摘要

目的:通过听觉诱发电位(AEP) N1/P2组分的振幅/刺激强度函数(ASF)斜率和l -色氨酸(FFT)的血浆游离分数(free fraction of L-tryptophan, FFT)测定注意缺陷多动障碍(ADHD)学童的脑5 -羟色胺能活性。

方法:120个学童的横断面研究;33控制和87名与ADHD;29不专注，22个过度活跃和36次混合。在所有孩子;确定自由分数，结合和总血浆L-色氨酸和AP的N1 / P2组分。

结果：与过度活跃组和对照组相比，注意力不集中组和混合组显示出肥胖。研究还表明，年龄越小，注意力缺陷多动障碍越严重，所有患者的FFT显著降低。有趣的是，与注意力不集中组和对照组相比，过度活跃组和混合组N1/P2成分的ASF斜率更大。

结论:FFT的血浆中的减少，其中包括，多动和混合，所述N1 / P2的ASF的斜率的在两个基团的增加而更加显着，这表明较低的大脑血清素色调与大脑的一个可能更恶化功能作为与它的调节功能的听觉皮层响应，与不留神组，这是较少改变的比较血清素系统。因此，我们建议，这些发现可能具有重要的临床意义，因为它们代表了似乎有多动症的病理生理机制中起关键作用，这在临床上通过AEP和自由的N1 / P2成分进行测量生理和代谢机制血浆L-色氨酸的级分。

关键词

多动症;大脑5 -羟色胺;左旋色氨酸;听觉诱发电位;N1 / P2组件

介绍

注意缺陷和多动障碍(ADHD)是最常在儿童时期诊断的发育性神经生物学障碍。在世界范围内，在学校阶段的患病率为2.4 - 19.8%[1-3]，人们普遍认为，成年期也会发生这种疾病。一项荟萃分析显示，即使综合征持久性较低，约15%，症状持久性要大得多，发生率为40-60%[3]。在墨西哥，学龄儿童和青少年的患病率在4 - 12%之间，成年患病率尚不清楚。根据2012年全国精神病学流行病学调查[4]的数据，多动症是引起儿童精神疾病关注的第一大原因，约占44%。已经注意到，在儿童时期，当他们成年时，有30%的儿童患有该综合征[1-3]。ADHD的特征是表现出不充分的多动、运动、情绪、认知和社会反应中的冲动、缺乏抑制和无所不在的注意力不集中[1,2]。当症状至少发生在两种不同的环境中(家庭、学校、社会或劳动)，且持续时间必须超过6个月时，就确定了诊断。通常的临床表现开始于7至12岁之间;患者表现出的最普遍的症状有三种亚型:注意力不集中、多动/冲动或合并[1,2,5]。 ADHD is considered a complex condition in which different epigenetic factors participate, explaining 20 to 30% of the phenotypic variability, and genetic factors explain 70 to 80% of the clinical picture [3,6-8]. Among the epigenetic, it has been pointed out: complications during pregnancy and perinatal period: late pregnancy or neonatal hypoxia, seizures, neuro-infections; prenatal, perinatal or postnatal exposure to lead, tobacco, drugs and other toxic substances [9-11]. Psychosocial adversities and high levels of family conflicts also seem to participate [12]. However, as mentioned, genetic factors explain 70 to 80% of the clinical variability shown by patients, with a relevant autosomal/ dominant inheritance pattern [1,3,8].

多巴胺假说目前被提出为ADHD的病因之一，因为该脑系统的功能障碍也可以解释临床症状图[6,13-15]。多巴胺能假说是基于对ADHD患者使用哌醋甲酯治疗的临床疗效观察[1,14-16]。此外，在人类脑成像研究中也观察到额纹状体区域多巴胺能活动的降低[6,17,18]，然而，这一假设忽略了ADHD的表型复杂性，以及可能与其他神经递质系统，如血清素能、去甲肾上腺素能或谷氨酸能的相互作用。不同的神经递质系统以及它们之间的相对不平衡可能在不同程度上影响行为维度。此外，这些神经递质系统所涉及的遗传变异，可能也参与了它们的微妙平衡，并对其功能产生一定影响，可能在ADHD的病理生理学中发挥重要作用[2,14-16]。

