摘要

正常钙血症继发性甲状旁腺功能亢进可在肾移植受者(RTRs)肾移植后1年内持续存在。这可能会导致:更大的骨量流失;骨折风险增加;高钙血症，有肾钙化的风险，可能丧失肾功能和血管钙化;求助于甲状旁腺切除术。本研究的目的是评估帕洛阿尔托醇长期治疗RTRs中正常钙血症持续性继发性甲状旁腺功能亢进的有效性和安全性。

该研究的主要结果是血清甲状旁腺素(PTH)水平较基线降低≥50%。次要结果是评估肾功能的变化。

为此，我们前瞻性地选择了24个甲状旁腺激素水平较高的rtr。本研究的主要入选标准为:肾移植年龄≥12个月;甲状旁腺激素水平升高至少6个月;血清钙≤10.2 mg/dl;血清磷酸< 4.5 mg / dl;肾功能，以eGFR评估，稳定>15 ml/min/1.73 m²．paricalcitol治疗开始时平均剂量为1µg/天，当sCa水平为>10.2 mg/dl和/或sPO4>4.5 mg/dl时，减少到每隔一天1µg。当sCa水平为>11 mg/dl时，暂时停止帕里卡醇给药。

每6周评估一次：sCr、eGFR、sCa、sPO4、总碱性磷酸酶、FECa、FEPO4、蛋白尿、环孢素和他克莫司血清水平。每三个月评估一次血清甲状旁腺激素水平。帕立骨化醇治疗24个月后，血清甲状旁腺激素水平从229±164 pg/ml显著降低至88±36 pg/ml（P<0.001），碱性磷酸酶水平从99±36 mU/ml显著降低至80±22 mU/ml（P<0.05）。血清钙水平显示出适度的增加趋势，只有两次高钙血症需要暂时中断帕立钙醇治疗，两次孤立性高钙尿症需要每隔一天将帕立钙醇剂量减少至1微克。在整个研究过程中，所有患者的肾功能都是稳定的，包括接受钙调磷酸酶抑制剂（CNI）治疗的患者，他们的血清水平保持稳定，无需改变剂量。血压得到了很好的控制，在降压治疗中没有任何变化。蛋白尿显示适度且无显著减少。总之，我们的研究结果表明，长期帕立骨化醇治疗在控制RTRs继发性甲状旁腺功能亢进方面是有效和安全的，对钙磷代谢的影响最小，而不影响肾功能。

介绍

继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是肾移植受者常见的并发症。事实上，据估计，在肾移植(RTx)一年后，大约30-50%的RTRs血清甲状旁腺素(PTH)水平仍然很高[1]。移植后持续性SHPT与高骨转换有关，导致骨量丢失和骨折的高风险[2,3]，以及血管钙化[4]的进展。此外，10-40% rtr的持续性SHPT与正常上限或高钙血症的血清钙水平有关，特别是在rtx后的第一年[1,5]。高血钙水平可导致移植物钙化和肾功能[6]降低的风险，以及患者和移植物存活[7]降低。持续SHPT的重要后果已经说服许多作者考虑对其进行早期治疗，但目前还没有进行常规治疗[6,7]。

甲状旁腺激素水平超过正常范围的渐进式升高可能是开始药物治疗的迹象，目前包括使用骨化三醇、维生素D类似物，在某些病例中使用类钙制剂[8]。

严重SHPT患者必须接受甲状旁腺切除术，目前在2-5%的RTRs中进行[9].然而，这种治疗方法中的一些会有副作用的风险。特别是，在慢性肾脏病3-5期患者中使用骨化三醇会增加高钙血症和高磷血症的风险[10,11]，这可能导致血管钙化和心血管死亡风险增加[12]。此外，RTRs中的骨化三醇治疗与尿钙显著增加相关，如果延长时间，可能导致肾钙质沉着症[13].据报道，使用cinacalcet与甲状旁腺切除术的显著减少有关，不幸的是，在我国，在RTRs中使用cinacalcet仅用于高钙血症SHPT（sCa>10.5 mg/dl）的病例此外，使用cinacalcet可能会增加尿钙排泄，这可能导致长期肾钙质沉着症，随后肾功能恶化。[14]。Cinacalcet可能会干扰钙调神经磷酸酶抑制剂的代谢，这是RTRs中最常用的免疫抑制药物，这种相互作用似乎与临床关系不大，但是，由于观察到肾功能下降，建议监测肾功能[15].对于选定的患者，在经过一段时间的观察后，应建议进行甲状旁腺切除术：RTx术后至少12个月[8]。在早期，RTx术后药物治疗可能足以控制血清PTH水平，因为SHPT可能会自发消退，即使在不可预测的时间[16]此外，外科甲状旁腺切除术可能与肾功能恶化有关，即使在所谓的甲状旁腺全切除术后，SHPT也可能从残留的腺体组织中复发[16,17]。

