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研究文章
使用HMG Co A还原酶抑制剂与结直肠癌切除患者的预后改善相关吗？

JJR理查森1,2*罗伯茨·罗德斯1.苏格特天然橡胶2.F高史密斯1.希克特博士1.

1. 伯明翰大学医学与口腔科学学院，伯明翰，英国，B152TT，炎症与衰老研究所
 2. 英国伯明翰大学医院结直肠外科，B15 2GW

*通讯作者：理查德森JJR，伯明翰伯明翰大学医学与牙齿科学学院炎症与衰老研究所，英国B152TT。电邮：乔纳森。richardson@nhs.net


摘要

目的：HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）调节免疫系统并具有抗炎作用。有人提出，在围手术期使用它们可以通过调节术后促炎反应来减少手术并发症。本研究旨在评估他汀类药物对结直肠癌切除术后手术结果的影响。

方法：对2008年6月至2013年7月在伯明翰大学医院进行的所有结直肠癌切除术进行回顾性分析。患者分为“他汀类药物使用者”和“非他汀类药物使用者”。采用单变量、多变量和cox回归分析评估其预后和生存率。

结果：246/703名患者（35.0%）为他汀类药物使用者。两组患者的疾病分期无差异。与非他汀类药物使用者相比，他汀类药物使用者患结肠癌的比例更高（60.2%比48.1%，p=0.0023），且造口发生率降低（OR 0.65，95%CI 0.45-0.95，p=0.0280）.尽管年龄、BMI和合并症显著增加，但他汀类药物使用者的并发症、再次手术、再次入院和死亡率与非他汀类药物使用者相当。然而，他汀类药物使用者更可能接受重症监护（OR=1.83，95%可信区间=1.16-2.87，p=0.0090），住院时间更长（LOS增加12%，95%CI=0.002-0.10，p=0.0420）。虽然随着他汀类药物剂量的增加，死亡率总体风险仍有可能降低（HR=0.67，95%CI=0.41-1.09，p=0.1100），但在患者结局和死亡率方面未发现显著的剂量相关差异。

结论：尽管手术风险增加，但他汀类药物使用者与非他汀类药物使用者的短期和长期疗效相当，在围手术期使用他汀类药物，尤其是高剂量，值得进一步研究。

关键词

结直肠癌；HMG-CoA还原酶抑制剂；患者结局；他汀类药物；手术


介绍

HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）已被广泛研究，并在多种人群的心血管疾病发病率和死亡率的一级和二级预防中被证明有效[1-6]。其主要作用机制是通过竞争性抑制肝脏3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（甲戊酸合成途径中的限速酶）来降低血清胆固醇。因此，他汀类药物减少胆固醇合成的中间产物，即甲羟戊酸和下游类异戊二烯中间体，在导致内源性胆固醇生物合成减少和低密度脂蛋白（心血管疾病的主要危险因素）减少的几个细胞内信号通路中起着至关重要的作用[7-12]。

HMG-CoA还原酶抑制的非胆固醇依赖性效应称为“多效性”效应。这些多效性效应（抗炎、免疫调节、抗血小板、抗血栓、抗氧化应激、抗微生物[12-21]）他汀类药物被认为可以抵消炎症的有害影响。事实上，他汀类药物已被证明可以减少动物和动物体内促炎症介质（C反应蛋白[CRP]、肿瘤坏死因子-α[TNF-α]、白细胞介素-6[IL-6]、白细胞介素-8[IL-8]的释放体外研究[12-14]。来自人体试验的证据表明，在没有高胆固醇血症但CRP水平升高的健康个体中，他汀类药物诱导的CRP降低[15-18]可改善高胆固醇血症、心血管疾病和细菌感染的受试者的预后，并降低主要心血管事件的发生率[6,19]。有趣的是，在急性冠脉综合征[20]后服用大剂量他汀类药物的患者CRP水平降低，牙周病[21]中牙周和颈动脉炎症减少的情况下，观察到了剂量依赖性抗炎反应。

有人提出，他汀类药物可能通过癌症化学预防影响癌症风险。临床前研究表明，他汀类药物具有抗肿瘤作用（促凋亡、抗血管生成、免疫调节），可防止癌症生长[22,23].观察性研究和荟萃分析表明，使用他汀类药物可降低前列腺癌、肝细胞癌、胃癌和食管癌的风险[24-27].他汀类药物在改变癌症预后和死亡率方面的潜在作用也得到了研究，并且已经证明，在诊断癌症之前服用他汀类药物的患者死于任何原因或癌症的可能性较小[28]。

他汀类药物与结直肠癌之间的关系已经被研究过，但结果在癌症风险、癌症结局和死亡率方面都没有定论。流行病学研究已经检查了结直肠癌的风险，从非常保护性[29]到中度危害性[30]的结果相互矛盾最近一项对40项已发表研究的荟萃分析，涉及800多万名受试者，得出结论，他汀类药物在用于治疗高胆固醇血症和心血管疾病的低剂量人群中并不能显著降低结直肠癌的总体风险。然而，有证据表明他汀类药物可以降低结直肠癌的总体风险在使用他汀类药物时，尽管这并不显著[31]。

主要心血管手术后，术前服用他汀类药物的患者术后心脏并发症和术后感染并发症的减少已被记录在案[32-36]有趣的是，在冠状动脉手术中观察到炎症的剂量依赖性调节，其中高剂量他汀类药物与高剂量ACE抑制剂联合使用，几乎完全阻止了与手术相关的全身炎症反应，并且几乎完全抑制了与手术相关的血浆T主动脉阻断后10分钟至24小时内的NF-α和IL-6[37]。

在普通外科手术中，术前使用他汀类药物与主要非心脏并发症、呼吸并发症、静脉血栓栓塞事件和感染并发症的风险降低独立相关[38-40]总之，术前使用他汀类药物似乎与减少主要并发症有关[38,39]。

