摘要

药物相关的肝不良反应可能是严重的，大部分是特殊的，即;它们很少发生，即使给予治疗剂量，也不会在发育阶段被发现;任何物质都可能具有肝毒性，但有些药物可能具有更高的非甾体抗炎潜力，其中双氯芬酸就是其中之一。

摘要目的:本文报告一位因肝梗塞而长期服用双氯芬酸的病人。

案例报告：58岁女性，因腹痛入院已有两个月的演变;重要背景:多次入院，甲状腺功能减退，吸烟，输血阳性;慢性服用双氯芬酸，黄疸，发热，Murphy阳性，腹部断层扫描报告右侧胸腔积液;右肾局部病变;胆道扩张，憩室疾病;由于腹膜刺激而发展，因此她进行了剖腹探查，发现原发性腹膜炎，反应性阑尾炎，腔内黄嘌呤液体，肝节V和VIII无波动的白色区;腔洗、经腔大网膜探查及Pouchet阑尾切除术。计算机断层扫描显示肝脏低密度区域，提示肝梗死。患者术后5天出院，伴有轻微腹痛、发热，排除诊断为肝梗死，继发于慢性摄入非甾体抗炎药(双氯芬酸)。

结论:诊断应该是多学科的，根据临床建议和排除。

关键字

肝坏死;非甾体抗炎药;双氯芬酸

介绍

药物相关的肝不良反应可能是严重的，大部分是特殊的，即;它们很少发生，即使在治疗剂量，并没有发现在发展阶段。

任何物质都可能有肝毒性;具有较高潜力的药物是镇痛类非甾体抗炎药(NSAIDs)，一般为双氯芬酸、扑热息痛。诊断是基于临床怀疑，预期的问卷调查和排除其他原因。因此，肝不良反应(HAR)虽然发生率低于其他不良反应，但与这些药物的使用有关，可能是这些药物退出市场的原因[1]。

它已经被描述了，尽管有特质;年龄、性别、饮酒、吸烟、同时服用其他药物、既往肝病、遗传和环境因素也包括在内。个体易感性取决于多种基因因素改变药物代谢[1]。

他们的知识和早期鉴定对于预防有毒反应非常重要。然而，个人易感性取决于修饰药物代谢的多种遗传因素[1]。

双氯芬酸肝毒性

药物的水溶性转化是在肝脏中进行的(解毒)，这针对它的几个不良反应。许多药物与肝损伤有关，但由于特征性反应发生率低(1/10万)，故非常见并发症;即使如此，15%的致命性肝炎是由于缺乏特异性标志物[2]而难以诊断的药物所致。尽管非甾体抗炎药的肝毒性较低，但它们的广泛使用和容易获得成为一个现实问题。在美国，每年每10万居民中有2.2%的病人因此住院。

全球肝毒性发病率约为1 - 10例/10万人，因此，医生应考虑这组药物，不同的化学基础，作用机制，组织学损伤模式以及潜在的肝毒性[3]。

Larrey D报道遗传因素参与药物诱导肝毒性(DIH)，特别是双氯芬酸和其他药物[4]的HLA系统变化。

此外，还包括其他因素，如药物在体内的使用寿命、年龄、性别和激素因素。

细胞色素P450 (CYP)是氧化亲脂底物的主要酶系统，与其他CYP一起使分子失活。当具有毒性作用(1期或毒性)的药物的生物活性中间体释放活性自由基时，没有被II型反应(与葡萄糖醛酸或硫酸结合，通过乙酰化或偶联谷胱甘肽)阻断;蛋白质或核酸受损。

如果酶不够或饱和，则药物未正确清除。代谢物起源于I阶段，可以对药物和转运蛋白产生免疫反应，然后产生新抗原或引起自身免疫性肝炎。某些宿主因素有利于毒性代谢物生产在I期和灭活率（遗传倾向，年龄，酶促，同时疾病，特质，醇消费，吸烟，伴随其他药物，以前或亚居联古肝病，环境因素）[2,5]。

抗生素、非甾体抗炎药和抗惊厥药是最有可能的亲脂性肝毒性药物[6,7]。

肝毒性可分为两种类型:

1.内在反应:可预测的，剂量依赖的，可重复的。

2.特质反应（免疫或代谢）：不可预测，非剂量依赖性，影响少数暴露的患者，约1/1000至1 / 100,000 [8]。

肝脏组织学是确定毒性模式的最佳工具，然而，在临床实践中，大多数肝毒性损伤是通过生化试验进行分类的。因此，根据国际医学科学组织理事会(CIOMS)的说法，当酶使正常上限(ULN)[6]加倍时，就存在肝损伤。

然后将伤害分为:

肝细胞中，当谷丙转氨酶(ALT) >比ULN升高2倍或ALT/ AP(碱性磷酸酶)>5。

胆汁淤积，孤立的AP >增加超过ULN的2倍或速率<2。

ALT、AP为>为ULN的2倍或>2，但<5[9]时混合。

线粒体功能障碍通过抑制细胞呼吸或脂肪酸β氧化的任何变化导致肝毒性，包括凋亡、坏死、自噬和细胞死亡[9]。

肝毒性的主要临床-组织病理学症状是:急性、慢性、致死性胆汁淤积性肝炎;胆汁淤积(3区胆汁塞);消失胆管综合征;肉芽肿性肝炎;大、微泡性脂肪变性和脂肪性肝炎[6,9,10]。

肝毒性的临床表现通常是非特异性的:高转氨酶血症、发热、乏力、恶心、腹痛、黄疸、胆尿、瘙痒甚至腹水和脑病[6,11]。

Diclofenac和舒林酰基[12]通常报道，由于非选择性NSAID而导致的肝毒性较高发病率。

与双氯芬酸相关，它可引起急性、肝细胞或慢性肝炎和肝细胞或混合损伤，通过代谢特征性损伤机制，导致潜伏期较长的急性肝炎，只有15%的病例出现高转氨酶血症，它还表现出布洛芬交叉敏感性，在60岁以上的女性中更常见(如我们的患者所示)。此外，尼美舒利可诱导肝细胞/胆汁淤积性损伤，具有特殊的免疫变态反应机制，甚至在有超敏征的患者中可导致致命的肝衰竭[12]。这是一种选择性抑制环氧化酶(COX-2)的非甾体抗炎药，胃肠道毒性低;它在肝脏代谢成4-羟基尼美舒利，可能是一种活性代谢物[12]。

呋喃妥因和奥美拉唑(常用于成人)也会造成肝损伤。Larrey D在2000年报道了导致双氯芬酸肝毒性、三环抗抑郁药和呋喃妥因[2]的HLA系统遗传因素。

药物性肝毒性是一个与医学干预直接相关的临床问题，由于没有具体的试验，很难诊断。老年患者的药物消耗量高，通常为几种药物;因此，在排除其他原因的情况下，应结合既往正常的肝脏检查对其进行怀疑[11,13]。此外，在50岁以上的成年人中，药物引起的肝毒性意味着40%的黄疸患者入院[13]。

已经提出了一些诊断药物肝偶像性的尺度，作为来自Maria Va等人的尺度。[13,14]。该规模提出了比分> 17，如可能的，如可能的，如可能的，10至13，如可能，6至9无限期，<6排除。它考虑了药物摄入和反应之间的时间关系，在表现前的药物去除时间，在正常实验室测试前的药物去除时间，排除替代原因，脱脓肿表现，重新检查或偶然的重新暴露以及上一份报告在有毒文献中的报告表现[13,14]。

其他危险因素包括脂肪肝;62%的病例肝脂肪变性与甲状腺功能减退有关[15]。

本文报道的病例是根据预定问卷中记录的背景进行诊断的，并排除了其他原因，考虑了文献中之前的研究，而不仅仅是组织病理学数据。

临床病例

58岁女性，无过敏、慢性退行性疾病背景，无输血史;吸烟正;25年前做过腹式子宫切除术，没有并发症。

两个月前，医生用环丙沙星，赖氨酸clonixinate, phenazopyridine，左氧氟沙星和尼美舒利治疗了持续性的腹痛。一个月前骨盆USG，她被诊断为非特异性结肠病理，轻微弥漫性脂肪变性，可能右肾脂肪瘤。因肾上腺素、胃系膜腹痛和轻度绞痛而入院急诊室;头，头晕，恶心，呕吐，和绿色排泄。

体格检查:正常的生命体征;疼痛相，定向，瞳孔正常，口腔黏膜水化，无黄疸，胸廓正常，腹部蠕动正常，听诊伴上、胃系及右髂窝疼痛，墨菲阴性，可疑反跳，双侧及佐丹奴阳性，四肢正常。

实验室测试

全血计数报告血红蛋白10.5gr/dl，红细胞压积28.9%，无白细胞增多;尿液分析显示尿液中有钙和稀有细菌(图1)。

图1:单侧腹部x线显示大量粪尿;进行抽血性灌肠，部分疗效。

诊断为腹痛综合征、慢性胃炎、尿路感染。

因憩室疾病、隐性进化、发热38.5°C、腹胀、白细胞增多12400、高胆红素血症等原因住院，肝胆超声正常;墨菲积极;脾肿大15 × 4 × 9cm，回声均匀，肾:肾盂肾盏扩张，右肾肿瘤;诊断为可能的水疱性绞痛。

服用丁丙诺啡一天后出现呕吐;因此，她再次接受了采访，加入了长期进化甲状腺功能减退的背景治疗左旋甲状腺素，在子宫切除术期间输血;腹痛为持续绞痛、厌食、便秘，3个月左右体重减轻10Kg，发热39℃，不出血。