Paricalcitol是维生素D受体的选择性激活剂，在慢性肾脏疾病患者中显示出显著改善SHPT，同时诱导的高钙血症和高磷血症比骨化三醇更少，可能是因为降低了钙和磷的肠道吸收作用，这使得它的使用比骨化三醇[18]更易于管理。Paricalcitol可有效控制SHPT，无论是3-4期慢性肾病[19]，还是透析[20]。Paricalcitol也被证明对骨化三醇[21]治疗的SHPT耐药病例有效，允许甲状旁腺激素水平更快地降低，高钙血症发作更少[20]。paricalcitol的使用也与提高透析患者[22]的生存有关。迄今为止，关于paricalcitol在RTx治疗继发性甲状旁腺功能亢进中的研究，在纳入标准、甲状旁腺激素水平、paricalcitol剂量和治疗时间等方面都有很大的不同[23- 26]。因此，我们想评估相对低剂量paricalcitol在一组rtr中长期治疗SHPT的有效性和安全性。

材料和方法

在2011年1月至2014年12月期间，我们连续招募了24例根据K/DOQI指南[27]定义的SHPT的rtr。德赢vwin首页网址这项研究持续了24个月。paricalcitol治疗的纳入标准为:至少在研究开始前6个月诊断为SHPT;成年人(> 18年旧);RTx年龄≥12个月;近6个月内无急性排斥反应;血清钙< 10.2毫克/分升;血清磷< 4.5 mg / dl;估算肾小球滤过率(eGFR)，计算公式CKD-EPI[28]，稳定>15 ml/min/1.73m²；没有与双磷酸盐和/或维生素D相结合的治疗。

主要研究终点是血清iPTH较基线降低≥50%。次要研究终点是在研究期间维持eGFR的稳定。

paricalcitol初始剂量根据血清钙和甲状旁腺激素水平确定，最大剂量为1µg。当血清钙浓度超过10.5 mg/dl，磷浓度超过4.5 mg/dl时减半，当血清钙浓度超过11.0 mg/dl时暂停给药。即使血清钙水平正常，但如果钙排泄率(FECa>0.020%)[29]显著且持续增加，则对paricalcitol的剂量也进行了修改。

常规实验室检查包括每6周检测eGFR、血清钙和血清磷，每3个月检测完整甲状旁腺激素(n.v 9-63 pg/ml)和总碱性磷酸酶。每6周在24小时尿中定量测定肌酐、钙、磷和蛋白尿。尿钙表达为24小时钙尿和FECa，计算公式为(24小时钙尿/血清钙)/(24小时肌酐/血清肌酐)× 100。尿磷酸盐表现为24小时磷化尿和磷酸分娩率(FEPO)₄%)，通过公式（24小时磷尿×血清肌酐）/（血清磷×24小时肌酐）×100计算。蛋白尿以g/24小时表示。他们还定期监测环孢素和他克莫司的血清水平。数据以平均值±标准偏差表示。配对数据的t检验在适当时进行。相关系数采用皮尔逊检验计算。对于所有测试，P<0.05被认为具有统计学意义。使用SPSS（社会科学统计软件包，11.012003；美国伊利诺伊州芝加哥市SPSS公司）进行统计分析。

