摘要

神经母细胞瘤是一种起源于神经母细胞的儿童癌症。由于患者对当前治疗方案的反应具有可变性，新的治疗方案不断被开发出来，并在临床试验中进行测试。在神经母细胞瘤的治疗中，有一种治疗方法是使用异基因干细胞移植结合高剂量化疗、放疗和免疫疗法。

关键词

成神经细胞瘤;小儿癌;临床试验

介绍

神经母细胞瘤是一种发生于神经母细胞的癌症，神经母细胞是在胚胎或胎儿中发现的不成熟神经细胞，常发生于婴儿和10岁以下的儿童。尽管总体上很罕见，但这种癌症约占婴儿所有癌症的50%，使其成为一[1]岁以下患者中最常见的实体瘤。最初诊断的神经母细胞瘤患者的5年生存率有一个相对广泛的范围，从1岁以下患者的95%生存率到1岁至14岁患者的68%生存率。

因为神经母细胞瘤是一种交感神经系统的癌症[2]，所以神经母细胞瘤的迹象和症状可以根据肿瘤的大小，肿瘤的位置而变化，如果肿瘤已经转移，并且如果肿瘤细胞能够分泌荷尔蒙[3,4]。与神经母细胞瘤相关的最多的分叉组是腹部或骨盆中的肿瘤的发展。该区域的肿瘤形成可能导致厌食，（图1），其可能导致不需要的减肥或腹痛。如果肿瘤阻断任何会阻止体内流体循环的任何淋巴管，腹部的肿瘤也可能导致腿部的水肿。肿瘤也可以在胸部或颈部形成。如果癌症开始影响大脑，这可能导致面部，颈部或臂，头痛，头晕，头晕和变化发生肿胀。在初始肿瘤形成后，许多患者也遇到转移问题。

图1:成神经细胞瘤通常发生在肾上腺的肾上腺能组织或沿脊髓[1]的脊旁神经组织。

典型的神经母细胞瘤患者，转移发生在淋巴结和骨骼。如果癌细胞扩散到淋巴结，病人可能会出现全身异常肿大的淋巴结。如果肿瘤转移到骨骼，患者可能会抱怨骨痛，可能会跛行或拒绝行走。如果癌细胞扩散到骨髓，造血功能可能会受到损害，孩子可能会异常疲劳，虚弱，容易频繁继发感染，或表现出过多的瘀伤和[5]出血。神经母细胞瘤也可表现为多种激素相关症状，包括持续腹泻、发热、高血压、心动过速和出汗。这些症状是由肿瘤分泌的激素、细胞因子或多肽引起的，通常称为副肿瘤综合征[6]。

由于交感神经细胞向血液中释放儿茶酚胺，如肾上腺素和去甲肾上腺素，因此经常对怀疑患有神经母细胞瘤的患者进行尿儿茶酚胺测试[1,7]。当儿茶酚胺被代谢时，它们被分解成香草扁桃酸(VMA)和高香草扁桃酸(HVA)，并被释放到尿液中。VMA和HVA水平升高可能提示成神经细胞瘤[8,9]。

诸如超声波，X射线，CT扫描，MIBGSCAN和MIBGSCAN的成像测试也可以用作诊断工具（图2），在确定患者是否具有神经母细胞瘤[1,10,11]。它们可以进行为了检测肿瘤的存在，以了解癌症的转移多远，并确定治疗是否有效，患者已经被诊断出现。

图2:[6]¹³¹神经母细胞瘤患者的I-MIBG闪烁图，显示左侧肾上腺有肿瘤形成。

一旦确诊，将确定癌症的阶段，以确定癌症在体内转移的程度。分期将影响患者的治疗和预后，并由体格检查、影像学检查和原发肿瘤或周围组织的活组织检查结果决定。

许多用于神经母细胞瘤的治疗方案在其他癌症治疗方案中很常见[12]。通常，神经母细胞瘤的治疗是通过手术来消除患者体内正在发展的肿瘤，化疗，通常使用环磷酰胺或异沙胺，顺铂或卡铂，长春新碱等组合来摧毁恶性细胞，以及放疗，它也以恶性细胞为目标并摧毁它们[13,14]。类维生素a疗法也可用于神经母细胞瘤的治疗。这种治疗选择使用与维生素A有关的治疗分化剂，被认为有助于一些癌细胞发展成正常的成熟细胞[3]。由于成神经细胞瘤是一种早期神经细胞的癌症，通过使用治疗分化剂诱导细胞成熟将阻止它们增殖成更多的癌细胞。神经母细胞瘤也可采用免疫疗法治疗，使用单克隆抗体帮助患者自身免疫系统更有效地识别和摧毁癌细胞[15,1]。目前，在这种治疗中最常用的单克隆抗体是dinutuximab (Unituxin)[16]，它结合GD2，一种神经节苷类化合物，通常表达在神经母细胞瘤细胞[17]的表面。神经母细胞瘤患者的最终治疗方案是大剂量化疗或放疗配合自体干细胞移植(ASCT)[18]。