在人类和实验动物的不同研究中，已经证实5-羟色胺(5-HT, 5-羟色胺)积极参与对注意力、冲动和多动行为的调节[14-16,19]。在中缝核中的5 -羟色胺能神经元向位于中脑区、黑质区和中央被盖区的多巴胺能神经元发送投射。它们也投射到纹状体、伏隔核和前额叶皮层中的多巴胺能终端。最近，在多巴胺转运蛋白敲除小鼠中观察到，用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或这种神经递质合成前体治疗，它们对这些小鼠的多动症产生抑制作用，而不管多巴胺水平的变化，这表明5-HT，[21]在调节多动行为中起重要作用。另一方面，已经通过间接测量评估了多动症儿童的脑5-羟吲哚乙酸活性，如:使用芬氟拉明后，脑脊液中5-羟基吲哚乙酸增加，血浆催乳素释放减少[22,23]。低血浆5-羟色胺，低剂量丙咪嗪h3b_最大限度，在血小板中已观察到[24,25]。除了SERT能力的降低，SLC6A2，也有报道[8]。这些结果表明，5 -羟色胺能神经传递可能参与了ADHD的病理生理机制。

综上所述，由于儿童多动症发病率高，且常伴有慢性、复发和治疗困难，本研究考虑ADHD患者脑内5 -羟色胺能活动可能发生显著变化的假设。可通过血浆FFT和强度依赖性听觉诱发电位(IDAEPs)的N1/P2组分的振幅/刺激强度函数(ASF)斜率(slope of amplitude/stimulus intensity function, ASF)进行临床检测，作为脑5 -羟色胺能活动和相应的听觉皮层反应的指标[26,27]。

患者和方法

墨西哥社会保障研究所(IMSS)卫生研究协调委员会的研究和伦理委员会批准了这项研究。所有病人的父母在他们的孩子接受手术后，在向他们解释后给予书面同意。本研究计划在120名8 - 12岁男女学童中进行横断面研究。分为两组:第一组包括87名ADHD儿童;29例主要为疏忽;22个多动，36个混合，根据DSM-5标准[5]。第二组由33名年龄相仿的正常人组成，被视为对照组。没有多动症患者接受任何治疗，他们没有任何心血管、神经或精神并发症。正在服用氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰、芬氟拉明、丁螺环酮、锂、舒马曲坦或抗胆碱能药、抗组胺药、H₁受体阻滞剂被排除在研究之外。此外，所有参与这项研究的人都有正常的认知和听力功能，听力学证实的感知能力可达20分贝。

应用DSM-5后，立即静脉穿刺采集3毫升血液，置于含450µL ACD溶液(柠檬酸钠3.6 mg;柠檬酸9.9 mg;葡萄糖11 mg, 50 mM, Tris-base缓冲，pH 7.40);上午07:00至08:00，以及最后一次喂食后12小时。含有血液样本的试管立即置于冰上(0-4°C)，并在冷冻离心机(Avanti J-31, Beckman冷冻离心机(Beckman Instruments, Fullerton, CA))中以500 x, g离心，以获得血浆。取aliquot以确定FFT和总l -色氨酸(总和游离部分之间的差异被认为是白蛋白结合部分)。aep是在同一天记录的。

生物化学测定

使用纳米乙型30K膜（Omega; Pall Life Science，Ann Arbor，Mi）获得超滤等离子体级分，以获得FFT。用于高效液相色谱（HPLC）泥炭M等荧光法。遵循[28]以定量FFT和总血浆L-TRP。