结果

表1显示了RTRs组的主要基线临床特征。22/24例患者的甲状旁腺激素水平高于正常上限的2倍，其余2例患者甲状旁腺激素水平在80 - 120 pg/ml之间。fea和FEPO都有₄平均偏高。根据KDOQI[27]指南德赢vwin首页网址，维生素D水平平均处于不足和缺乏之间的界限。大多数患者的蛋白尿平均低于0.50 g/24小时，因此只有6/24的患者的蛋白尿高于0.50 g/24小时。血压控制得很好。在治疗的前6个月，甲状旁腺激素水平已经出现了迅速而显著的下降(表2)。这种下降趋势在整个观察期间都保持着，在24个月时变得非常显著。在24个月基线时，甲状旁腺激素水平下降的百分比为54%(表2和图1)。在24例患者中，有18例在随访时甲状旁腺激素水平下降的百分比超过50%。随访时甲状旁腺激素水平下降小于50%的患者，与甲状旁腺激素水平下降百分率>50%的患者相比，RTx前甲状旁腺激素水平较高(626±719 pg/ml)vs．341±145 pg/ml;P < 0.01);更高水平的磷(6.6±0.6 mg/dlvs4.9±1.3 mg/ dl;P = NS);更多地使用cinacalcet和维生素D受体激活剂(43%)vs25%和71%vs分别为25%)。血清总碱性磷酸酶水平明显下降(表2)，5例患者基线碱性磷酸酶值高于正常值。在治疗的前6个月，钙水平呈进行性升高，从未达到统计学意义，之后值稳定(表2)。高钙血症发作，值>10.5 mg/ dl，导致帕利卡醇剂量减少共5次，而血清钙>11.0 mg/dl需要暂时停止给药的患者为2例。随访期间无患者退出。paricalcitol前三个月的治疗,FECa显示增加,尚不具备统计学意义,表中没有显示,但在那之后值下降回到基线值(表2)。在18实验室测量,FECa显示这种paricalcitol用量的增加,需要调整。在某些情况下，FECa的升高先于血清钙的升高。FEPO的减少，虽然统计上不显著，在整个研究期间，肾功能保持不变(表2)。蛋白尿显示轻微但不显著下降(表2)。然而，无CNIs组(n=5)的蛋白尿减少较CNIs组(n=19)的蛋白尿减少更明显，从0.59±0.62到0.40±0.65 g/24 h (P=NS)。 This differential reduction of proteinuria was independent of the use of drugs that inhibit the renin-angiotensinaldosterone system (RAAS). During the study, there was no significant change of cyclosporine and tacrolimus serum levels that required the need to modify their dosages (Table 2). No clinical side effects attributable to paricalcitol were observed, a temporary interruption occurred only in the presence of severe hypercalcemia, proving overall well tolerated. Also during the study period, there were no recorded episodes of acute rejection or deterioration of renal function.

图1:paricalcitol治疗期间甲状旁腺激素水平的百分比变化

年龄、y / o	57±12	FECa, %	0.018±0.011
性别(M / F)	18/6	尿磷，mg/24 h	771±352
透析的,几个月	25±24	FEPO4, %	41.5±21.8
贪污的,几个月	91±86	蛋白尿,g / 24 h	0.58±0.61
血清肌酐,mg / dl	1.8±0.7	收缩压，mmHg	133±13
表皮生长因子受体、mL / min / 1.73米2	46±26	舒张压，mmHg	77±7
血清钙、mg / dl	9.4±0.5	平均血压，毫米汞柱	96±7
血清磷,mg / dl	2.9±0.5	类固醇，mg/d (n°pts)	5.1±2.2 (18)
甲状旁腺素,pg / ml	226±167	环孢菌素n°分	10
总碱性磷酸酶，μ/毫升	98±36	他克莫司,n°分	10
25 ohd3.ng / ml	16.4±7.1	RAAS阻断剂，n°pts	8
白蛋白,g / dl	3.8±0.3	建行,n°分	9
尿钙，mg/24 h	116±63	利尿剂,n°分	8

表1:主要基线临床特征

个月	－6	0	6	12	18	24
可控硅,mg / dl	1.8±0.7	1.8±0.7	1.8±0.8	1.8±0.9	1.9±1.0	1.8±1.0
表皮生长因子受体,ml /米/ 1.73米2	45±22	46±26	45±21	46±25	44±21	46±23
sCa, mg / dl	9.4±0.4	9.4±0.5	9.7±0.5 *	9.7±0.5 *	9.7±0.5 *	9.6 ± 0.4
sPO4, mg / dl	2.8±0.5	2.9±0.5	3.2±0.8	3.0±0.7	3.0±0.6	2.9±0.6
caxpo4, mg2/ dl2	26±5	28±5	30±7	29±7	29±6	28±6
甲状旁腺素,pg / ml	198±146	229±164	139±83 *	140±103 *	124±87 ^	88±36°
甲状旁腺素减少,%	91±36	99±36	-36年	-38年	-44年	-54年
高山,μ/毫升	13.0±1.7	13.3±1.4	84±28	82±23	76±23 ^	80±22 *
Hb, g / dl	118±90	117±62	13.3±1.6	13.2±1.7	13.3±1.4	13.2±1.4
尿钙，mg/24 h	0.016±0.012	0.018±0.011	138±82 *	135±84	136±103 *	129±78
FECa, %	688±284	761±349	0.21±0.14	0.020±0.019	0.020±0.020	0.021±0.014
尿PO4, mg/24 h	34±17	41±22	689±259	699±358	706±305	685±295
FEPO4, %	0.49±0.56	0.58±0.61	32±12	32±12	30±14	37±14
蛋白尿,g / 24 h	133±13	132±13	0.51±0.60	0.45±0.47	0.28±0.10	0.33±0.11
收缩压,毫米汞柱	79±6	77±7	129±13	130±14	132±13	130±15
舒张期英国石油(BP)毫米汞柱	97±6	96±7	75±7	74±5	75±7	76±8
意味着英国石油(BP)毫米汞柱	8	8	93±8	93±7	94 ± 8	94 ± 9
ACEi / AT1-b	93±46 (10)	95±49 (10)	8	8	9	9
CsA, ng/ml (n°pts)	6.2±2.7 (10)	6.6±2.2 (10)	118±76 (10)	83±37 (10)	85±45 (10)	测量范围:113±60 (10)
Tac, ng/ml (n°pts)			5.9±1.7 (10)	5.9±1.9 (10)	4.6±1.1 (10)	6.2±2.59 (10)
Paricalcitolµg / d			1.0 ± 0.0	0.9±0.2	0.7±0.2	0.6±0.2