临床试验

为了确定神经母细胞瘤患者最有效的治疗方法，进行了临床试验，以研究某些治疗方案是否比其他方案更有效。

大多数已经完成并正在研究的涉及干细胞移植的临床试验可以分为3大类:放射治疗后的干细胞移植，化疗后的干细胞移植，以及免疫治疗后的干细胞移植。下面的临床试验展示了这些类别中的一项具有代表性的研究。

临床试验概述 - 儿童医院洛杉矶和国家癌症研究所

One clinical trial, conducted by the Children’s Hospital Los Angeles and the National Cancer Institute from 2005 to 2016 (including other treatment locations across the United States and Canada) tested the effects of targeted combination chemotherapy and radiation therapy paired with ASCT in patients with relapsed or refractory neuroblastoma [19,20]. This was a phase 2 trial that studied how well administering¹³¹I-MIBG联合化疗方案可治疗高危复发性神经母细胞瘤患者，并确定碘-131- metaodobenzyl胍(¹³¹I-MIBG）。¹³¹I是碘的放射性同位素。当被引入体内时，¹³¹我能够阻止肿瘤细胞的生长并使致癌组织损伤，如果它可以靶向身体的那些特定区域。当与仲碘苄基胍（MIBG）配对时，放射性同位素特别靶向神经母细胞瘤细胞[21]。MIBG是一种与放射性碘结合的放射性药物并定位于肾上腺素能组织。因为放射治疗可以靶向这种组织类型，所以使用¹³¹I-MIBG是神经母细胞瘤患者相当有效的治疗方法[11,21-23]。

在这个临床试验中，卡铂、依托泊苷和美法兰(CEM)作为化疗药物联合使用¹³¹I-MIBG治疗[19,20]。在治疗方案之前，通过单采术[24]从患者身上收集干细胞，并冷冻保存至ASCT。最小值为1.0×10⁶CD34⁺采集后患者继续治疗需要每公斤外周血干细胞[25,26]。

本试验的患者群体包括高危神经母细胞瘤患者，年龄1-30岁，既往未接受过清髓治疗，且在[27]治疗前出现MIBG摄取。根据患者对先前诱导治疗的反应水平，患者被分为两组。队列1包括42例对既往治疗无反应或诊断后病情进展的患者。队列2包括8例在完成至少4轮诱导治疗[28]后病情进展的患者。

入组患者静脉注射¹³¹在[29]输注后2周，I-MIBG持续输注CEM治疗96小时。ASCT在化疗结束72小时后完成。在ASCT的同时给予患者非格司汀，并持续至ANC超过1500/uL至少连续3天[29]。

在试验的治疗阶段结束后，研究小组在干细胞移植60天后评估结果，并在开始治疗3年后再次评估结果。在干细胞移植后60天，记录原发和继发反应，3年后，仅评估治疗的继发反应[8,20]。

试验结果

干细胞移植后60天，使用MIBG闪烁扫描[30]、CT/MRI成像、尿儿茶酚胺测量和骨髓抽吸物或活组织检查[20,28]评估治疗的原发性肿瘤反应。观察到队列1中41名观察到的患者中有4名（该队列最初登记的患者中有1例由于在评估前手术切除了其唯一可见的软组织肿瘤而无法评估）对治疗呈阳性反应。根据肿瘤大小的减小和/或骨髓中神经母细胞瘤细胞水平的降低，确定了阳性反应。在8名队列2患者中，3名对治疗呈阳性反应[20,28]。

在干细胞治疗后60天评估的次级反应是患者的移植剂量限制毒性(DLT)。该评估测量了患者干细胞移植延迟或失败的数量。为了测量这一点，我们收集了血细胞计数，以观察从新引入的干细胞中产生的白细胞和血小板是否增加、减少或没有变化。延迟和/或移植失败的定义为:ASCT后28天，ANC<500/ μL, ASCT后56天，血小板< 20000 /μL，或者患者需要额外的干细胞输注。队列1中有2例患者和队列2中有1例患者移植失败[20,28]。

干细胞移植后60天的第二次反应是诊断为静脉闭塞性疾病(VOD)或窦道梗阻综合征(SOS)。这些疾病症状可表现为肝肿大、高胆红素血症以及治疗后的其他相关情况[31,28]。对患者进行评估后发现，队列1中6例患者出现VOD/SOS，队列2中0例患者在接受大剂量化疗和放疗后出现VOD/SOS[32,20,28]。