特别是在结直肠手术中，他汀类药物的使用与显著降低全身炎症反应综合征的发生率和降低手术部位感染的发生率相关[40]。然而，在接受大肠癌切除术的他汀类药物使用者和非他汀类药物使用者之间，总体死亡率、总并发症或平均住院时间似乎没有差异[38,39]。研究表明，在围手术期他汀类药物治疗与吻合口瘘的相关性方面存在矛盾的结果，不能排除围手术期他汀类药物治疗对吻合口瘘发生率的有益影响[41,42]。与非他汀类药物使用者相比，患者服用围手术期他汀类药物似乎具有更大的基线围手术期风险，但总体而言，他汀类药物的疗效相当，这表明围手术期他汀类药物治疗可能确实有益于并降低选择性结直肠切除术后的发病率[40,42]。

众所周知，癌症患者的感染性并发症与恶性肿瘤的不良预后相关，与感染性损伤相关的发病率无关[43-46]，并且与转移性疾病导致的死亡率增加相关[46-50]有人提出，在围手术期使用他汀类药物可以通过调节术后促炎症反应来减少手术并发症。

认为他汀类药物在癌症手术中可能具有优势似乎是合乎逻辑的，因为他汀类药物可以减少全身炎症和术后并发症，从而改善肿瘤预后。因此，决定研究他汀类药物的使用是否与减少术后并发症和改善预后相关在接受选择性结直肠癌切除术的患者中证实的临床结果，以及是否可以证明对临床结果的剂量依赖性影响。

方法

2008年6月至2013年7月，在既定的强化康复计划内，对单个机构（英国伯明翰伯明翰大学医院）进行的所有选择性结直肠癌切除术的前瞻性收集数据进行了回顾性审查。

该研究于2011年11月11日在伯明翰大学医院临床治理支持部门注册并获得批准th2013年10月，并按照道德原则（CAO-05482-13）进行。

数据采集

数据从现有强大的电子患者数据库（处方信息和通信系统以及临床门户）中提取由伯明翰大学医院生物信息学部门制作工作数据集。所有数据均独立控制准确性。数据从电子患者数据库中手动提取，用于从工作数据集中随机抽样的10%患者。样本中的任何数据字段小于100%acc然后从工作数据集中所有患者的电子数据库中手动提取尿酸盐。

患者分为他汀类药物使用者和非他汀类药物使用者。他汀类药物使用者被定义为入院时服用他汀类药物的患者和术后5天内服用他汀类药物的患者。他汀类药物剂量分为低剂量、中剂量或高剂量，并定义为；低剂量≤20 mg辛伐他汀，中等剂量=40 mg辛伐他汀，高剂量>40 mg辛伐他汀（或其他他汀类药物的等效剂量）。包括目前在英国使用的所有他汀类药物（阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀）。

表1概述了从电子患者数据库中提取的数据。

患者人口统计 年龄
体重指数
性别
吸烟状况
病人共病 慢性肾脏疾病
糖尿病
心衰
高血压
缺血性心脏病
肺病
肿瘤特征 癌位
T型台
N级
M级
新辅助疗法
手术特点 操作类型
操作技术
气孔形成
术后并发症 腹部收集
急性肾损伤
吻合口裂开
菌血症
心肺事件
肠梗阻
下呼吸道感染
再手术 重新操作（任何原因）
术后抗生素使用 一氧化碳阿莫西拉夫
哌拉西林他唑巴坦
美罗培南
万古霉素
停留时间（服务水平） 重症护理服务水平
总服务水平
再入院 30天再入院
死亡率 30天死亡率
90天死亡率
12个月死亡率
24个月死亡率
60个月死亡率
术前和术后血液检查 绝对白细胞计数
中性粒细胞计数
淋巴细胞计数
血小板计数
中性粒细胞淋巴细胞比率
C反应蛋白（仅术后）

表1：从电子数据库中提取的数据。

以下定义适用于提取的数据。

  • 记录所有患者术后≤30天的术后并发症，定义如下:
    • 腹部收集是指经放射学诊断需要介入或延长住院时间的腹腔或骨盆收集。
    • 急性肾损伤定义为血清肌酐百分比增加≥与基线相比增加了50%。
    • 吻合口裂开定义为经手术证实的裂开和/或经放射学诊断的裂开（靠近吻合口的液体收集，排出后产生脓性液体或气体和/或造影剂泄漏证据）。
    • 菌血症被定义为中心血或外周血样本中存在阳性微生物培养物。
    • 心肺事件包括确诊的心肌梗死、肺栓塞和/或心律失常（不是感染的结果），需要适当治疗。
    • 肠梗阻被定义为机械性或功能性肠梗阻的确诊放射学诊断，导致住院时间延长。
    • 下呼吸道感染被定义为需要抗生素治疗的肺炎确诊。
  • 再手术定义为返回手术室≤30天的指标程序。
  • 再次入院被定义为返回医院≤索引程序需要住院30天≥24小时。
  • 危重病护理服务水平是指需要2级或3级护理的危重病护理天数。
  • 总服务水平由住院天数（包括手术日）确定。
  • 术后抗生素的使用被定义为coamxiclav、哌拉西林-他唑巴坦、美罗培南或万古霉素的处方≤术后30天，作为术后感染并发症的替代指标。
  • 记录死亡率并将其分为30天、90天、12个月、24个月和60个月的死亡率。

术前炎症标志物包括最接近手术日期的术前值，不包括手术日期。术后炎症标志物包括术后7天内的最小值、最大值和平均值。

统计分析

使用Mann-Whitney U检验和χ2.分别对连续数据和分类数据进行检验或Fisher精确检验。分别对连续数据和分类数据进行单变量线性和逻辑回归分析。然后进行多变量分析，包括单变量分析中的所有变量，p值<0.4，数据完整率为100%。评估生存率使用Kaplan-Meier图和Tarone-Ware p值进行统计学分析，作为显著性度量。使用Cox回归分析进行多变量生存分析。使用SPSS版本17（IBM SPSS Statistics，IBM Corporation，Armonk，NY）进行统计分析。统计显著性先验定义为p值<0.05。