听觉诱发电位记录与分析

录音是在一个电屏蔽和声音弱化的房间，毗邻录音设备Nicolet Viking IV，(麦迪逊，WI)。学生们坐在一张舒适的椅子上，头在休息。诱发反应记录两个通道指向顶点(Cz)。使用AgCl电极(EEG盘电极NE-101)，直径10 mm。总共200音调，1 kHz, 100毫秒持续时间，10毫秒上升和10毫秒下降时间，刺激间隔在1000到1500毫秒之间。对于听觉刺激，使用三种声音强度:70、90或103分贝来评估强度依赖反应。每一种强度使用耳机分别以双耳顺序形式呈现。数据采集采用1000 Hz的采样率和类似的带通滤波器(0.1-150 Hz)。刺激前(200毫秒)和刺激后(500毫秒)在每个强度下进行200次扫描。对于伪影抑制，如果在平均期间的任何时间两个通道中的任何一个电压超过50µV，所有试验自动排除在平均值之外。 X-Y graphs of the IDAEPs were examined, and prominent peaks were identified and measured using specific software (Viking IV, Nicolet). Plots shown in figure 1 are representative examples of IDAEPs that were obtained at sequential stimulations of 70, 90 or 103 dB, from control schoolchildren (A); with ADHD inattentive (B); with ADHD hyperactive (C); and with both symptoms, mixed (D). Latencies in milliseconds and amplitudes in µV were also calculated. The amplitude of the component N1/P2 of the IDAEP was considered as the sum in µV between the crests of the waves N1 and P2. The N1 component of the individual dipole source is measured as the negative peak within 60-120 milliseconds and the P2 component is measured as the positive peak within 110-210 milliseconds. It is accepted that these components are representative of auditory cortex integrative function, whose regulation is associated with the cortical serotonergic innervation [29].

图1:在分离刺激的皮质听觉诱发电位（200平均响应）的说明性实例，在：a）学童控制b）学童与adhd亲属c）学童与多动症d）小学生与adhd混合．在该研究中测量N1 / P2组分的峰峰值振幅。（由Levene和CV测试测试的再现性）。

统计分析

结果以均数±标准偏差表示。平均值之间的差异用Kruskal Wallis方差分析和Dunn的多重比较检验进行分析，在p<0.05时接受显著性水平。在刺激强度为70、90、103 dB时测量N1/P2分量的峰-峰振幅，并通过线性回归分析计算各组学龄儿童的ASF斜率。

结果

学童的临床特征如表1所示。ADHD在疾病的三个亚型中占主导地位。在非活跃和控制中，在非关注和混合群体中观察到肥胖症。

		对照组n=33	粗心的n = 29	极度活跃的n = 22	混合的N = 36
年龄(年)		9.02±1.75.92	9.49±1.93.	7.80±1.24	9.36±1.89
性	男性	18	14	18	27
	女	15	15	4	9
体重（公斤）		30.60±0.64	41.63±2.93 *	28.41±1.94 * *	38.87±2.71 *
高度（m）		1.35±0.15	1.36±0.14	1.30±0.10	1.37±0.14
身体质量指数		16.81 ± 0.59	22.62±0.93 *	16.81±0.84	20.78±0.74 *

表1：儿童控制组和ADHD患儿的临床数据。
每个点代表平均值±标准偏差。通过秩和检验和邓恩的多重比较试验，获得团体之间的差异。* p < 0.001;** P <0.01。

表2为使用CONNERS量表对学龄期儿童ADHD症状严重程度的统计数据，家长和教师使用SNAP IV量表。ADHD症状的严重程度分为三类:轻度(小于30分);中度(40分以下)和严重(40分以上)。由表2可以看出，学龄期儿童(8.41±1.6岁)较其他年龄段的儿童更容易出现ADHD严重症状(P<0.002)。同时，通过多因素分析(SPP)和判别分析聚类(discriminant analysis and cluster)对ADHD的严重程度进行分析。分类结果为60.9%的分组病例正确分类，预测年龄较小的患者患ADHD的严重程度更大(图2)。

图2:所有组学童ADHD严重程度数据的散点图。结果采用SPP多变量分析、判别分析和聚类分析进行分析。分类结果为60.9%的分组病例正确分类，预测年龄越小的患者，ADHD的严重程度越高。

严重程度		方法	SD	有效N
				减重	加权
轻度n=18	性	0.56	0.512	16	16
	年龄	9.31	1.991	16	16
	亚型	1.38	0.719	16	16
温和的n = 23	性	0.24	0.436	21	21
	年龄	9．9	1.729	21	21
	亚型	2.33	0.913	21	21
严重n = 39	性	0.37	0.492	27	27
	年龄	8.41	1.67	27	27
	亚型	2.37	0.742	27	27
总n = 80	性	0.38	0.488	64.	64.
	年龄	9.13	1.864	64.	64.
	亚型	2.11	0.893	64.	64.

