多剂量疫苗在实体器官移植受者中的应用

多剂量疫苗的概念在移植受者的环境中似乎很有吸引力，因为一剂疫苗的血清学反应似乎并不理想。然而，多次给药co uld也会过度刺激免疫反应，导致不良事件，如同种异体移植排斥反应。Schuurmans等人在一项对肺移植患者的观察性研究中表明，当单独使用两剂H1N1疫苗时，不良事件不会增加[1]。在4%的研究受试者中，存在自限性的严重不良事件。148名接种疫苗的受试者中有2名感染了流感，而未接种疫苗的受试者中有5名感染了流感。疫苗的计算效力约为95%。这项研究还指出，在这一人群中，同时接种季节性流感和H1N1两种疫苗的耐受性良好。注意到的感染是轻微的，在门诊治疗。这项研究因其规模小和设计上的观察性而有其局限性。然而，它证明了由专门团队对患者进行密切随访以及在出现任何可疑症状时及时对任何流感样症状进行预防性治疗的有效性[1]。在Soesman等人进行的一项61名受试者的前瞻性研究中，肝移植患者在第二次注射商用三价疫苗后，平均几何滴度出现上升[6]。在健康对照组或未接受移植的肝硬化患者组中未发现这种上升[6]。总的来说，与非移植对照组或肝硬化组受试者相比，移植人群的血清转化水平较低。在一小部分心脏移植患者中，第二次增强剂量并未提高滴度，总体而言，移植后受试者的血清转化率较差[8]。目前还不确定在这一人群中，高剂量的抗原是否会引起更好的反应。Felldin等人最近的一项研究表明，由于本方案未发现排斥反应或不良事件，因此使用加强剂量的疫苗接种可提高固体器官受体的滴度[12]。在Manuel等人的前瞻性研究中，第二剂佐剂疫苗并没有提高移植患者的血清保护滴度[13]。Siegrist等人表明，两剂佐剂疫苗在实体器官接受者中不能提供足够的血清保护滴度，肺移植患者和接受免疫抑制治疗的霉酚酸酯患者的反应最弱[14]。在这种情况下，似乎化学预防对于提供所需的保护很重要[14]。在一项仅涉及肾移植患者的研究中，42%的受者的抗体反应得到了增强剂量的改善[21]。其他未知的机制和可能的差异遗传易感性可能会影响免疫反应。表2总结了使用多剂量方案的一些研究。

表2：多剂量疫苗接种方案的效果

疫苗接种途径

疫苗接种途径似乎在免疫抑制个体的免疫反应范围内发挥作用。在肾移植患者中，Morelon等人已经证明，与常规接种途径相比，皮内接种途径倾向于产生更高水平的抗体[17]。在另一项关于免疫抑制个体较低剂量抗原的随机前瞻性研究中，皮内注射产生了类似的反应。该研究涉及HIV感染、TNF-α治疗和干细胞移植后的患者。未包括实体器官移植患者[18]在对实体器官移植受者（肾、肝、肺、心脏）的研究中，高剂量皮内疫苗具有同等的免疫原性作为标准疫苗，并没有引起供体特异性HLA抗体的显著增加，这是移植人群中考虑的一个重要方面〔19〕。.在肺移植患者中，根据标准疫苗方案给予皮内增剂，没有发现额外的益处，这表明其他机制也参与了该亚组免疫反应的控制，因为肺移植受者似乎总是引起最差的反应[20].预防和早期治疗可能有助于对抗这一固体器官受体亚群的流感挑战。

化学预防

预防流感的主要手段应该是充分的疫苗接种。实体器官移植患者中现有疫苗的反应不足，这表明增加了辅助方式来保护这一弱势群体。预防措施可以与疫苗接种一起使用。但是，这一人群中的给药策略e定义较少。除了接种疫苗外，识别风险和早期治疗可能是实现全面保护的关键[22]现有文献指出，肺移植患者是免疫反应最差的患者。因此，在这一亚组实体器官接受者中，开始预防性治疗的门槛应非常低。

在某些高危人群中应考虑使用抗病毒药物进行预防，但由于耐药性的发展，不能将其作为一种通用策略。Kumar等人提供了一份关于预防、预防和治疗流感病毒感染的有用指导文件[23]。有接触的移植患者应自已知接触日起治疗10天。指南还建议观察症状，并在第一次怀疑时进行治疗[23]。预防的另一个方面是让所有参与移植患者护理的人员接种灭活疫苗。在密切接触和接受免疫抑制剂治疗的患者家属中，应禁止使用活疫苗[23]。德赢vwin首页网址