后果

在2008年6月至2013年7月期间，共有703名患者在既定的强化康复计划中接受选择性结直肠癌切除术。该人群的中位年龄为69岁（IQR 60-76岁）男性占58.3%。53.2%的患者接受了直肠切除术，31.7%的手术完全通过腹腔镜完成。只有2.7%的患者需要再次手术。平均住院时间为9天（IQR 6-15天）90天、12个月、24个月和60个月的死亡率分别为1.1%、2.3%、7.7%、11.7%和20.6%，平均随访51个月（范围22-82个月，IQR 35-66个月）.患者变量的数据完整性通常较高，所有患者结果的数据完整性为100%。

246名（35.0%[246/703]）患者为他汀类药物使用者。在指数入院期间忽略的他汀类药物平均剂量为1.36剂（95%CI=1.04-1.67剂）。大多数患者服用辛伐他汀（76.0%[186/246]），其余患者服用阿托伐他汀（18.3%[45/246]）、普伐他汀（2.85%[7/246）、瑞舒伐他汀（2.44%[6/246]）大多数患者服用中剂量他汀类药物（64.6%[159/246]），其余患者服用低剂量他汀类药物（26.0%[64/246]）和高剂量他汀类药物（9.4%[23/246]）。

他汀类药物使用者年龄显著增大（71vs．67, p<0.0001)，有较高的BMI (27.5vs.26.0，p=0.0005），具有较高的医学共病发病率，包括糖尿病、心力衰竭、高血压和缺血性心脏病（均p<0.0001）。有趣的是，他汀类药物使用者患结肠癌的可能性显著高于直肠癌（60.2%）vs.48.1%，p=0.0023），这反映在直肠切除明显减少、新辅助治疗需求减少和造口形成减少。

在术后并发症、术后抗生素使用、再次手术和再入院方面没有统计学差异。他汀类药物使用者重症监护住院率、重症监护住院时间和总住院时间增加。此外，他汀类药物使用者在12个月、24个月和60个月时的死亡率更高。人群特征和他汀类药物使用结果分别见表2和表3。

变量 他汀类药物使用者（n=246） 非他汀类药物使用者（n=457） p值
年龄、中值(差) 71 (65-78) 67 (58-76) < 0.0001
性别，n（%），男/女 146/100 (59.3/40.7) 264/193 (57.8/42.2) 0.6894
体重指数中位数（IQR），kg/m2. 27.5 (24.8 - -31.7) 26.0 (22.9-29.6) 0.0005
吸烟状况，n（%），1/2/3一个 28/87/112 (11.4/35.4/45.5) 53/147/234 (11.6/32.2/51.2) 0.4882
慢性肾病，n（%），y 14 (5.7) 13 (2.8) 0.2000
糖尿病，n（%），y 76 (30.9) 35 (7.6) < 0.0001
心力衰竭，n（%），y 12 (4.8) 2 (0.4) < 0.0001
高血压，n（%），y 163 (66.3) 153 (33.5) < 0.0001
缺血性心脏病，n（%）y 71 (28.8) 17 (3.7) < 0.0001
肺病，n（%），y 39 (15.9) 67 (14.7) 0.6734
癌症部位，n（%），1/2b 148/98 (60.2/39.8) 220/237 (48.1/51.9) 0.0023
T级，n（%），0/1/2/3/4 18/33/136/56 (7.3 / 13.4 / 55.2/22.7) 37/54/229/117 (8.1/ 11.8/50.1/25.6) 0.6544
n阶，n (%)， 0/1/2 145/60/39 (58.9/24.4/15.9) 252/139/62 (55.1/30.4/13.6) 0.2185
m级，n (%)， 0/1 210/35 (85.4/14.2) 377/76 (82.5/16.7) 0.4480
新辅助治疗，n (%)， y 38 (15.4) 102 (22.3) 0.0298
操作类型，n (%)， 1/2c 142/104 (57.7/42.3) 224/233 (49.0/51.0) 0.0275
操作技术，n（%），1/2d 163/83 (66.3/33.7) 317/140 (69.4/30.6) 0.3988

表2：根据他汀类药物使用的人群特征。
y=是，1/2/3一个=活动/以前/从未
1/2b=结肠/直肠-乙状结肠交界处和直肠。
1/2c=节段/直肠。
1/2d=开放式和腹腔镜转换为开放式/腹腔镜。


结果 他汀类药物使用者（n=246） 非他汀类药物使用者（n=457） p值
腹部集合，n（%），y 7 (2.9) 18 (3.9) 0.3829
急性肾损伤，n（%），y 7 (2.9) 7 (1.5) 0.5274
吻合口裂开，n（%），y 13 (5.3) 15 (3.3) 0.7003
菌血症，n（%），y 3 (1.2) 4 (0.2) 0.3273
心肺事件，n（%），y 11 (4.5) 20 (4.4) 1
肠梗阻，n（%），y 18 (7.3) 25 (5.4) 0.2631
下呼吸道感染，n（%），y 16 (6.5) 22 (4.8) 0.2258
重新操作，n（%），y 7 (2.9) 12 (2.6) 0.8640
气孔，n（%），y 52 (21.1) 134 (29.3) 0.0199
术后抗生素使用，n（%），y 156 (63.4) 268 (58.6) 0.2175
重症监护入院，n（%），y 51 (20.7) 60 (13.1) 0.0094
重症监护服务水平、中位数（范围、IQR）、天数 0.0 (0.0-72.4, 0.0-0.0) 0.0 (0.0-35.1, 0.0-0.0) 0.0049
重症监护服务水平，平均值（95%CI），天数 1.57 (0.70-2.45) 0.56 (0.31-0.82) 0.0049
总服务水平、中位数（范围、IQR）、天数 9.87 (2.0-277.4, 6.8-17.1) 8.94 (1.2-246.1, 6.1-13.5) 0.0160
总服务水平，平均值（95%CI），天 16.57 (13.66-19.48) 13.79 (11.95-15.63) 0.0160
再入院，n（%），y 25 (10.2) 38 (8.3) 0.8414
死亡率，n（%），y
30天 5 (2.0) 3 (0.7) 0.1359
90天 9 (3.6) 7 (1.5) 0.1081
12个月 32 (13.0) 22 (4.8) 0.0002
24个月 46 (18.7) 36 (7.8) < 0.0001
60个月 74 (30.0) 71 (15.5) < 0.0001