表2：学龄儿童ADHD严重程度的统计数据。
每个点代表平均值±SD。组间差异为单因素方差分析(严重性按年龄划分)。之间的组:SS = 29.283。gl = 27, RMS = 1.085。F = 2.540。P < 0.002。在组SS = 22.205;gl = 52个;RMS = 0.427。总党卫军= 51.488,gl = 79。

在这些儿童中评估的最重要参数之一是血浆中L-Trp的不同部分。与对照组相比，三种ADHD亚型患者的FFT显著降低（P<0.001）（图3）。

图3：l -色氨酸的血药浓度:C=儿童对照组(n=33);I=注意缺陷多动障碍学童(n=29);H=注意缺陷多动儿童(n=22);M= ADHD学童混合(n=36);数据的单位为μMol/L，平均值±SD。所有测定均在重复样品中进行。组间差异采用Kruskal-Wallis和Dunn多重选择检验;* p < 0.001;** P <0.01。

电生理参数,允许我们评估听觉皮层反应和血清素激活的大脑活动的状态,在正常儿童和那些患有ADHD,组件N1 / P2的AEP(图1)。因为ASF斜率与振幅计算,提供了一个函数关系,在µV,刺激的强度。在ADHD患者中，与对照组相比，该功能显著增加(P<0.001)。有趣的是，与注意力不集中组相比，多动症儿童和混合组的ASF斜率更陡峭，图4。ASF斜率与FFT无显著相关性(结果未显示)。N1和P2的毫秒潜伏期在组间无显著差异(表3)。同样，注意缺陷多动障碍儿童听觉电位的P1、N1和P2成分的振幅与对照组相比无显著差异(表4)。

图4：线性回归分析和来自各种组的N1 / P2强度数据的散点图，以获得ASF：○，▬Controls（n = 33）;ASF斜率= 1.22 + 1.76强度;R2 = 0.912。◊;......不关心adhd（n = 29）;ASF斜率= 2.4 + 2.24强度;R2 = 0.926。■;----混合ADHD（n = 22）;ASF斜率= 1.44 + 3.15强度; r2 =0.962. □, __ __ __ Hyperactivity ADHD (n=36); ASF slope=1.64+3.21 intensity; r2 =0.956.

N1					P2
dB	C	我	H	米	C	我	H	米
70	107.3±7.14	114.6 ± 5.1	12.3±10.43	116±5.58	149±11.3	159±6.47	149.7±16.03	151.2±8.
90	140.9±10.05	139.6±5.91	143.7±6.26	132.6±6.46	189.6±10.61	197.9±7.79	167.6±8.98	191.6±8.32
103	143.7±9.98.	139.2±5.92	155.6 ± 6.66	144±6.9	210.3±10.7	214.6±7.95.	206.8±9.97	210.9±10.97

表3：具有ADHD和控制的儿童听觉诱发潜力的N1和P2分量的延迟。
每点为平均值(msec)±DE，组间差异采用Kruskal-Wallis和Dunn多重比较检验。C =控制(n = 33)。I =漫不经心(n = 29)。H =过度活跃(n=22)。M =混合(n = 36)。dB =声压级。组之间没有统计学差异。

P1

N1

P2

P 1

n 1

P 2

dB

C

C

C

米

H

我

米

H

我

米

H

我

70

1.5±0.89

1.69±0.9

1.61±0.75

0.83±0.73

1.59±0.9

1.51±0.75

0.97±0.43

1.02±0.7

0.87±0.28

2.52±0.88

2.5±0.95

2.9±0.97

90

2.31±0.96

2.79 ± 0.99

1.99±0.67

1.3±0.69

2.59±0.99

1.95±0.7

1.3±0.39

1.86±0.76

1.3±0.41

3.83±1.49

4.21±1.82

3.85±1.3

103

2.96 ± 0.58

2.99±0.73

2.99±1.02

2.68 ± 1.05

2.94±0.83

2.76±0.92

2.68 ± 1.25

3.19±1.04

2.77±0.63

4.65±1.71

5.51±1.82

4.82±1.17

表4:注意缺陷多动障碍学童与对照组听觉电位P1、N1和P2成分的波幅。
每个点表示平均值（μV）±de。通过Kruskal-Wallis和DUNN的多个比较测试确定组之间的差异。C =控制(n = 33)。I =漫不经心(n = 29)。h =过度活跃（n = 22）。M =混合(n = 36)。dB =声压级。组之间没有统计学差异。