在使用辅助预防时，抗病毒药物耐药性的发展应该是一个重要的考虑因素。在设置耐药性的心胸移植人群中，建议添加其他药物。对奥司他韦的耐药性将促使添加金刚烷胺或金刚烷胺，或使用扎那米韦作为单一疗法中国人口[24]。

主体的遗传易感性

始然研究了对宿主对病毒感染的遗传易感性及其在安装免疫反应中的作用。基因组型材也受到不同族群中的环境因素的影响。固体器官移植患者遗传易感性遭受额外的挑战，因为它们的免疫系统是长期抑制的。

小鼠模型已被证明可用于研究流感病毒的发病机制[25]。许多哺乳动物基因，包括Mx1、Stat1、Pkr、Ifnar1和Ncr1基因，已被发现在定义宿主对流感的防御机制方面具有重要作用[26-29]。

在小鼠模型中，易感性评估导致观察到宿主的先天性免疫反应过度可能导致非常有害的结果[30]。在基因易感的小鼠中，LD50几乎比基因健壮的小鼠[30]低1000倍。易感小鼠表现出更高的炎症反应和增加的病毒载量，提示宿主对感染性[30]的遗传易感性。

在CD55基因中的人体系统突变中已被证明影响疾病的严重程度[31]。CD55表达可保护呼吸上皮损伤。因此，启动子区域中的缺失突变显着降低了导致更严重的疾病的CD55基因的转录活性[31]。在Zhou等人的研究中。来自启动子区的单核苷酸多态性（SNP）RS2564978与H1N1流感的严重程度有关[31]。基因型的种族变异可以易于易于对流感病毒的影响。对SNP RS2564978 T突变体发生频率的研究显示，中国人群中的54-63％频率为54-63％，日本受试者发生了39％。另一方面，欧洲和西太平洋的个体具有SNP Rs2564978的保护性C等位基因的最高频率，有趣的是死亡率最低，表明遗传敏感性和感染严重程度之间的关系[32]。通过涉及激活先天免疫系统的模式识别受体中的遗传多样性可以赋予宿主对病毒感染的差异敏感性。Toll样受体3（TLR3） - 一种图案识别受体中的突变与儿科人群中的流感相关的脑病相关[33]。 The adaptive phase of immunity is crucial in the host defense against spread of the influenza virus. This phase involves mounting a cellular and humoral response. In solid organ transplant recipients this stage can pose a challenge in the setting of chronic immunosuppression. The genetic basis of host susceptibility and the complex host–viral interactions which define outcomes needs further investigation.

免疫抑制对疫苗有效性和疾病结局的作用

对流感病毒的第一个免疫反应是由先天免疫系统的激活启动的[34,35]。关键参与者是模式识别受体（PRR），它识别被称为病原体相关分子模式（PAMP）的独特序列。PRR包括TollLike受体（TLR），核苷酸结合域和亮氨酸重复序列受体（NLR）以及维甲酸诱导基因I样受体（RLR）。Toll样受体是先天免疫系统的组成部分，存在于抗原呈递细胞的细胞膜或内体中。

重要的是要认识到先天免疫系统强烈地影响适应性免疫，从而降低对病毒病原体的反应。通过对toll样受体(TLRs)的作用，免疫抑制对先天免疫系统的作用现在变得更加明显。这一效应还将导致对疫苗接种的低反应，并对继发于适应性免疫系统的慢性抑制的实体器官受体的疫苗接种结果产生显著影响。在肝移植患者中，常规疫苗接种的反应是[5]次优，当使用钙调磷酸酶抑制剂(环孢素A或他克莫司)刺激外周血单个核细胞中的TLR2、TLR4、TLR7/8时，炎症生长因子(IL-6、IFN γ、TNF α)水平较低。自然杀伤细胞产生的细胞因子受损也会影响对感染的低反应率。

现有的文献指出了先天和自适应免疫系统的抑制。抑制mTOR（哺乳动物的雷帕霉素靶标）产生复杂的免疫调节作用，使其上调促炎生长因子，例如IL-12和IL-1β，下降调节抗炎细胞因子IL-10。另外，MTOR影响I IFN生产以及其他趋化因子受体和共刺激分子的表达。人体细胞和鼠模型中的MTOR抑制会影响影响先天性免疫系统的沟状受体的活性[37-41]。在MTOR抑制中降低NK细胞增殖，抑制先天免疫系统的抑制[42]。西罗莫司对先天免疫系统的影响程度更多的调查。