表3：根据他汀类药物使用的人群结果。
y=是

他汀类药物与非他汀类药物使用者术前炎症指标无统计学差异。特别是术前中性粒细胞-淋巴细胞比率没有差异。术后，他汀类药物使用者的最大绝对白细胞计数较高(13.1vs.12.4，p=0.0418），但最低血小板计数较低（198.0vs. 208.5，p=0.0217）和最低CRP水平（32.0vs.42.0，p=0.0188）。

单变量分析

单变量分析显示，他汀类药物使用者的重症监护入院率（OR=1.91，95%CI=1.23-2.97，p=0.0040）和总住院时间（LOS增加14%，95%CI=0.012-0.10，p=0.0130）显著增加。他汀类药物使用者在选择性结直肠癌切除术后需要造口的可能性显著降低（或0.65，95%可信区间0.45-0.93，p=0.0190）。单变量分析结果如表4所示。

结果 优势比 95%信心间隔 p值
单变量Logistic回归
腹部收集 0.71 0.29-1.73 0.457
急性肾损伤 1.88 0.65- 5.43 0.242
吻合口裂开** 1.64 0.77 - -3.51 0.199
菌血症 1.40 0.31-6.30 0.663
心肺事件 1.02 0.48-2.17 0.953
肠梗阻** 1.36 0.73-2.55 0.331
下呼吸道感染** 1.38 0.71-2.67 0.346
再手术 1.09 0.59-1.98 0.791
气孔** 0.65 0.45-0.93 0.019
术后抗生素使用** 1.17 0.84-1.64 0.347
重症监护入院** 1.91 1.23-2.97 0.004
重新接纳 1.25 0.73-2.12 0.414
结果 风险变化（%） 95%信心间隔 p值
一元线性回归
重症护理服务水平** 43 0.67-7.31 0.102
总服务水平** 14 0.01-0.10 0.013

表4：单因素Logistic回归分析和单因素线性回归分析（表明患者的“优势比”和“风险变化”）他汀类药物的应用).

多元分析

纳入多因素分析的标准为p<0.4000，事件发生率≥28，数据完整性100%(标记**)。校正年龄和性别差异后，多因素分析显示，他汀类药物使用者的重症监护入院率(OR=1.83, 95% CI=1.16-2.87, p=0.0090)和总住院时间(LOS增加12%，95% CI=0.002-0.10, p=0.0420)显著增加。他汀类药物使用者在择期结直肠癌切除术后需要造口的可能性显著低于非他汀类药物使用者(OR 0.65, 95% CI 0.45-0.95, p=0.0280)。多元分析结果如表5所示。

结果 优势比 95%置信度间隔 p值
多元逻辑回归
吻合口裂开 1.40 0.65-3.05 0.394
肠梗阻 1.50 0.78-2.89 0.221
下呼吸道感染 1.24 0.63-2.43 0.536
气孔 0.65 0.45-0.95 0.028
术后抗生素使用 1.36 0.96-1.92 0.087
重症监护入院 1.83 1.16-2.87 0.009
结果 风险变化（%） 95%置信度间隔 p值
多元线性回归
重症护理服务水平 36 -0.01-0.28 0.065
总服务水平 12 0.002-0.10 0.042

表5：多变量逻辑回归分析和多变量线性回归分析（表明患者的“优势比”和“风险变化”）他汀类药物的应用)

生存分析

单变量生存分析显示与他汀类药物使用相关的死亡率增加（Tarone-Ware p值=0.0450），然而，当调整年龄和性别后，多变量Cox回归分析显示与他汀类药物使用相关的死亡率无显著差异（HR=1.21，95%CI=0.90-1.62，p=0.2120）平均随访51个月（范围22-82个月，IQR 35-66个月）。

他汀类药物治疗的剂量依赖效应

服用低剂量、中剂量和高剂量他汀类药物的患者数量分别为64/246（26.0%）、159/246（64.6%）和23/246（9.4%）。根据他汀类药物剂量，患者特征无统计学差异。单变量分析显示总住院时间显著增加（随着他汀类药物剂量的增加，LOS增加4%，95%CI=1.00-1.22，p<0.0001）。表6显示了他汀类药物剂量增加的单变量分析结果。

结果 优势比 95%信心间隔 p值
单变量Logistic回归
腹部收集** 1.05 0.99-1.12 0.081
急性肾损伤 1.01 0.88 - -1.16 0.0937
吻合口裂开 0.98 0.90-1.06 0.550
菌血症 0.91 0.81-1.02 0.115
心肺事件 0.98 0.91-1.06 0.621
肠梗阻 0.62 0.91-1.06 0.621
下呼吸道感染 0.99 0.97-1.05 0.760
再手术** 0.95 0.89 - 1.00 0.058
气孔 0.99 0.97-1.02 0.459
术后抗生素使用 1 0.97-1.02 0.712
重症监护入院 1 0.96-1.04 0.896
重新接纳 1.01 0.97-1.04 0.750
结果 风险变化（%） 95%信心间隔 p值
一元线性回归
重症护理服务水平 -10 -0.69 - -0.85 0.836
总服务水平** 4. 1.00-1.22 < 0.0001

表6：单因素Logistic回归分析和单因素线性回归分析（表明患者的“优势比”和“风险变化”）增加他汀类药物的剂量).

