摘要

二甲双胍(MET)有可能作为控制结核分枝杆菌(Mtb)生长的结核治疗的辅助药物。MET促进了线粒体活性氧的产生，促进了吞噬体-溶酶体融合，这些机制在结核杆菌的消除中起重要作用。此外，需要考虑MET相关的乳酸酸中毒(MALA)， MALA在2型DM-TB合并感染患者中的发生率尚不清楚。这一结果有助于我们了解MET在2型DM-TB合并感染中的临床效果。

一项观察性临床研究对泗水帕鲁医院2型糖尿病新合并结核感染门诊患者进行了研究。患者被分为两组。第一组为MET组，给予MET配合胰岛素和DM-TB联合感染的金标准治疗方案TB治疗方案。MET治疗至少2个月。第二组为非MET组，给予胰岛素和结核病治疗方案。2个月后测量两组患者的乳酸水平。

在本研究期间，42名参与者中无乳酸酸中毒病例。数据为正态分布，因此我们继续分析差异使用配对t检验与95%置信。2 . MET治疗后的乳酸水平与未MET治疗组无显著差异(p=0.396)

在本研究中，没有证据表明MET治疗会引起乳酸酸中毒事件或增加乳酸血水平。因此，我们得出结论，MET在2型DM-TB合并感染中没有引起乳酸酸中毒。

关键字

2型糖尿病结核合并感染；二甲双胍；乳酸酸中毒

介绍

结核病仍然是全世界发病率和死亡率的主要来源;据估计，世界上三分之一的人口感染了艾滋病结核分枝杆菌每年约有900万人罹患该疾病，每年约有200万人因此死亡[1]。DM-TB（2型糖尿病-恶性结核）合并感染与DM患者血糖控制不佳相关，从而导致促炎症状态升高[2-4].糖尿病患者患结核病的风险大约是非糖尿病患者的三倍[2,5-10]。

盐酸二甲双胍(MET)，双胍，用于治疗2型糖尿病超过60年。MET通过抑制肝脏葡萄糖的产生，降低肠道葡萄糖的吸收，提高葡萄糖的摄取和利用[11-14]。最近，由一个全面在网上在一项研究中，已知MET有可能作为一种与现有的结核病治疗抗生素的联合药物使用[15]和广泛的在体外据报道，在这项研究中，MET控制了耐药菌的生长结核分枝杆菌菌株通过线粒体活性氧的产生促进了吞噬体-溶酶体融合[16,17]。

MET不被P450酶代谢[12,13,18]，因此与利福平没有相互作用而降低疗效。然而，MET和利福平的相互作用增加了有机阳离子转运体(OCT1)的表达和二甲双胍在肝脏的摄取，从而促进了降糖作用[19,20]。

在我们之前的研究中，MET用于2型糖尿病新TB合并感染患者提高了超氧化物歧化酶(SOD)的水平(未发表)。经MET治疗后SOD的改善可提高抗结核疗效，并可减少细胞内的生长结核分枝杆菌．综上所述，这些数据表明MET是一种很有前途的宿主辅助疗法，可以提高结核病的有效治疗[15,16]。

尽管MET在改善结核病治疗方面有一些优势，但MET在许多慢性疾病中仍被认为是禁忌症，可能会增加组织缺氧的风险和MALA(一种致命的代谢疾病)的发展，特别是存在潜在缺氧导致的肺部疾病[17,21,22]。

乳酸酸中毒的特征是血乳酸浓度升高（>45.0 mg/dL或>5.0 mmol/L），血液pH值降低（<7.35），电解质紊乱，阴离子间隙增加[17,22-29]，并且有缺氧（缺氧）的症状和体征例如：呼吸急促；呼吸急促；面色苍白；出汗；恶心；肌无力；腹痛；昏迷[21,25,30]。

本研究的目的是评估2型糖尿病合并肺结核合并感染患者使用MET后发生乳酸酸中毒的风险，并结合金标准疗法、胰岛素和肺结核治疗方案。另一个目的是评估在治疗期间测量的血乳酸水平。

材料和方法

研究设计

本研究的目的是确定MET调节宿主免疫系统的临床效果及其控制细胞内细胞生长的能力结核分枝杆菌．因此，在泗水帕鲁医院和Ramelan博士的泗水海军医院的门诊病房进行了一项观察性临床研究。患者标准:1)糖尿病合并结核病合并感染新病例，给予胰岛素和结核病治疗方案;2)积极结核分枝杆菌痰涂片检查：3）患者年龄25～60岁；4）肝肾功能正常；5）无缺氧状态，外周血氧饱和度正常≥92%.