自患者开始治疗三年以来，对两个队列的无事件生存率（EFS）进行了估计。EFS被描述为在大剂量化疗和放疗方案后连续3年内没有复发或疾病表现增加的个体患者的可能性[20,33]。经计算，队列1患者在治疗后3年无事件发生的几率为20%±7%，而高危患者在治疗后3年无事件发生的几率为38%±17%[28]。

该试验为高风险神经母细胞瘤患者提供了一种全面有效的治疗选择。MIBG的使用提供了靶向剂量的放射治疗，不仅有助于有效减少肿瘤大小和转移，而且允许更低的全身辐照(TBI)。由于MIBG以肾上腺素能组织为靶点，在不包含原发性或转移性神经母细胞瘤[34]的部位，患者经历了较低的放疗整体效应，降低了在接受[19]放疗的患者中常见的晚发副作用的风险。研究发现，与治疗相关的VOD率和其他毒性不是由单独使用这种放疗直接引起的，这与使用类似化疗方案的试验结果是一致的。ASCT的使用允许在治疗后支持移植，因此，有助于造血组织重建后骨髓清除治疗[19]。与其他类似试验相比，本临床试验患者观察到的造血重建量基本相等，说明在治疗方案中加入MIBG治疗对骨髓没有额外的负面影响

临床试验概述-古斯塔夫·鲁西癌症中心

法国古斯塔夫·罗西癌症校区的儿科和青少年肿瘤学系完成了另一项治疗高危神经母细胞瘤患者的临床试验[35]。该试验研究了硫替帕和白消芬-梅法兰的大剂量化疗方案以及ASCT的疗效。

本研究纳入的26例患者为4期神经母细胞瘤，确诊时年龄大于1岁，且对既往治疗[35]表现出低于部分反应。化疗方案第一剂为300mg/m²连续服用3天。口服布舒凡，四等量，连续4天。然后在24小时间隔后给予140mg/m2剂量的美法伦。每个大剂量化疗方案后均行ASCT，每次6 × 10次⁶CD34⁺细胞/公斤[35]。在治疗结束时，根据CT扫描、MRI扫描或MIBG扫描的肿瘤反应，评估每个患者的神经母细胞瘤的进展。研究人员还收集了2例肿瘤组织活检和4例患者骨髓抽吸标本，以评估造血组织[35]的形态。这些测试的结果用于确定患者治疗后3年的无事件生存期和总生存期。

试验结果

在确定无事件生存期和总生存期之前，对患者的肿瘤反应进行了评估。在接受大剂量硫替帕治疗后，观察到纳入研究的26例患者中，4例完全康复，12例部分康复，6例病情稳定，2例未进行评估。在这项研究中,完成反应被定义为的情况下有一个减少在病人转移性网站,部分反应是减少不到50%的转移性网站的数量,和稳定的疾病没有转移性网站的数量减少,但也没有进一步转移疾病[35]。未进行评估的2例患者病情进展，因此对治疗方案没有显示积极反应。

试验中所有患者的高剂量硫替帕化疗后状态相似。所有接受治疗的患者都经历了4级骨髓抑制伴中性粒细胞减少和血小板减少，导致需要以血小板和/或红细胞输血的形式进行支持治疗。粘膜炎8例，腹泻4例。在使用大剂量硫替帕[35]治疗的患者中没有毒性相关死亡的报告。高剂量布磺芬-梅尔法伦治疗后，患者也出现了一些相关毒性反应。在所有参与的患者中再次观察到中性粒细胞减少和血小板减少。与大剂量噻替帕治疗引起的主要胃肠道问题不同，大剂量布磺芬-美法仑治疗引起的主要毒性是SOS。24例患者中有11例出现SOS，只有1例相关死亡[35]。

该临床试验为高风险神经母细胞瘤患者提供了另一种有效的治疗选择。与未涉及高剂量化疗方案的研究相比，该试验导致5年EFS率显著升高(30±4% vs. 19±3%)。与该试验相关的死亡率也低于国际公认的高危神经母细胞瘤[35]的治疗方案。尽管与以往相比，化疗药物的剂量更高，因此患者可能面临更高的毒性作用风险，该试验中提出的高剂量方案比普通剂量的化疗药物更好地治疗患者最初观察到的转移性和难治性疾病。

临床试验概述 - 儿童肿瘤组

儿童肿瘤组进行了一项3期试验，研究在自体干细胞移植后单独给予异维甲酸或异维甲酸与迪努妥昔单抗、阿尔德白素和萨格拉莫斯汀治疗时神经母细胞瘤患者预后的差异[36,37]。

本研究主要关注治疗后无事件生存率的确定，比较两组治疗后结局的差异[37]。本研究纳入的患者年龄在31岁以下，被诊断为高风险神经母细胞瘤或由非高风险诊断发展为高风险神经母细胞瘤。