纳入多变量分析的标准为p<0.4000，数据完整性为100%（标记**）.调整年龄和性别后，多变量分析显示，随着他汀类药物剂量的增加，腹部收集率、急性肾损伤率、再次手术率或总住院时间无显著差异。多变量分析结果如表7所示。

结果 优势比 95%信心间隔 p值
多元逻辑回归
腹部收集 0.97 0.94-1.06 0.096
急性肾损伤 0.96 0.90-1.03 0.250
再手术 0.95 0.90-1.06 0.550
结果 风险变化（%） 95%信心间隔 p值
多元线性回归
总服务水平 3. -0.004-0.001 0.270

表7：多变量逻辑回归分析和多变量线性回归分析（表明患者的“优势比”和“风险变化”）增加他汀类药物的剂量).

单变量生存分析显示，与高剂量他汀类药物相关的死亡率降低（Tarone-Ware p值=0.0490）。经年龄和性别调整后，多变量Cox回归分析显示，在比较高剂量和低剂量他汀类药物治疗时，死亡率没有显着降低（HR=0.67，95%CI=0.41-1.09，p=0.1100）平均随访51个月（范围22-82个月，IQR 35-66个月）。

讨论

35.0%接受选择性结直肠癌切除术的患者使用他汀类药物。已发表的文献表明，普通外科人群中他汀类药物的使用率在10.5%-32.0%之间[38,41,42]。丹麦最大的结直肠癌患者队列显示为18.8%（518/2755）在围手术期接受他汀类药物治疗的患者中[38]这种差异可能反映了不同国家之间处方政策的差异和/或患者群体健康水平的真实差异，因为他汀类药物主要用于多种人群心血管疾病发病率和死亡率的一级和二级预防[1-6].在指数入院期间忽略他汀类药物剂量的平均百分比为8.5%，相当于每个他汀类药物使用者错过一次剂量，表明患者在恢复肠内营养和常规药物治疗的同时恢复他汀类药物治疗。

在人群特征方面，他汀类药物使用者与非他汀类药物使用者存在显著差异。服用他汀类药物的患者年龄明显较大，BMI较高，并且是更易合并疾病的人群（糖尿病、心力衰竭、高血压和缺血性心脏病）尽管存在这些差异，但他汀类药物使用者在术后并发症（腹部收集、急性肾损伤、吻合口裂开、菌血症、心肺事件、下呼吸道感染）、术后抗生素使用等方面的疗效相当（用作术后感染并发症的替代指标）、再次手术和再次入院，在适当的年龄和性别调整后死亡率无统计学显著差异，平均随访51个月（范围22-82个月，IQR 35-66个月）。

众所周知，由于手术损伤增加了对功能已经受损的器官的需求，患有先存合并症的患者在围手术期发生并发症的风险增加[51]。研究还表明，体重指数升高，再加上高龄，可以预测普外科手术后的发病率和死亡率[52]。尽管基线围手术期风险更大，但老年患者更易合并疾病，他汀类药物使用者的预后和并发症情况与非他汀类药物使用者相似。

然而，单变量分析表明，与非他汀类药物使用者相比，他汀类药物使用者的重症监护入院率和总住院时间显著增加，在多变量分析中，经年龄和性别差异调整后，这些结果仍然具有统计学意义我需要危重病护理支持，住院时间比非他汀类药物使用者长12%。这不仅反映了合并症的增加，而且是功能恢复时间延长的标志，这也可能代表了患者在这方面需要更多的物理治疗、作业治疗和造口治疗协助fic患者组。

他汀类药物使用者和非他汀类药物使用者在术前炎症标志物方面没有差异。术后，他汀类药物使用者的最大绝对白细胞计数较高，但与非他汀类药物使用者相比，最小血小板计数和CRP水平较低。众所周知，IL-6是术后炎症的主要介质nd负责CRP的产生。已证明IL-6可预测术后并发症[53]，并且已证明他汀类药物治疗可抑制IL-6[54,55]。因此，这可以解释他汀类药物使用者术后最低CRP显著降低的原因。

这是首次尝试确定他汀类药物治疗对择期结直肠癌切除术后患者结局是否存在剂量依赖性影响的研究。在术后并发症、术后抗生素使用、再次手术、重症监护入院、重症监护住院时间、总住院时间等方面没有观察到差异随着他汀类药物剂量的增加，住院时间和再入院时间增加。单变量分析显示，随着他汀类药物剂量的增加，总住院时间显著增加，但在多变量分析中，调整年龄和性别后，该发现在统计学上不具显著性。关于生存率，单变量生存率分析显示多变量Cox回归分析显示，与大剂量他汀类药物相关的死亡率降低，但经年龄和性别调整后，死亡率没有显著的剂量依赖性差异（HR=0.67，95%CI=0.41-1.09，p=0.1100）。

他汀类药物使用者和非他汀类药物使用者在手术技术或肿瘤分期方面无明显差异。有趣的是，他汀类药物使用者患结肠癌的可能性明显高于直肠癌，因此直肠切除明显减少，对新辅助治疗的需求减少，造口也更少。在多变量分析中，他汀类药物使用者在选择性结直肠癌切除术后需要造口的可能性明显低于非他汀类药物使用者。据了解，在英国每年接受直肠癌手术（前切除术、腹会阴切除术、哈特曼切除术）的约10000名患者中，超过80%的患者进行了造口，其中大多数是临时回肠造口术，用于“覆盖”前切除术的结直肠吻合口[56]因此，在直肠癌发病率较低的情况下，这一发现并不令人惊讶。

与结肠癌相比，直肠癌相对较少的发现已在美国和荷兰队列的已发表文献中报道，这些队列描述了直肠癌风险降低30-40%[57-59]在他汀类药物使用者中。这一发现迄今尚未在英国的患者队列中被描述。有人提出他汀类药物可能影响癌症基因型[60]，并且它们与KRAS野生型突变的发生率降低相关，KRAS野生型突变倾向于影响直肠[61]，可能是由于他汀类药物在KRAS的异戊二烯基化中的作用[62]。还发现他汀类药物可抑制环氧合酶-2的产生[63]，环氧合酶-2在直肠癌中也普遍过度表达[64]。这些分子差异可能部分解释了他汀类药物使用者结肠癌和直肠癌发病率增加的原因。