在这项临床研究中，2型糖尿病新合并结核感染患者被分为两组。第一组为MET组，给予MET配合胰岛素和DM-TB联合感染的金标准治疗方案TB治疗方案。MET治疗至少2个月。第二组为对照组，非met组给予胰岛素和结核病治疗方案。

我们评估了MET联合胰岛素和结核病治疗方案。MET治疗至少持续2个月。在MET治疗期间，作为一项随访计划，每周对患者进行体检，从而监测症状和体征。MET组在MET治疗2个月后测量乳酸水平。作为比较，给予胰岛素和结核病治疗方案的非MET组，在胰岛素和抗结核治疗2个月后，每周进行体检，并测量乳酸水平。

诊断与管理疗法

结核病的诊断依据如下:1)结核病的临床症状和体征，如:慢性生产性咳嗽、非故意体重减轻;2)耐酸痰片涂片阳性;3)有结核提示的胸片。糖尿病的诊断通过空腹和餐后2小时的血糖确定。MET治疗2个月后测定糖化血红蛋白作为评价。

根据世卫组织指南，对诊断为结核病的患者进行登记并接受为期6个月的结核病治疗方案治疗[31-33]。德赢vwin首页网址控制血糖的管理方法是胰岛素治疗。

使用了以下药物：MET（二甲双胍）^(右))，胰岛素（人胰岛素）^(右))、利福平(RIF)、异烟肼(INH)、吡嗪酰胺(PYR)、乙胺丁醇(ETH)。MET被分成每日1000-1500 mg，至少持续两个月或在强化结核病治疗期间，伴随胰岛素治疗和结核病治疗方案。

乳酸血测定

治疗至少2个月后，两组全血标本用百森c线葡萄糖和乳酸分析仪测定^(右)检测血乳酸水平[25]。

后果

病人的特点

在本研究期间，共有476例新发结核感染病例，其中156例（约30%）为2型糖尿病新发结核合并感染，42名患者（男性和女性均相同）有资格参加本观察研究（表1）。两组患者的病情均为同质性（p=0.17；p>0.05）采用Saphiro-Wilk试验。患者年龄最小的为26岁。

性	满足集团		不满足组
	N	年龄(ẍ±SD)	N	年龄(ẍ±SD)
男性的	11	44.29 ± 9.76	12	43.00±9.14
女	11	43.45±9.10	8.	49.63±6.44
总计	22	43.78 ± 9.08	20.	47.53±7.53

表1：患者的性别、年龄特征。

患者符合标准HbA1c、氧饱和度、肾功能(BUN、肌酐血清)、肝功能(SGOT、SGPT)分布见表2。所有数据均使用sapiro Wilktest进行正态分布，因此，我们继续使用配对t检验统计量，95%的置信度分析数据的差异。

参数	满足集团	不满足组	p（差异）
糖化血红蛋白(g / dL)	8.82 ± 1.91	9.52±2.02	0.379
血氧饱和度(热点;2.) (%)	98.06±0.73	97.47 ± 0.83	0.308
尿素氮（毫克/分升）	0.95±0.16	0.93±0.13	0.980
血清肌酐(U / L)	23.92±11.92	27.3 ± 12.01	0.103
SGOT（U/L）	17.63 ± 6.16	14.44 ± 6.48	0.354
血糖(U / L)	19.22±8.73	16.09 ± 7.56	0.509

表2：患者合格标准的分布。

两组的血糖状况相似（p=0.26），因此我们排除了高血糖状况对乳酸血水平的影响[25,34]。

血乳酸水平

在观察MET治疗后，在胰岛素治疗和结核病治疗方案的基础上，每天分次服用1000-1500毫克，至少持续2个月。在MET治疗2个月后，测量血乳酸水平。

在此期间没有发生乳酸酸中毒事件。此外，还报告了MET治疗的其他副作用，如胃肠道不耐受。仅报告了两例轻度胃肠道紊乱，如轻度频繁腹泻和恶心/呕吐。

使用Saphiro-Wilktest（p=0.24；p>0.05），两组的乳酸血浓度均为正态分布，然后使用配对t检验分析两组之间的差异（表3；图1）。

图1：血乳酸水平(mmol/L)。

满足集团(更易/ L)	非蛋氨酸组（mmol/L）	p（差异）
1.77±0.60	1.71±0.54	0.240
表3:血乳酸水平。

将MET组与非MET组进行比较，我们得出结论：MET治疗至少2个月后，乳酸血浓度无统计学差异（p>0.05）。MET组和非MET组的乳酸血浓度均在正常范围内（小于2.50 mmol/L）。