体格检查

发热,myxedematous相;不充分水化;呼吸困难、心动过速、上腹部及左半腹部痛觉过敏;佐丹奴负面的。GGT 120IU/L, BD 2.28mg/dl, BI 1.16mg/dl，淀粉酶和脂肪酶正常，FA 328IU/L, ALT 103UI/L;白细胞12400，中性粒细胞71%，血红蛋白8.2gr/dl，凝血时间正常。大量的上皮细胞，无定形的尿酸盐晶体。阴性标记，可能是肾脏肿瘤。

进化迟钝，腹痛如绞痛，白细胞16.1，中性粒细胞91.8%;BT 4.41 BD 2.84，正常酶，抗原CA125 62.8U/ml;CAT:右侧胸腔积液;右肾血管平滑肌脂肪瘤，胆道扩张。

体格检查:发热38℃，巩膜黄疸染色++/+++;脱水;基底双边肺换气不足;肝肿大4cm, Murphy阴性，蠕动减弱，腹膜无刺激迹象;她被送去内科，放弃肝病;泌尿科和结肠科否认手术问题，并处方美沙拉嗪和抗生素，因为Hinchey II憩室炎。由于胃脘痛，需要内镜检查。

患者演变为重要腹胀，阳性反弹;实验室测试

AP 318UI / L，白细胞15100，中性粒细胞88.2％，HB 8GR / DL。她经历了紧急探索性剖腹产术，因为可能的复杂性憩室疾病，发现初级腹膜炎，腔内柠檬酸液，肝脏区段中的发白细胞区V和VIII非流通;反应性红斑肠阑尾，然后，腹部洗涤，通过葫芦毛囊甘油植物和袋子的阑尾切除术对Omentums的反式腔探索。

患者可能因肝病引起自发性细菌性腹膜炎，入院内科治疗。复查ct，发现不规则低密度区，提示V、VIII节段肝梗死(图2A、2B)。

图2:单纯性腹部计算机断层扫描A)横切面低密度区，B)梗死区。

术后患者继续腹痛，无腹膜刺激;血流动力学稳定，发热;口服摄入验收;正常的排泄器官。

BH:白细胞9.3，中性粒细胞80%，CGT 220, BD 2.15, BI 1.4, BT 3.55, AP 279IU/L, AST 43, ALT 17, DHL 228。尿胆素原4mg/dl，黄色，丰富的上皮细胞，丰富的无定形尿酸盐。

腹水细胞学

红色，外观模糊，Hb +++，总细胞87,120个，白细胞0%;红细胞100%;细胞化学:葡萄糖105，尿素氮7，肌酐1，胆固醇89;甘油三酸酯116;钙7钾3氯108直接胆红素1.0总胆红素1.0

正常的肝胆管的超声波;没有额外资料的盆腔。

患者术后5天出院，有轻微腹痛、发热、内脏及排泄物正常。

她因慢性摄入非甾体抗炎药继发的肝梗死而被送往胃肠科进行排除诊断。

讨论

肝毒性药物基本上分为三组:药理学、病理学和基因毒性(DNA改变)[16]。

我们还应考虑肝损伤发展的其他危险因素，如:慢性肝病、同时发生的疾病、高龄、多药、女性、饮酒、肥胖、糖尿病和药物成瘾。药物引起的肝毒性可能有不同的原因，因此应及时识别。在美国有100万种药物，2000万人使用非甾体抗炎药通过药物或自我处方。

NSAIDS使用量在过去几年中逐渐增加，将它们转化为世界上最多的最多[17]。

非甾体抗炎药可通过抑制前列腺素合成引起肾毒性，甚至在循环容量耗尽时更甚。通过这种抑制，血管张力增加，产生抗钠尿、抗肾血和抗利尿作用[17,18]。

幸运的是，这种颞部损伤可表现为急性肾功能衰竭、间质性肾炎、继发性高钾血症、低肾血症低醛固酮增多症、钠、水潴留和动脉高血压。

非甾体抗炎药可引起1.1/100,000患者的肝毒性，主要是舒林酸(吲哚衍生物，抑制前列腺素的产生，用于肺纤维化)，因此，当观察到转氨酶增加或白蛋白减少时，应避免它们作为默认的药物合成。

特别是在老年患者中，它们会引起不良的神经反应:精神病(吲哚美辛、舒林酸)[17]、认知功能障碍(近期记忆丧失、无法集中注意力)和抑郁，但它们在药物中断数周后消失。反应也可能与无菌性脑膜炎(布洛芬)一样严重[19,20]，主要发生在系统性红斑狼疮(SLE)的女性患者，甚至是以前没有慢性病理病史[17]的患者。

