大流行性流感和高致病性流感病毒的威胁目前是一个首要的全球公共卫生问题。严重流感感染患者的大多数死亡是由于气体交换受损、肺水肿和肺泡毛细血管损伤引起的并发症，这是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的特征[1,2]。尽管疫苗接种是预防病毒爆发和进一步大流行传播的最终选择，但由于新病毒株的出现和这些病毒的突变能力，有效的疫苗是相当具有挑战性的。由于耐药病毒株的出现以及与抗病毒药物治疗相关的副作用，单独使用抗病毒药物治疗感染并不总是有效的[3,4]。病毒和宿主介导的因子都有助于流感的肺部病理学，因此，一种针对病毒和宿主反应的治疗方法是可取的[5,6]。在宿主因素中，细胞因子风暴和加重的炎症反应与肺损伤和呼吸衰竭有关。

中性粒细胞是先天免疫系统中寿命较短的终末期分化细胞。虽然过度中性粒细胞内流在急性肺损伤的病理发展中已经得到了很好的描述，但中性粒细胞在流感发病机制中的作用尚不完全清楚。Tate等人[7]描述了中性粒细胞在小鼠感染流感病毒时清除病毒的有益作用。然而，一些研究发现，在几种高致病性流感病毒感染后，受损肺部主要是嗜中性粒细胞浸润[8-10]。我们使用小鼠模型的研究发现，过量的中性粒细胞内流和中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)有助于流感的免疫病理[11-14]。基于我们的发现，我们假设以中性粒细胞介导的急性肺损伤和病毒生长为靶点可能是对抗严重流感肺炎的一种潜在治疗策略。

NETs是通过一种被称为NETosis的细胞死亡机制从中性粒细胞中释放出来的，它含有装饰有组蛋白和胞浆蛋白的DNA纤维。中性粒细胞和NETs的持续积聚加剧了肺泡-毛细血管损伤，导致血管渗漏和水肿，最终导致致命流感病毒[11]攻击小鼠的呼吸衰竭。细胞外陷阱阻塞小气道和血管，造成肺[11]感染区域内的上皮和内皮损伤。此外，我们在小鼠致死流感感染模型上的初步发现，显示了两种可能的方法来控制中性粒细胞/NETs介导的致死流感感染损伤。流感期间释放的细胞外组蛋白具有功能活性，可通过乳酸脱氢酶释放试验评估肺泡上皮和内皮细胞的细胞毒性;促进肺血管系统微血管血栓形成在活的有机体内．用抗组蛋白抗体阻断细胞外组蛋白显著降低肺病理。联合使用抗组蛋白抗体和抗病毒药物对致命的流感挑战小鼠提供显著的保护。我们还发现感染后中性粒细胞表达多种趋化因子受体。使用趋化因子受体拮抗剂和抗病毒药物联合阻断中性粒细胞募集，可显著降低小鼠致命流感挑战后的肺病理、病毒滴度并提高存活率。进一步的研究正在进行中，以测试在猪流感感染情况下的联合疗法。

确认

这项工作得到了美国国立卫生研究院国立普通医学研究所的支持，奖励号为P20GM103648。

工具书类

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文章信息

文章类型:观点文章

引用:Teluguakula N, Harshini A(2016)中性粒细胞作为严重流感肺炎的可能治疗靶点。J感染Pulm Dis 2(2): doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-3176.115

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出版的历史:

收到日期:2016年4月10

接受日期:2016年5月26日

出版日期：2016年5月31日