肝脏作为人体最大的内脏器官，具有许多必不可少的功能，如葡萄糖和脂肪酸的代谢，或内源性和外源性物质/药物的解毒。这些功能主要归功于肝细胞，占肝细胞总数的80%。因此，肝功能丧失会导致器官衰竭，并在几天内死亡。从代谢的角度来看，哺乳动物的肝脏是由称为肝小叶的功能单位组织起来的，肝小叶一边被中央静脉限制，另一边被门静脉限制。肝细胞根据其在肝小叶的门静脉-中心轴上的位置而特化其功能，例如在门静脉周围位置负责糖异生和在中央静脉周围进行糖酵解[2-5]。

肝脏细胞的复杂性和多重功能可能解释了为什么这个器官具有非凡的再生能力[1,6]。大多数器官通过两种主要的非互斥的方式来保持体内平衡:细胞复制和从干细胞或祖细胞分化。已经证实，在正常肝脏中处于静止状态的分化肝细胞能够在部分肝切除术后重新进入细胞周期并增殖，在记录的时间内重新形成丢失的肝肿物。为了阐明病理条件下肝脏修复的机制，科学家们开发了一种技术技巧，通过“2次打击”策略(第一次打击抑制成熟肝细胞的增殖，第二次打击损伤实质)人工诱导啮齿动物肝脏损伤。一般公认的结论是，在急性和慢性疾病中，肝脏激活终末分化上皮细胞增殖和修复器官。当这种能力失效时，肝脏就会激活一群位于门静脉周围的肝祖细胞，这些细胞能够增殖、迁移和分化，以恢复肝脏结构和肝功能。然而，尽管无数的研究表明不同类型的细胞能够以不同程度的贡献补充肝实质，但对这种干细胞室的真实性质的发现却成效不大[1,7,8]。到目前为止，基本上有两种理论相互冲突:干细胞库的存在，通过它们的后代沿着肝细胞的门-中心轴成熟为功能性肝细胞供应肝脏(“流肝”假说)，以及再生仅由成年肝细胞脱分化和/或分裂产生的概念，没有残留干细胞的干预。根据Kaneko[9]最近的工作，很明显，假设肝干细胞是携带特定标记物的个体实体，从胆管脱离，逐渐自由地从门静脉周围向中心周区域扩散，用于肝修复，这是一个相当过时的事实。 The latest publications favor the hypothesis that virtually all hepatocytes hold a virtuoso performance in liver reconstitution, dedifferentiating to better proliferate or to change their fate whenever required [1,6-8,10]. The recently published study in the journal Nature, proposing a “counter-streaming” hypothesis in which hepatocytes located around the central vein reconstitute at least 1/3 of the liver lobule in one year, following a centro-portal axis sounds thus almost provocative!

然而，动物模型即使不是科学家评估干细胞功能的唯一视角，也仍然是主要的，这些模型很少能重现人类肝脏疾病[11]的病因学、自然历史和进展。此外，在干细胞介导的啮齿动物肝脏再生模型中，肝干细胞显示出显著的异质性，部分取决于所使用的人工损伤模型[12]。为了避免偏见，科学家们实际上回到了一个旧的概念:使用有规律内稳态的未经操作的小鼠。人们不太了解的是，肝脏确实有能力每天自我维持，取代自然死亡的未受伤细胞。在这种情况下，细胞更新率如此之低，以至于它被认为是成熟肝细胞固有增殖现象的结果。但是，是所有的肝细胞都起这个作用，还是有些肝细胞比其他的更有能力完成这个功能?

Nusse小组解决了这些问题，并区分了一种特定类型的肝细胞，该细胞位于中央静脉附近，确保肝脏内环境稳定[13]。使用分子谱系追踪策略，允许细胞的GFP(绿色荧光蛋白)最终标记，它在分析开始时表达轴蛋白-2，事实上揭示了沿着中央静脉[13]存在一个狭窄的荧光肝细胞环。这些细胞与大多数其他肝细胞的区别在于转录因子TBX3的表达，TBX3对多倍体的维持非常重要，而且它们具有二倍体的特性，通常与其他多倍体肝细胞相比具有更大的增殖能力。在稳态更新过程中，这些标记细胞的后代是缺乏轴蛋白2和TBX3的肝细胞，沿着肝板门静脉中心轴向多倍体进化并替换肝细胞。一年内，这些细胞可补充肝细胞体积的30%[13]。值得注意的是,这些Axin-2⁺肝细胞从未被轴蛋白2所取代^-肝细胞提示这些细胞自我更新而不产生胆道细胞。通过各种方法，作者表明这些轴蛋白2⁺肝细胞的增殖速度是其他细胞的两倍;因此，作者称这些肝细胞为干细胞，因为它们可以自我更新，尽管它们是单能的。它们意外地补充肝细胞板“逆流”。