表2:paricalcitol治疗期间的主要临床变化
与基线:* P < 0.05;^ P < 0.01;ᴼP < 0.001

讨论

在这项前瞻性研究中，我们在24个月的足够长时间内观察到帕利糖醇降低一组肾功能稳定、甲状旁腺激素水平高的rtr(入组前6个月)的甲状旁腺激素水平的有效性。在开始paricalcitol治疗6个月后76%的患者中，甲状旁腺激素水平降低了基线值的50%。在91%的患者中，22/24的PTH水平降低到低于120 pg/ml，是我们的高正常值范围的两倍。这些结果发生在血清钙、磷和尿钙的适度变化的情况下。使用相对低剂量的paricalcitol(1µg/天或每隔一天)可显著降低甲状旁腺激素水平。虽然不太可能，但我们不能排除甲状旁腺激素水平的降低可能部分是由于甲状旁腺活性的自发降低，这通常发生在RTx后的前12个月或更长时间内。事实上，我们所有患者的RTx年龄都≥12个月。帕利糖醇的耐受性和安全性都很好，因为剂量减少或暂时中断给药的病例总是由于发现适度的高钙血症或高钙尿。第二个研究终点是评估帕利卡醇治疗对肾功能的影响。在整个研究期间，肾功能保持稳定。 Throughout the study, CNIs serum levels did not change significantly, and these did not require the need to adjust their dosage.

尽管数量有限，但所有评估paricalcitol治疗SHPT的有效性和安全性的研究都是阳性的[23- 26]。然而，他们的结果不容易评估，因为纳入标准有很大的不同。其中部分患者在移植后立即开始治疗，甲状旁腺激素值略高。研究人员发现，在使用帕利糖醇的剂量和随访时间(在某些情况下只有6个月)方面存在显著差异。

这可能有助于调节paricalcitol对甲状旁腺激素水平的影响，特别是确定记录的高钙血症和高钙尿发作的百分比的差异。特别是当高钙血症和高钙尿延长时，可能与移植肾和患者某些预后的不良临床后果有关[6,7,30]。例如，在Amer等人[23]的研究中，他们记录了大量高钙血症和高钙尿发作时血清钙和尿钙显著增加。事实上，在这项研究中，与少数其他研究不同的是[24-26]，paricalcitol治疗开始于固定剂量每日2µg，仅在RTx后三天，甲状旁腺激素值甚至略高于正常上限。在本研究中，治疗组的甲状旁腺激素水平显著降低，但未治疗组的甲状旁腺激素水平也出现了类似的降低，尽管不那么显著。在rtx后的第一年，即使在没有[1]治疗的情况下，PTH水平也可以显著降低，而且骨转换也显著降低，这只能部分归因于PTH水平[31]的降低。因此，尤其是在RTx后的早期阶段，似乎不应使用高剂量的paricalcitol，尤其是甲状旁腺激素值略高于高正常值的患者，正如大多数评估paricalcitol治疗对RTx后SHPT的影响的研究中所做的那样[24-26]。高剂量paricalcitol的使用不仅暴露于高钙血症的风险[23,26]，而且还可发展为动力性骨病[32]。实际上，40%的RTx患者在0.25µg /天(相当于1µg paricalcitol /天[33])的骨化三醇治疗后，出现了类似[32]的动态骨组织形态模式。 Nowadays there are no studies in RTRs that have assessed bone turnover during therapy with paricalcitol. However, in the study of Trillini et al. [26] the control of SHPT was associated with a decrease in serum levels of some biomarkers of bone formation and resorption, deemed useful in monitoring bone turnover. This picture may suggest a reduction of elevated bone turnover that characterizes the SHPT in the 25%-50% of RTRs [34]. In our patients, we observed a significant reduction of total alkaline phosphatase serum levels, and it is known that its increase, when combined with that of the PTH levels is almost always associated with the presence of a high turnover bone disease [35]. From the above, it can be deduced that the low number of hypercalcemic episodes reported in our study was due to several reasons. First of all, we used low doses of paricalcitol, monitoring its dosage by measuring not only serum calcium but also urinary calcium. In fact, the increase of calciuria often precedes that of the serum calcium [36]. The second reason is that we treated only RTRs with high PTH levels associated with alkaline phosphatase values high or in the high normal range, this combination very often exclude an underlying bone disorder like adynamic bone disease [35], which is one of the most frequent causes of hypercalcemia especially in the presence of vitamin D receptor activators [37]. The use of paricalcitol in patients with stage 3-4 CKD was associated with a reduction of the renal function evaluated by eGFR [38]. However, these results have not been confirmed when glomerular filtration rate was measured directly using techniques such as the clearance of inulin or iothalamate [23]. In our study renal function was assessed by determination of serum creatinine levels and of the eGFR values, calculated by the CKD-EPI formula [28], and it did not change throughout the entire duration of the study. Although measurement of renal function by eGFR formula is not an accurate method than the one measured by radioisotopic filtration markers, it has been demonstrated that eGFR estimated by CKD-EPI formula is quite close to the glomerular filtration rate measured with¹²⁵I-iothalamate[39]。