此外，血液学毒性、胃(消化道非典型穿孔)和肺损伤也有报道。

最重要的是疑似伤害，丢弃其他原因，考虑自我处方，不分青红皂白，每次都要进入这些药物，老年人的人口，处方，多人和医生对这种药物的知识，具有不同的化学碱基及其肝毒性潜力。应该观察到生化参数，并在注意到更改时，应立即停产，向相应的当局报告它们。

NSAIDS通过三种机制诱导肝损伤

宿主特性、代谢特性和剂量依赖性内在毒性。

代谢特性是由于肝毒性代谢物的形成，如双氯芬酸，其活性代谢物(n,5-二羟基双氯芬酸)引起直接细胞毒性、氧化应激、线粒体损伤、肝细胞或混合损伤;15%的患者出现高转氨酶血症;通常毒性潜伏期较长(1 ~ 3个月)。自身免疫性慢性肝炎也有描述。

该药与其他非甾体抗炎药相比没有任何优势，其反应包括抑郁、焦虑、噩梦、精神病反应、无菌性脑膜炎、胰腺炎、肠横膈(慢性摄入>8周)、便秘、肠伪梗阻或致命肝炎，因此应该撤出市场。

然而，应丢弃其他原因的肝损伤，并且进行排除诊断，因为肝活检（金标准）不是必需的[21]。

肝脏是一个目标器官，因为它位于门静脉和体循环之间。

药物性肝毒性是一个日益严重的问题，可以模拟各种急性和慢性肝病，而且仍然缺乏特异性的标志物。与药物相关的肝反应有很大一部分是严重的，甚至是致命的;它的发病率是未知的，只有少数病例报告给监管机构[22]。

有几项准则规范了德赢vwin首页网址药物的使用;Grupo de Trabajo de Utilización de Fármacos de la Sociedad Española de Medicina Familiar y communaria (semFYC)，世界卫生组织处方指南，CIOMS标准量表，美国食品药品管理局[23]。德赢vwin首页网址

药物安全新闻期刊（1985年7月），发表了有10条医疗处方指南（处方诫命），其中一些最重要的是：德赢vwin首页网址

你应该开最少数量的药;你应该正确地知道所开的药物;当使用一种新药时，要习惯它的药理学;在开有多种相互作用的药物(口服抗凝血药物、消炎药和与中枢神经系统相互作用的药物)时要小心;检查患者用药清单及可能发生的相互作用，主要是非处方用药;如果病人表现出不匹配的疾病演变迹象，怀疑药物反应或相互作用。

在我们的病人身上，即使很明显，也从未怀疑过;回顾性分析显示，多种辅助因素:性别、年龄和甲状腺功能减退(62%的病例肝脂肪变性与甲状腺功能减退有关[15];苯那吡啶治疗尿毒症;尼美舒利与慢性双氯芬酸摄入。然而，就在手术和预定的问卷调查之后，患者推荐服用双氯芬酸3个月，50mg每天两次，原因多种多样，起初由她的普通医生开处方，后来未经医疗批准继续服用。此外，由于患者的受教育程度、缺少预期的调查问卷以及急腹症没有诊断而进行急诊手术，变得越来越复杂。经手术发现的肝损害的病因不明，以前认为是愈合的损害，这促使我们彻底检查腹部断层扫描，并与放射科医生一起确定这些是肝梗死损害。

由于日常使用的药物诊断肝坏死的严重程度，初级卫生保健是一个非常重要的因素，因为医生开出的药物要么是抗生素，要么通常是镇痛药，而没有强调摄入的时间，或者，另一方面，病人感觉好多了，就会自己开处方，或者长期使用，或者永远使用，就像非甾体抗炎药一样。

基层保健医师应充分认识和重视药物的服用期。但是，如果需要使用超过8周，则应进行肝功能检查，如果发现转氨酶升高，则应中断用药。从开始治疗到肝反应开始的平均潜伏期约为12周。

适用于平板电脑的处方，并非每盒子，包括进气量和可能的毒性反应治疗剂量。

值得一提的是，作者之间不存在利益冲突，因为不存在泄露患者个人信息的风险，也不存在需要知情同意的伦理冲突。

结论

非甾体抗炎药引起的肝坏死可能是致命的，如果没有怀疑的话。

如果你没有适当地了解药物的药效学，不要开这种药。

肝坏死的诊断可以通过排除而不仅仅是活检来进行

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条信息

文章类型:病例报告

引用:Bizueto-Rosas H, Valdéz-Serafín JA, García-Chávez J, Pérez-Reyna JDD, Bizueto-Blancas NN, et al.(2021)双氯芬酸肝毒性病例报告。J Surg Open Access 7(2): dx.doi.org/10.16966/2470-0991.237

版权:©2021 Bizueto-Rosas H，等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版历史：

收到日期:2021年4月01

接受日期:2021年4月26日

发表日期:2021年4月30日,