一旦进入试验，对诱导疗法和干细胞移植有一定反应的患者被分配到两个实验治疗组中的一个。第一组为标准治疗组，接受6个周期的异维甲酸治疗[38]第二组为免疫治疗组，服用6个周期的异维甲酸和5个周期的ch14.18单克隆抗体，交替服用GM-CSF和IL-2[37]。

试验结果

在比较两组患者2年后无事件生存情况时发现，使用异维甲酸联合干细胞移植(标准治疗组)的患者有46±5%，使用异维甲酸、迪努妥昔单抗、阿尔德白素、而sargramostim联合干细胞移植(免疫治疗组)显示2年无事件生存。这些结果表明，在高危神经母细胞瘤[37]患者中，与标准治疗相比，免疫疗法[39]联合干细胞移植与患者预后显著改善相关。因此，在免疫治疗组观察到明显更好的结果的基础上，研究停止了治疗的随机化。除了EFS增加外，与标准治疗方案相比，免疫治疗组还显示了更高的总体生存率42。本试验中观察到的大多数毒性作用是腹痛、低血压、与涉及IL-2的治疗周期相关的毛细血管渗漏综合征，以及与涉及IL-2的治疗周期密切相关的超敏反应(与涉及GM-CSF[37]的周期相比)。只有1例与治疗相关的死亡是由于用药错误，而且大多数观察到的毒性作用在治疗结束后就停止了。在ASCT后的治疗周期中加入免疫治疗方案的目的是增加表达GD2的肿瘤细胞的抗体依赖细胞介导的细胞毒性，在大多数神经母细胞瘤患者中，GD2的功能降低。在试验结束时，我们发现，涉及这种免疫治疗药物的病例报告的EFS和总生存率都明显更高。2年期EFS的免疫治疗组66%的患者明显比2年期EFS的患者标准治疗组中,重要的是要注意,患者被诊断为复发性,高危神经母细胞瘤,在这个实验中,通常不完全治愈疾病的治疗[37]。

摘要和结论

这些临床试验的结果，以及在大剂量化疗、放疗或免疫治疗后使用ASCT的许多其他临床试验表明¹³¹I-MIBG配合高剂量CEM化疗方案，高剂量化疗方案后进行ASCT，或免疫治疗配合干细胞移植可靶向治疗难治性神经母细胞瘤患者[26]。在这些试验报告的病人反应率相对较低的利率相比其他常见的癌症,但是考虑到病人的耐火性种群进行了研究和比较这些利率的其他治疗方案一般用于难治性神经母细胞瘤,这些疗法表现良好。

尽管与更常用的治疗方案相比，这些试验的结果并不都是显著的，但这些临床试验并没有给纳入其中的患者提供糟糕或失败的治疗选择。相反，这些临床试验中使用的治疗方法并没有比其他治疗方案更能增加患者的生存机会。

考虑到这些研究中注册的患者也很重要，均已复发或难治性神经母细胞瘤。在这种疾病中复发特异性使治疗更加困难[40]。肿瘤常常表现出对典型治疗方案的响应要低得多，因此，与首次诊断为神经母细胞瘤后生存的机会相比，患者的存活机会急剧降低。患者对新调查的治疗方案表现出一些积极反应的事实是对该癌症的管理进行了巨大的改善和进展。

使用干细胞治疗神经母细胞瘤并没有真正的争议。在这些试验中使用的干细胞，以及其他治疗神经母细胞瘤的方法，都不是胚胎来源的，这是大多数关于干细胞研究的争议的典型来源。由于该疗法也使用自体移植，因此在接受移植后不会出现真正的干细胞免疫排斥并发症。在同种异体移植中，即使供体与干细胞受体匹配，受者的免疫系统仍有可能将干细胞识别为外来细胞，并在免疫反应中攻击它们[19,41]。这种免疫反应是对新移植的干细胞的排斥反应，如果免疫反应成为全身反应，使患者处于休克状态，可能会导致患者各种并发症，甚至可能导致死亡。

总的来说，在由洛杉矶儿童医院和国家癌症研究所、古斯塔夫·鲁西癌症学院的儿科和青少年肿瘤学系进行的临床试验中调查的治疗方案，儿童肿瘤小组为复发性神经母细胞瘤患者的靶向治疗提供了一些希望。

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Aritcle类型:研究文章

引用:Gorski K，Gallicchio VS（2017）高风险神经母细胞瘤的自体干细胞治疗。细胞干细胞再生医学3（1）：doihttp://dx.doi. org/10.16966/2472-6990.115

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出版的历史:

收到日期：2017年8月28日

接受日期:2017年9月12日

发表日期:2017年9月18日