CNIs在预防移植器官排斥反应方面的作用已得到广泛证实。然而，它们的使用受到其潜在肾毒性的限制。环孢素肾损伤主要表现为小动脉玻璃样变、肾小管萎缩、间质纤维化和肾小球硬化[40]。在文献中CNIs肾毒性的比率是相当多变的，但它是非常频繁的。在一项120名肾胰腺移植受者的研究中，经过10年钙调磷酸酶抑制后肾毒性几乎是普遍的，甚至在早期组织学表现良好的移植物中也是如此。肾小管间质和肾小球的损害一旦形成，是不可逆的，导致肾功能下降和移植肾功能衰竭。实验结果表明，paricalcitol能减少环孢素[42]引起的炎症和促纤维化作用。有实验研究，但非临床研究，证明了paricalcitol降低CNIs肾毒性的作用。虽然我们的研究不是旨在评估paricalcitol在CNIs肾毒性中的保护作用，但我们的数据可以被认为是积极的。事实上，在随访中，蛋白尿患者的肾功能稳定与蛋白尿的轻微减少有关，而非无蛋白尿患者出现蛋白尿。 Even though our study lasted only 24 months, in RTRs treated with cyclosporine we did not notice any changes in renal function and proteinuria that remained stable throughout the study. In RTRs treated with cyclosporine during the study, there were no changes of blood pressure values, of proteinuria, and of the number of patients treated with renin-angiotensin blockers or their dosage. On the contrary in RTRs not treated with cyclosporine, there was a reduction of proteinuria, but not statistically significant. Finally, it is not well known whether paricalcitol may interfere with the metabolism of CNIs influencing their serum levels. In our experience, we did not record any change in the serum levels of CNIs which lead to the need for adjustment of their doses.

我们的研究有一些局限性，患者的样本数量少;缺少控制组;肾小球滤过率缺乏准确的测量。然而，这些限制部分被患者的前瞻性评估和足够的研究持续时间所抵消。观察的时间允许我们说明帕利糖醇是一种耐受性良好的有效药物，而且似乎不影响肾功能。此外，在我们的研究中，经常监测各种实验室参数，这在其他研究中并不总是得到评估。

综上所述，肾移植术后长期使用低剂量帕利糖醇治疗可有效降低甲状旁腺激素水平，且很少发生高钙尿和/或高钙血症，且不会导致最终暂停治疗。在整个研究期间肾功能稳定，即使是那些服用环孢霉素的患者。这一发现提示我们不能排除paricalcitol在肾毒性高危患者中的肾保护作用。所有这些都使得帕利糖醇治疗有效且耐受性良好。

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条信息

文章类型:研究文章

引用:长期口服Paricalcitol治疗肾移植患者常血钙持续性继发性甲状旁腺功能亢进的有效性和安全性。移植研究2(2):doi: http://dx.doi.org/10.16966/2473-1730.111

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出版的历史:

收到日期:09年6月2017年

接受日期:2017年7月13日

发表日期:2017年7月19日