干细胞生态位是指在特定解剖位置内的一组细胞，这些细胞具有维持干细胞的功能。微生态位是指能够产生调节干细胞增殖和决定命运的外部因素[1]的微环境。在胚胎发育过程中，各种生态位因子作用于干细胞，改变其基因表达，诱导其增殖或分化，促进胎儿发育。在发育和组织维持过程中，干细胞/祖细胞的高度可塑性状态允许适当的组织形成和修复所需的灵活性。不幸的是，由于不恰当地暴露于毒素[2]，这种可塑性也提供了通过表观遗传机制进行异常细胞重编程的机会。发育不良接触可导致持久的、终生的影响，并导致各种疾病[3]。

子宫肌瘤(UFs)是起源于子宫肌层的单克隆肿瘤。越来越多的证据支持UFs起源于肌层干细胞的假设，尽管这些肿瘤的具体细胞来源尚不清楚[4,5]。肌层干细胞和uf的存在已经被确认，并且已经进行了一些研究来识别uf中的肿瘤启动细胞[6-9]。值得注意的是，肌层干细胞(MSCs)和肌瘤干细胞在DNA水平上的差异是MED12基因突变仅在肌瘤干细胞中发现，而在MSCs[9]中未发现。MED12突变在人类UF组织中发生频率较高，而其他基因突变和遗传异常在UF组织中发生的水平相对较低[10,11]。最近的研究表明MED12基因突变是促进UFs发展和基因组不稳定性[12]的驱动因素。截然不同的MED12基因在同一个子宫的不同肌瘤病变中检测到[13]突变，这表明MED12突变的出现在改变的MSCs中是一个独立事件。

内分泌干扰物是一种干扰内分泌系统，对人体发育和生殖产生不利影响的天然或人工化合物。越来越多的研究表明，内分泌干扰物在发育过程中可能造成许多疾病的严重风险[14,15]。大量研究表明，雌激素明显影响各种干细胞类型的增殖和分化。流行病学和实验研究表明，EDs增加肿瘤发生的风险，特别是在对内分泌调节极其敏感的器官。在Eker大鼠肌瘤模型中，在子宫发育的关键时期暴露于乙基己烯雌酚和染料木素等EDs可增加uf的外显率和增长，同时重编程雌激素反应基因表达[16-18]。

早期生命暴露的不利影响可能导致多种发育过程的失调，包括干细胞生态位的破坏、发育重编程和干细胞特性的改变。来自不同组织和器官的体细胞干/祖细胞对EDs[19]仍然敏感。布伦研究小组的一项重要研究表明，在雌激素和孕酮治疗下，分化的肌层细胞会分泌无翼型(WNT)配体，从而诱导uf干细胞/祖细胞β-catenin的核转位。β-catenin通路的激活最终促进了这些干细胞/祖细胞[20]的生长和增殖。

综上所述，新的研究表明，在发育过程中暴露于EDs和其他毒素可能导致MSCs的遗传/表观遗传改变和异常生态位，从而通过各种信号通路将MSCs转化为肿瘤启动细胞。因此，进一步了解干细胞微环境/重编程对UFs发展的贡献将对未来的临床进展具有重要意义。

确认

这项工作得到了奥古斯塔大学启动包、美国国立卫生研究院HD04622811(给AA)和奥古斯塔大学内部资助计划(QY)的部分支持。

的利益冲突

没有一个作者与商业实体有财务关系，表达了对这个手稿的主题的兴趣。

参考文献

1. 李丽，李文彬(2006)正常干细胞和肿瘤干细胞的生态位问题。癌症研究66:4553-4557。［Ref。］
2. (2012)肿瘤易感性的发展重编程研究。癌症12:479-486。［Ref。］
3. (2015)干细胞作为激素靶点可增加癌症易感性。内分泌学156:3451 - 3457。［Ref。］
4. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶镶嵌现象:在平滑肌瘤研究中的细胞标记物。科学150:67 - 69。［Ref。］
5. Bulun SE(2013)子宫肌瘤。中国医学杂志369:1344-1355。［Ref。］
6. Ono M, Maruyama T, Masuda H, Kajitani T, Nagashima T, et al.(2007)人子宫肌层侧群显示出肌层干细胞的表型和功能特征。美国国立科学院科学技术研究所104:18700-18705。［Ref。］
7. Chang HL, Senaratne TN, Zhang L, Szotek PP, Stewart E, et al.(2010)子宫平滑肌瘤与相应的正常肌层相比表现出较少的干/祖细胞特征。Sci 17: 158-167。［Ref。］
8. Mas A, Cervello I, gilsanchis C, Faus A, Ferro J, at al.(2012)作为假定的肿瘤起始细胞的人类平滑肌瘤侧群体的鉴定和特性。Fertil Steril 98: 741-751 e746。［Ref。］
9. 小野敏，强文，陈志强，等。(2012)干细胞在人子宫平滑肌瘤生长中的作用。公共科学图书馆1 7:e36935。［Ref。］
10. 杨青，马斯安，Diamond MP, Al-Hendy A(2015)表观遗传学在子宫肌瘤发育中的作用及机制。中国科学:地球科学(英文版)。［Ref。］
11. 作者:杨强，Diamond MP, Al-Hendy A(2016)早期不良环境暴露增加子宫肌瘤发展的风险:表观遗传调控的作用。Front pharmacol 7:40。［Ref。］
12. Mittal P, Shin YH, Yatsenko SA, Castro CA, Surti U, et al. (2015) Med12功能获得突变导致平滑肌瘤和基因组不稳定。J Clin Invest 125: 3280-3284。［Ref。］
13. Makinen N, meine M, Tolvanen J, Kaasinen E, Li Y, et al. (2011) mediacomplex subunit 12基因在子宫平滑肌瘤中高频突变。科学334:252 - 255。［Ref。］
14. (2015)健康与疾病的发育起源:综合环境影响。内分泌学156:3416 - 3421。［Ref。］
15. Wang RL, Wang Q, Trevino LS, Bosland MC, Chen J, et al. (2015) BPA在大鼠前列腺发育重编程中的作用。表观遗传学10:127 - 134。［Ref。］
16. Cook JD, Davis BJ, Cai SL, Barrett JC, Conti CJ等(2005)遗传易感性和早期生活环境暴露之间的相互作用决定了肿瘤抑制基因外显率。美国国家科学学院学报102:8644-8649。［Ref。］
17. Cook JD, Davis BJ, Goewey JA, Berry TD, Walker CL (2007) Eker大鼠子宫平滑肌瘤风险的发育规划敏感期的识别。科学通报14:121-136。［Ref。］
18. Greathouse KL, Bredfeldt T, Everitt JI, Lin K, Berry T, et al.(2012)环境雌激素不同程度地参与组蛋白甲基转移酶EZH2，增加子宫肿瘤发生的风险。Mol Cancer Res 10: 546-557。［Ref。］
19. Kopras E, Potluri V, Bermudez ML, Williams K, Belcher S, et al.(2014)内分泌干扰物在发育和疾病过程中对干细胞/祖细胞的作用。内分泌相关癌症21:T1-12。［Ref。］
20. Ono M, Yin P, Navarro A, Moravek MB, Coon J St, et al.(2013)子宫平滑肌瘤干细胞中WNT/ β -catenin通路旁分泌激活促进肿瘤生长。美国国家科学学院学报110:17053-17058。［Ref。］

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引用:肌层干细胞转化为肿瘤起始细胞:子宫肌瘤发育的机制。细胞干细胞再生医学2(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2472-6990.e103

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出版的历史:

收到日期:2016年4月25日

接受日期:2016年4月26日

发表日期:2016年4月30日