这种回顾性分析有几个局限性。与任何回顾性分析一样，该研究受到基线检查时不匹配的患者群体的限制，因此，这可能会导致与影响观察结果的潜在未测量因素的混淆。例子包括阿司匹林和二甲双胍的使用，可以想象，这两种药物在他汀类药物使用者中的使用频率更高，并且与降低癌症相关死亡率相关[13,65-67]。尽管围手术期护理是在已建立的强化康复计划的范围内提供的，该计划使用标准化的手术方案，但不能排除患者管理中的混杂因素。

他汀类药物使用者的定义取决于入院时他汀类药物的处方以及在术后五天内服用他汀类药物的患者。有一种假设，入院时服用他汀类药物的患者在入院前定期在术前服用他汀类药物，因此在poten窗口内多效性。

本研究的优势包括前瞻性数据收集、高数据完整性（与使用强大的电子患者数据库[处方信息和通信系统和临床门户网站]和有力的数据验证相关）以及使用多变量分析以尽量减少混淆。

结论

本研究探讨了围术期他汀类药物治疗对择期结直肠癌切除术后术后结果的影响。尽管他汀类药物使用者有较高的围手术期风险(年龄、BMI和共发病显著增加)，但他们在术后并发症、术后抗生素使用、再次手术、在适当的年龄和性别调整后，死亡率没有统计学上的显著差异。然而，与非他汀类药物使用者相比，他汀类药物使用者更有可能需要重症监护支持，住院时间也更长。这可能反映了较高的围手术期风险，但也需要额外的物理治疗，职业治疗和造口治疗的帮助，在这个特定的患者群体。虽然增加他汀类药物剂量仍有可能降低死亡率的总体风险，但在患者结局中没有发现统计学上显著的剂量相关差异。他汀类药物使用者与非他汀类药物使用者取得了相同的短期和长期结果，尽管手术风险增加，而且在围手术期使用他汀类药物，特别是在高剂量时，值得进一步研究。