免疫抑制剂的不同组合对先天免疫系统的作用是有趣的。在一项对肾移植患者的研究中，注意到这两种组合（他克莫司/霉酚酸酯、环孢素/硫唑嘌呤）在移植后的几个月内，先天免疫和适应性免疫都被耗尽。然而，在移植后1年，接受他克莫司/霉酚酸酯治疗的患者具有较高的自然杀伤细胞计数和效应器功能，这表明这种组合可能有助于更好地防御病毒感染和癌症。这一领域rrants进一步研究优化免疫抑制以降低易感性和增加疫苗反应，同时保持对移植物排斥反应的充分保护[43]。

联合给药炎症细胞因子小分子抑制剂

另一个正在进行的研究领域是炎症细胞因子受体的小分子抑制剂在增强疫苗应答中的作用。注射疫苗引起炎症反应，包括单核细胞向淋巴结大量迁移。这导致细胞和体液反应的下调，因此对疫苗本身的反应一般较低。两种主要调节单核细胞向炎症位点募集的趋化因子是MCP1 (CCL2)和mcp3 (CCL7)[44]。CCL2或CCL7或CCL2受体(CCR2)的缺失可消除这种效应[45]。因此，使用小的抑制剂分子来下调单核细胞募集[46]的想法被构想出来。发现含有螺哌啶的化合物RS102895与CCR2[47]的B2亚基高亲和力结合。RS102895通过减少单核细胞聚集到淋巴结[48]来改善小鼠的疫苗应答。与疫苗同时注射CCR2抑制剂RS102895的小鼠显示疫苗免疫[49]增加，提示这种联合给药可通过单核细胞向淋巴结迁移增强免疫应答。未来需要开展对人体系统的研究。

免疫抑制和疾病易感性

免疫抑制已被证明既影响先天免疫系统，也影响适应性免疫系统。图1总结了可增加流感易感性的多种因素。然而，某些免疫抑制药物的组合可在移植后的最初阶段([43]后约一年)后重新构建先天性免疫。在免疫抑制的猕猴模型中，当感染了流感病毒(H1N1)时，与具有免疫能力的同类相比，免疫细胞水平较低但病毒载量较高，这表明免疫抑制的非人灵长类动物[50]的疾病严重程度增加。

图1：显示不同可能的机制，在固体器官移植受者（SOTR）中增加对流感病毒感染的敏感性

在一项关于环孢素/硫唑嘌呤/强的松与他克莫司/霉酚酸酯/强的松治疗的大鼠的有趣研究中，注意到这两种三联疗法都降低了睫状体搏动频率、粘液睫状体转运速度和中性粘液产生，前者的效果比后者差。这些发现提示e.抗排斥药物导致对疾病过程的易感性增加[51]。免疫抑制对呼吸道的影响值得进一步研究。图1显示了影响实体器官移植患者对流感病毒感染易感性增加的可能机制。

结论

目前的文献似乎支持这一发现，即实体器官接受者对疫苗的免疫反应较低。至少在移植后的早期，免疫抑制药物降低了先天免疫和适应性免疫也变得越来越明显。免疫抑制药物组合的优化可能有积极的效果，因为不是所有的组合都支持移植后一年或更长的先天性免疫系统重建。其他影响易感性的因素包括受者的年龄和接受器官的类型。肺移植受者似乎对疫苗的免疫原性反应最差。考虑到移植患者所面临的挑战，迫切需要寻求免疫策略和辅助疗法来为这一人群提供充分的保护。由于没有一种现有的策略(使用佐剂/多剂量疫苗)能提供完全的保护，因此，一种方法的组合可能是答案，特别是在基因易感人群中。联合给药生长因子受体小分子抑制剂似乎是一个有趣的概念，需要进一步验证。

未来方向

目前在随机临床试验体内测定1-2研究中探讨了固体器官移植患者中多剂量疫苗接种的有效性[52]。图2简要概述了一些可用于改善疫苗反应和免疫力的策略。总之，在固体器官移植受试者的保护范围内经过免疫，因此必须进化算法，在保护免受感染和防止移植物排斥反应之间进行精细平衡的情况下，有很多研究。在接受免疫抑制的不同群体中需要考虑遗传敏感性，因为这提出了额外的挑战。

图2：显示了从当前文献中得出的提高免疫力的策略

披露：博士。Nandini Nair和Enrique Gongora没有与这项工作相关的披露。

资金来源:没有一个

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条信息

算术类型：研究文章

引用：Nair N，Gongora E（2015）《实体器官移植受者的流感预防：一个持续的挑战》。Int J疫苗免疫1（1）：doihttp://dx.doi.org/10.16966/2470-9948.103

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出版的历史:

收到的日期：2015年9月26日

接受日期：2015年11月6日

发表日期:2015年11月10