小叶中央肝细胞存在的机制是什么?在追踪它们的后代一年之后，科学家们发现这些细胞根据它们在肝小叶中的位置获得了不同的基因表达谱。远离中央静脉，谷氨酰胺合成酶(GS)和轴蛋白-2表达丢失，氨甲酰基磷酸合成酶(CPS)表达增加，而离中央静脉最近的保持GS、轴蛋白-2表达，无CPS表达[13]。肝脏分区是由Wnt通路控制的，特别是APC和β-catenin基因沿门-中心轴[4]表达的两个相反的梯度。因此，β-catenin刺激的Wnt通路决定了APC基因被抑制的小叶中央肝细胞的特性。相比之下，β-catenin在门脉周围肝细胞中受到抑制，那里的APC基因是活跃的。轴蛋白2基因是β-连环蛋白的直接靶点。由于它们的分子结构，Wnt配体被迫短距离作用[9]。[13]研究表明，中央静脉内皮细胞提供维持轴蛋白2+肝细胞可塑性所需的Wnt信号(Wnt2和wnt9a)，因此，由于这些信号不存在，因此与门静脉区域的一个生态位相分离。当这些轴蛋白2的后代⁺肝细胞迁移到Wnt信号作用区外，然后迅速失去分裂能力，获得常规成熟肝细胞的特征。证实Wnt信号在Axin2中的作用⁺肝细胞识别，当内皮细胞中Wnt特异性转运分子Wntless被特异性抑制时，中心周区缺失，中心周肝细胞增殖率下降。因此，当干细胞位于Wnt分泌Paneth细胞附近的肠隐窝时，自我更新和祖肝细胞室响应Wnt的直接刺激来重建实质。

我们能否将这些结果与门静脉周围祖细胞的存在相一致?

一种可能是，位于肝小叶每极的每个肝细胞亚群都具有增殖优势，允许每个细胞简单地更新其小叶区域。事实上，在小鼠将近一年的寿命中，只有30%的肝脏是由轴蛋白2重建的⁺肝细胞提出门静脉周围区更新的问题。最近在小鼠静止正常肝脏和人[14]中发现门静脉周围Sox9+细胞亚群，它们在损伤后比小叶内侧肝细胞具有更好的肝脏再聚集能力。由于这些细胞表达导管标记物，因此被称为杂交肝细胞。虽然这里没有显示,这个特定的人口也在正常稳态条件下工作,这些新数据,透视与《自然》杂志发表的论文中,可以显示两个不同的肝细胞亚类的存在,更少的分化和更高的增殖潜力在每个肢体的小叶。事实上，利用分散在肝小叶不同区域的多种细胞来源的能力可以被视为一种有利的进化策略，允许再生肝脏对各种压力的反应具有灵活性和可塑性。在这种情况下，即使啮齿动物的模型并不完美，了解在门静脉或中央区面临特定损伤的每个肝细胞亚群的贡献也是很有趣的。

另一种可能是肝细胞的每个亚群在小叶内都有很好的分界线，以保持肝脏功能。肝脏具有显著的代谢可塑性，其定义是由肝细胞在门中心轴上的位置决定的代谢功能的异质性分布[2-5]。虽然现在公认肝细胞是一种可塑细胞[15]，但两个生态位的存在对维持这种代谢运动有一定的意义。在这种情况下，通过改变血流方向来改变肝脏的分区，以观察这两个不可逆转的门静脉区或小叶中心区是否可以被逆转，这将是很有趣的。

小叶中央肝细胞和其他可能的[1]共同促进肝脏稳态的发现为进一步的研究提供了许多机会，以扩大本文提出的发现。例如，研究新发现的小叶中央肝细胞如何参与损伤后肝组织的修复过程将是很有意义的。同样，探索肝癌是否起源于这些复制细胞也很重要。在这方面，在三种不同的肝癌发生模式[14]中，杂交门静脉周围肝细胞尽管具有更高的再生潜能，但并不参与肝细胞癌。虽然以前的研究表明，胆道树中的肝细胞和兼性祖细胞都能产生肝细胞癌，但最近有研究巧妙地证明，肝细胞癌作为胆管癌只产生于小鼠的肝细胞[16,17]。然而，有两点必须强调:(1)所有肝细胞不仅在代谢方面是平等的，在肝重建能力方面也是不平等的;(2)它们的可塑性是显著的。它确实表明,缺口足以诱导的肝细胞重新编程对胆道分化[18],或者激活YAP在成人肝细胞去分化的祖细胞具有典型的干细胞特征,如自我更新和multipotency[19]。根据病变类型的不同，修饰过的微环境可以诱导Notch或Wnt通路，将上皮细胞导向肝细胞或胆管细胞[20]。

除了门静脉周肝细胞和小叶中央肝细胞，已经是肝细胞的第三个亚群，直接毗邻黑林管的胆道周肝细胞被推测在肝脏维护和/或修复[21]中发挥不同的作用。这一假说强调了这些胆道周围肝细胞通过提供胆道引流而不是增加功能性肝细胞的数量来重建肝胆功能的重要性。然后，人们不得不指出，肝细胞是不相等的，它们还没有揭示所有的秘密。

虽然这些研究似乎调和了一些矛盾的数据，但它们也带来了实质性的疑问:这是对肝干细胞探索的结束吗?是否也有内皮配体负责诱导门静脉周围的杂交肝细胞?这些祖细胞会随着年龄的增长而衰竭吗?在等待答案的同时，可以肯定肝细胞仍然是肝脏组成的最佳棋子，以保证肝脏的充分重建和加强其发挥区域。

资助:LD由大学间吸引柱(IAP) -第七阶段-合同P7/47(联邦科学政策- BELSPO)和弗兰德斯研究基金会(FWO-V)合同G.0333.13N资助。

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引用:Dollé L和Gilgenkrantz H (2015) The Puzzle of Liver Homeostasis: The Centrilobular Hepatocyte, A Novel Master Piece on The board?Int J Stem Cell Res 1(2): http://dx.doi。org/10.16966/2472 - 6990.104

版权:©2015 Dollé L.这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期:2015年9月23日

接受日期:2015年9月25日

发表日期:2015年9月29日