参考文献

  1. 斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究组（1994年）4444例冠心病患者降胆固醇的随机试验：斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究（4S）柳叶刀344:1383-1389[裁判。］
  2. Shepherd J，Cobbe SM，Ford I，Isles CG，Lorimer AR，et al.（1995）普伐他汀对高胆固醇血症男性冠心病的预防。苏格兰西部冠心病预防研究组。英国医学杂志333:1301-1307[裁判。］
  3. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, et al.(1996)普伐他汀对平均胆固醇水平患者心肌梗死后冠状动脉事件的影响。胆固醇和复发性事件试验的调查者。N Engl J Med 335: 1001-1009。［裁判。］
  4. Downs JR，Clearfield M，Weis，Whitney E，Shapiro DR，et al.（1998）洛伐他汀对平均胆固醇水平的男性和女性急性冠状动脉事件的一级预防：AFCAPS/TexCAPS的结果。空军/德克萨斯州冠状动脉粥样硬化预防研究。JAMA 279:1615-1622[裁判。］
  5. 缺血性疾病（脂质）研究组中普伐他汀的长期干预（1998年）冠心病患者和大范围初始胆固醇水平患者使用普伐他汀预防心血管事件和死亡。N Engl J Med 339:1349-1357[裁判。］
  6. Ridker PM，Danielson E，Fonseca FA，Genest J，Gotto AM Jr，et al.（2008）瑞舒伐他汀预防C反应蛋白升高的男性和女性的血管事件。N Engl J Med 359:2195-2207[裁判。］
  7. Lange BM，Rujan T，Martin W，Croteau R（2000）类异戊二烯生物合成：两条古老而独特的跨基因组途径的进化。美国科学院学报97:13172-13177[裁判。］
  8. 廖建康（2002）类异戊二烯类药物作为他汀类药物生物学效应的介体。临床杂志110:285-288[裁判。］
  9. Laufs U, Endres M, Custodis F, Gertz K, Nickenig G，等(2000)他汀类药物停药后内皮一氧化氮生成的抑制是通过rho GTPase基因转录的负反馈调节介导的。发行量102:3104 - 3110。［裁判。］
  10. Laufs U，Liao JK（1998）。Rho-GTPase对内皮型一氧化氮合酶mRNA稳定性的转录后调节。生物化学杂志273:24266-24271[裁判。］
  11. Yoshida M，Sawada T，Ishii H，Gerszten RE，Rosenzweig A等。（2001）Hmg-CoA还原酶抑制剂在体外生理流动条件下调节单核细胞-内皮细胞相互作用：参与Rho-GTPase依赖机制。动脉硬化血栓血管生物学21:1165-1171[裁判。］
  12. Terkeltaub R, Solan J, Barry M, Jr, Santoro D, Bokoch GM(1994)甲戊酸途径合成异戊二烯在活化单核细胞产生IL-8中的作用。J Leukoc Biol 55: 749-755。［裁判。］
  13. 迪奥米德L、阿尔巴尼D、索托科诺M、多纳蒂MB、比安奇M等（2001年）体内他汀类药物的抗炎作用由非甾体甲羟戊酸产品介导。动脉硬化血栓血管生物学21:1327-1332。[裁判。］
  14. Inoue I、Goto S、Mizotani K、Awata T、Mastunaga T等（2000）亲脂性HMG-CoA还原酶抑制剂具有抗炎作用：通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARalpha），降低白细胞介素-1β、白细胞介素-6、环氧合酶-2和p22phox的MRNA水平原代内皮细胞。生命科学67:863-876[裁判。］
  15. 阿尔伯特马，丹尼尔森E，里福N，里奇首相；普林斯研究者（2001）他汀类药物治疗对C反应蛋白水平的影响：普伐他汀炎症反应/CRP评估（普林斯）：一项随机试验和队列研究。JAMA 286:64-70。[裁判。］
  16. Musial J，Undas A，Gajewski P，Jankowski M，Sydor W，等。（2001）辛伐他汀对高胆固醇血症受试者的抗炎作用。国际心脏病杂志77:247-253[裁判。］
  17. Novack V，Eisinger M，Frenkel A，Terblanche M，Adhikari NK等。（2009）他汀类药物治疗对细菌感染患者炎性细胞因子的影响：一项随机双盲安慰剂对照临床试验。重症监护医学35:1255-1260[裁判。］
  18. Ridker PM，Rifai N，Lowenthal SP（2001）785例原发性高胆固醇血症患者服用西伐他汀后C反应蛋白的快速降低。循环103:1191-1193[裁判。］
  19. Ridker PM，Rifai N，Clearfield M，Downs JR，Weis SE，et al.（2001）在急性冠状动脉事件的一级预防中他汀类药物治疗靶向性的C反应蛋白测量。N Engl J Med 344:1959-1965[裁判。］
  20. Ordulu E，Erdogan O（2008）低剂量与高剂量阿托伐他汀治疗对急性冠状动脉综合征患者凝血和炎症参数的早期影响，《国际心脏杂志》128:282-284[裁判。］
  21. Subramanian S，Emami H，Vucic E，Singh P，Vijayakumar J等。（2013）大剂量阿托伐他汀减少牙周炎症：他汀类药物的一种新的多效性作用。J Am Coll Cardiol 62:2382-2391[裁判。］
  22. Demierre MF，Higgins PD，Gruber SB，Hawk E，Lippman SM（2005）他汀类药物与癌症预防。国家癌症版次5:930-942[裁判。］
  23. 陈国康，OzaAM，Siu LL（2003）他汀类药物作为抗癌药物。临床癌症研究9:10-19[裁判。］
  24. Bansal D，Undela K，D'Cruz S，Schifano F（2012）《他汀类药物的使用与前列腺癌风险：观察性研究的荟萃分析》，PLoS One 7:e46691[裁判。］
  25. Singh S，Singh PP，Singh AG，Murad MH，Sanchez W（2013）他汀类药物与降低肝细胞癌风险相关：系统回顾和荟萃分析。胃肠病学144:323-332[裁判。］
  26. Singh PP, Singh S(2013)他汀类药物与降低胃癌风险相关:一项系统综述和meta分析。安·昂科尔24:1721-1730。［裁判。］
  27. Singh S，Singh AG，Singh PP，Murad MH，Iyer PG（2013）他汀类药物与食管癌风险降低相关，尤其是在Barrett食管患者中：一项系统回顾和荟萃分析。临床胃肠肝11:620-629[裁判。］
  28. Nielsen SF，Nordestgaard BG，Bojesen SE（2012）他汀类药物的使用和降低癌症相关死亡率。N Engl J Med 367:1792–1802[裁判。］
  29. Poynter JN，Gruber SB，Higgins PD，Almog R，Bonner JD等。（2005）他汀类药物与结直肠癌的风险。N Engl J Med 352:2184–2192[裁判。］
  30. Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J(2011)他汀类药物暴露与常见癌症风险:一系列嵌套病例对照研究。BMC癌症11:409。［裁判。］
  31. Lytras T，Nikolopoulos G，Bonovas S（2014）他汀类药物与结直肠癌风险：40项研究的最新系统回顾和荟萃分析。世界胃肠病学杂志20:1858-1870[裁判。］
  32. Chan AW, Bhatt DL, Chew DP, Quinn MJ, Moliterno DJ，等(2002)经皮冠状动脉介入治疗时他汀类药物治疗早期和持续生存受益。发行量105:691 - 696。［裁判。］
  33. 林丹诺尔，王凯，陈志强，王志强(2004)等。重大非心脏手术后的降脂治疗和住院死亡率《美国医学会杂志》291:2092 - 2099。［裁判。］
  34. Ward RP，Leeper NJ，Kirkpatrick JN，Lang RM，Sorrentino MJ，（2005）等。术前他汀类药物治疗对腹股沟下血管手术患者心血管结局的影响。国际心脏杂志104:264-268[裁判。］