讨论

迄今为止，尚不清楚DM-TB合并感染的最佳治疗策略。糖尿病患者不可控制的慢性高血糖增加了结核病治疗失败的发生率。此外，糖尿病还与结核病感染导致的死亡和结核病感染复发有关[4,9,35-37]。TB合并糖尿病患者的TB治疗与无糖尿病患者[5]无差异。胰岛素已成为控制高血糖的主要药物。在本研究中，DM-TB患者接受了胰岛素和TB治疗，其中TB方案剂量参照世界卫生组织(WHO)。

世界卫生组织(World Health Organization)的一项重点工作是确定新的宿主导向疗法，以改善DM-TB合并感染患者的临床结果，这导致了对结核病辅助治疗免疫调节剂的研究[16,38-40]。

在一些研究中，MET会增强结核分枝杆菌-特异性宿主免疫，减少炎症，提高治疗结核病的疗效。MET不被P450[12,13,18]酶代谢，不会降低利福平的疗效。MET与利福平相互作用增加有机阳离子转运体(OCT)-1的表达，并发挥阻断作用结核分枝杆菌[15,41]转录。超氧化物歧化酶（SOD）是防止异烟肼抵抗的一个重要因素[42]，二甲双胍可增加SOD[43-45]，因此可以得出结论，二甲双胍具有增强燕麦功效的效力。MET治疗与改善对异烟肼的控制有关结核分枝杆菌感染和降低疾病严重程度[15,16]。

使用MET可能会引起消化问题(厌食、恶心、呕吐和腹泻)、乳酸水平增加、维生素B等副作用₁₂吸收不良，肾/心功能问题[12,13]。尽管二甲双胍相关乳酸中毒（MALA）的发病率较低，但必须加以预防，因为它会威胁生命。在本研究中，MALA可能发生在非常罕见的情况下，如1）由燕麦和/或MET引起的药物性肝炎，2）肺损伤恶化导致缺氧[46,47]本研究中的MALA预防是根据以下先决条件标准确定的：1）轻微至中度肺损伤；2）血氧饱和度>92%；3）SGOT、SGPT功能正常，肾功能正常（BUN、SK）（表2）本研究还提供了与乳酸中毒症状相关的咨询、信息和教育。

乳酸酸中毒也受高血糖指数影响。为减少因高血糖引起的偏倚，MET组在MET治疗伴胰岛素和TB治疗方案2个月后进行HbA1c测量。非MET组在胰岛素和OAT治疗2个月后，或在结核病强化治疗阶段后也进行HbA1c治疗(表2)。

在2个月的研究中，无论是MET组还是非MET组，均未发现MALA病例。血乳酸水平在正常范围内(<2.50 mmol/L)。如果某些情况得到控制，MET、胰岛素和结核治疗的混合治疗对于DM-TB患者是相对安全的(表3)。

在本研究中，我们还发现MET组的受试者（<5%）出现轻度胃肠道不耐受（恶心和呕吐）。这可能与高浓度MET或葡萄糖代谢变化有关，导致局部刺激、液体潴留和盐吸收不良，导致大便松弛和腹泻[17]。

在这项研究中，我们尚未涉及非2型糖尿病肺结核患者，即使在我们的知识范围内，MET具有较低的降血糖作用，由于抗炎作用和提高结核病治疗的疗效，它可能对非糖尿病肺结核患者有益[16,40]。未来，在2型DM-TB合并感染中建立MET临床效果后，我们可能会对非2型DM的结核病患者联合MET治疗和抗结核治疗，以评估MET治疗在免疫调节方面的疗效。

结论

乳酸酸中毒在MET治疗中是罕见但重要的不良事件，显然我们需要预防它。在本例风险研究中，没有MALA的证据。与安慰剂相比，乳酸水平的升高也没有发生。因此，我们认为MET在2型DM-TB合并感染中没有引起乳酸酸中毒。此外，由于我们参与研究的参与者数量有限，这一结果需要在队列研究中得到证实

确认

我们感谢Sri Hastuti和团队(印度尼西亚泗水苏托莫医生医院临床病理学诊断中心)提供的技术援助。感谢dr. Yusak, dr.， m.s.， Sp.PK (K)教授的讨论。这项研究部分由印度尼西亚共和国经济部和教育、研究和技术部的Lembaga Pengelola Dana Pendidikan (LPDP)博士研究资助。

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条信息

物品类型：研究文章

引用：Novita BN, Soediono EI, Mertaniasih NM, Pranoto A, Wuryani(2017)二甲双胍用于2型糖尿病结核病合并感染和乳酸酸中毒的风险:一项病例风险研究。J感染Pulm病3(2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-3176.124

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出版的历史:

收到日期:07年2月2017年

接受日期:2017年3月15日

发表日期:2017年3月21日