讨论和结论

在这项研究中，通过听觉皮层的神经元反应，通过AEPs的N1/P2成分，评估5-羟色胺能大脑活动，以获得关于多动症学童听觉皮层活动状态的信息。在AEPs的N1/P2成分中观察到的变化反映了听觉皮层f多动症临床过程中5-羟色胺能神经传递的改变引起的功能异常。此外，这些发现得到了生化测定的支持，显示多动症患者血浆中FFT显著减少。尽管某些代谢变化可能解释FFT减少，但可能与ADHD的发病机制无关，或只是平行的代谢变化，包括L-Trp偏离其他代谢途径，如激脲酸和烟酸，如在糖尿病状态和抑郁症中观察到的[30]，以及在应激状态的补偿机制中观察到的[31]。

一些基础和临床研究已经提出N1/P2成分是听觉皮层5 -羟色胺能神经元活动的指标[32-35]，其中5 -羟色胺能音调的下降导致高N1/P2振幅。低强度依赖被认为是高血清素能功能的结果，正如在怀孕期间营养不良的大鼠[32]和宫内生长受限的儿童[33]中所证实的那样。

通过N1/P2成分的变化所表达的听觉皮层活动的改变被认为是一种假设的调节感觉敏感性的中枢机制的结果。这种对刺激强度反应的调节是基于听觉皮层强烈的5 -羟色胺能神经支配;特别是第四层，它接收大部分丘脑的感觉输入[36,37]。也有人提出，来自位于脑干中缝的5 -羟色胺能神经元的神经投射，调节了大脑皮层[20]中感觉信号的初始过程。Juckel G, et al。[38],报道之间的关系的触发响应血清素激活的中缝背核的神经元,并依赖于声音,以初级听觉皮层,低依赖声音相关的触发响应增加血清素激活的神经元的脑干,反之亦然。根据这一概念，在本研究中，在多动症儿童中观察到的对刺激强度依赖性的增加，主要是在多动和混合组中，这可能是中缝背核5 -羟色胺能神经元活动减少的结果。也有人提出，脑干中缝核的5 -羟色胺能投射调节感觉皮层的初始信号处理[20,39]。

在另一方面，已知血清素在中枢神经系统中的稳态作用，调节和控制神经元增益因子和兴奋[20,39,40]。基于这些生化和电生理结果，我们建议在本研究的儿童的听觉皮层的响应，也可以通过血清素活性和多动症学童的情况下调节，似乎有降低血清素的神经传递那会相关联，以感觉皮层的不同的响应。但是，它是突出重要的是多动和混合学童显示听觉皮层比不留神例（图1和4）甚至更大的响应。这些结果表明，儿童多动症，还有在血清素功能的生物变异，他们容易发展，当血清素的功能是在代谢限制因素可以表示其他精神改变。此外，与多动症患者超重和肥胖;负责这一变化的机制，这些患者没有评估。

总之，这些结果提供了关于听觉大脑皮层功能障碍的新信息，并提供了更多关于其在ADHD中与血清素代谢改变相关的病理生理机制中的可能作用的数据。因此,本研究的结果不仅代表physiometabolic机制,可能ADHD的病理生理学的一个关键角色,但它们也可以的临床相关性,可以评估通过的斜率N1 / P2 AEP和FFT的组件,这是一种相对简单的方法来确定中枢5 -羟色胺活性的状态。目前的研究结果可能支持以某种方式补充ADHD的治疗努力，以改善脑5 -羟色胺能神经传递。

致谢

这项工作得到了墨西哥社会保障研究所(IMSS)的资助(FIS/IMSS/PROT/PRIO/16/050)。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突。

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文章信息

物品类型：研究文章

引用:Fernández-Cruz MC, Lara-Pérez G, Mondragón-Herrera JA, Hernández-Rodríguez J, Manjarrez-Gutiérrez G(2019)通过听觉诱发电位N1/P2成分对ADHD儿童大脑5 -羟色胺能音调的影响。《精神病学健康杂志》4(2):d .doi。org/10.16966/2474 - 7769.131

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出版的历史:

收到的日期：6月27日,2019年

接受日期:2019年7月29日

出版日期：2019年8月5日