  35. Tleyjeh IM，Kashour T，Hakim FA，Zimmerman VA，Erwin PJ，et al.（2009）他汀类药物用于预防和治疗感染：系统回顾和荟萃分析。内科档案169:1658-1667。[裁判。］
  36. Kayani WT, Bandeali SJ, Lee VV, Elayda M, Khan A，等(2013)他汀类药物与冠状动脉搭桥术后感染的关系。Int J Cardiol 168: 117-120。［裁判。］
  37. Radaelli A，Loardi C，Cazzaniga M，Balestri G，DeCarlini C，Cerrito MG等。（2007）冠状动脉手术期间的炎症激活及其他汀类药物/血管紧张素转换酶抑制剂组合的剂量依赖性调节。动脉硬化血栓血管生物学。27:2750-2755[裁判。］
  38. Iannuzzi JC，Rickles AS，Kelly KN，Rusheen AE，Dolan JG等（2014）普外科围手术期多效性他汀类药物的作用。外科手术155: 398-407. [裁判。］
  39. Singh PP，Srinivasa S，Lemanu DP，Maccormick AD，Hill AG（2012）《腹部手术中的他汀类药物：一项系统评价》。美国外科杂志214:356-366[裁判。］
  40. Khan A，Yeung D，Wyatt B，Rafai T，Byant J，Coates A等（2009）他汀类药物对术后脓毒症、全身炎症反应综合征和结直肠手术后死亡率的影响。重症监护13:47。[裁判。］
  41. Singh PP、Srinivasa S、Bambarawana S、Lemanu DP、Kahokehr AA等（2012年）他汀类药物在选择性结肠切除术围手术期的应用。结肠直肠疾病55:205-210。[裁判。］
  42. Bisgard A，Noack M，Klein M，Rosenberg J，Gögenur I（2013）围手术期他汀类药物治疗与结直肠切除术后吻合口瘘风险的降低无关。直肠疾病56:980-986[裁判。］
  43. Schussler O，Alivano M，Dermine H，Strano S，Casetta A等。（2006）大肺切除术后肺炎。美国呼吸杂志《重症监护医学》173:1161-1169[裁判。］
  44. Auguste P，Fallavollita L，Wang N，Burnier J，Bikfalvi A等。（2007）宿主炎症反应通过增加肿瘤细胞停滞和外渗促进肝转移。美国病理杂志170:1781-1792[裁判。］
  45. 林俊康，岳铁昌，张世昌，林聪聪，兰YT，等。（2011）直肠癌切除术后粪便改道和吻合口瘘对生存率的影响。胃肠病学杂志15:2251-2261[裁判。］
  46. Ohtsuka T，Kitajima Y，Takahashi T，Sato S，Miyoshi A等。（2009）胃癌手术后的感染性并发症加速了肝脏的快速复发。肝胃肠病学56:1277-1280[裁判。］
  47. Matsuo K, Prather CP, Ahn EH, Eno ML, Tierney KE，等(2012)围手术期感染对卵巢癌患者生存的影响。国际妇科肿瘤杂志22:245-253。［裁判。］
  48. Colotta F，Allavena P，Sica A，Garlanda C，Mantovani A（2009）癌症相关炎症，癌症的第七个标志：与遗传不稳定性的联系。癌变30:1073-1081[裁判。］
  49. Farid SG，Aldouri A，Morris Stiff G，Khan AZ，Toogood GJ等。（2010）结肠直肠癌肝转移肝切除术后感染并发症与长期预后之间的相关性。Ann Surg 251:91–100[裁判。］
  50. Andalib A，Ramana Kumar AV，Bartlett G，Franco EL，Ferri LE（2013）术后感染并发症对肺癌患者长期生存的影响：一项基于人群的队列研究。《胸科学报》8:554-561。[裁判。］
  51. Kehlet H，Wilmore DW（2008）循证外科护理和快速通道外科的发展。安苏格248:189-198[裁判。］
  52. Yankez FJ，Clements JM，Grauf D，Merchant AM（2013）年龄和体重指数对普外科死亡率和发病率的协同效应。外科研究杂志184:89-100[裁判。］
  53. Ugras B，Giris M，Erbil Y，Gökpınar M，ıtlak G等。（2008）通过测量腹膜细胞因子对结直肠手术后吻合口瘘的早期预测：前瞻性研究。国际外科杂志6:28-35[裁判。］
  54. Arnaud C，Burger F，Steffens S，Veillard NR，Nguyen TH，et al.（2005）他汀类药物降低人肝细胞中白细胞介素-6诱导的C反应蛋白：他汀类药物直接抗炎作用的新证据。动脉硬化血栓血管生物学25:1231-1236[裁判。］
  55. Panichi V，Paoletti S，Mantuano E，Manca Rizza G，Filippi C等。（2006）辛伐他汀对透析前患者炎症标志物的体内外影响。肾移植21:337-344[裁判。］
  56. 国家肠癌审计报告（2015年）。[裁判。］
  57. Coogan PF，Smith J，Rosenberg L（2007）他汀类药物的使用与结直肠癌的风险。国家癌症研究所杂志99:32-40[裁判。］
  58. Graaf MR，Beiderbeck AB，Egberts ACG，Richel DJ，Guchelaar H-J（2004）他汀类药物使用者的癌症风险。临床肿瘤杂志22:2388-2394[裁判。］
  59. Poynter JN，Gruber SB，Higgins PDR，Almog R，Bonner JD，et al.（2005）他汀类药物与结直肠癌的风险.N Engl J Med 352:2184-2192[裁判。］
  60. Lee JE，Baba Y，Ng K，Giovannucci E，Fuchs CS，et al.（2011）两项大型前瞻性队列研究中根据分子亚型的他汀类药物使用与结直肠癌风险。癌症预防研究4:1808-1815[裁判。］
  61. Frattini M，Balestra D，Suardi S，Oggionni M，Alberici P等（2004）与结肠癌和直肠癌发生相关的不同遗传特征。临床癌症研究10:4015-4021[裁判。］
  62. Krens LL，Baas JM，Gelderblom H，Guchelaar H-J（2010）结直肠癌中k-ras信号的治疗性调节。今日药物发现15:502-516[裁判。］
  63. Habib A，Shamseddeen I，Nasrallah MS，Antoun TA，Nemer G，等。（2007）他汀类药物对人类单核细胞中COX-2表达的调节。FASEB J 21:1665-1674[裁判。］
  64. Dimberg J，Samuelson A，Hugander A，Söderkvist P（1999）环氧化酶2在人类结直肠癌中的差异表达。第45页：730-732。[裁判。］
  65. Danesh FR，Anel RL，Zeng L，Lomasney J，Sahai A等。（2003）HMG-CoA还原酶抑制剂的免疫调节作用。Arch ImmunolTherExp（Warsz）51:139-148[裁判。］
  66. Davignon J（2004）他汀类药物的有益心血管多效性作用。循环109:III39-III43[裁判。］
  67. 廖家杰，Laufs U(2005)他汀类药物的多效作用。药理学年鉴45:89-118。［裁判。］

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文章信息

物品类型：研究文章

引用：Richardson JJR、Roberts Rhodes C、Suggett NR、Gao Smith F、Thickett DR（2017）使用HMG Co A还原酶抑制剂是否与接受结直肠癌切除术的患者的预后改善相关？苏尔格开放存取3（3）：内政部http://dx.doi.org/10.16966/2470-0991.150

版权：©2017 Richardson JJR等人。这是一篇根据知识共享署名许可证条款发行的开放获取文章，允许在任何媒体中不受限制地使用、发行和复制，前提是原始作者和来源均已获得授权。

出版的历史:

  • 收到日期：2017年3月08

  • 接受日期：2017年3月28日

  • 出版日期：2017年4月3日