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转录因子4与精神分裂症的关系

张婷1.Chaoran阴1.萧萧1.丹尼尔·R·马伦达2.文汇胡1,*

1.天普大学刘易斯卡茨医学院病理和实验室医学系代谢疾病研究中心，费城，宾夕法尼亚州19140，美国
 2.美国宾夕法尼亚州费城德雷塞尔大学生物系，19104年

*通讯作者：胡文辉，3500 N Broad Street, MERB, 846 Room, Philadelphia, PA 19140, USA电话：215-707-5164;电邮：whu@temple.edu


摘要

精神分裂症（SCZ）是一种高度遗传的、严重的、常见的精神病性疾病。遗传变异在SCZ的发病和进展中起着重要作用。临床前和临床发现，特别是在全基因组关联研究（GWAS）中，已经确定转录因子4（TCF4，E2-2）是SCZ的高危基因。TCF4表达和功能的破坏也与皮特-霍普金斯综合征（PTHS）有关。众所周知，TCF4在胚胎和成年神经发生过程中调节神经元谱系分化。最近的研究发现，Tcf4在调节有丝分裂后分化神经元的轴突分支/修剪和突触可塑性方面具有新的作用。进一步了解与TCF4缺乏或功能障碍相关的神经发育障碍和神经心理/神经精神疾病的细胞和分子机制，将为SCZ和PTHS的治疗提供重要的转化靶点。

关键词

精神分裂症；TCF4；CRISPR-Cas9；神经元；神经发生

介绍

精神分裂症(SCZ)是一种主要的终身精神疾病，影响男性和女性的比例相同，占总人口的1%。大多数SCZ患者在最初发病后仍然患病，出现慢性和严重的残疾症状。遗传研究发现，这种复杂而毁灭性的精神疾病的遗传率高达80%[1-3]。遗传变异在SCZ的发病和发展中起着重要作用。越来越多的全基因组关联研究(GWAS)将转录因子4 (transcription factor 4, TCF4)确定为SCZ的高危基因[2,4- 6]。TCF4基因内含子区域的CTG三联体重复扩增与SCZ相关[7,8]。TCF4的6个单核苷酸多态性(SNPs) [rs12966547 (G) P=2.6 × 10－10， rs9960767 (C) P=4.1 × 10-9，rs4309482（A）P=7.8×10-9， rs10401120 (T)， rs2958182 (T)和rs17512836 (C) P=2.35 × 10-8]已被确定为SCZ的风险变异[9-12]。在汉族人群中，三个TCF4 SNPs (rs9320010、rs7235757和rs1452787)也与SCZ[2]风险显著相关。精神病学GWAS联盟(PGC)最近的研究结果进一步支持TCF4在SCZ[13]遗传易感中的作用，该研究共涉及36,989例病例和113075例对照。然而，[14]未发现罕见TCF4序列变异与SCZ之间存在显著相关。在TCF4变异中，rs12966547和rs8766与发病年龄(AAO)有关，AAO是SCZ[11]的已知预后指标。TCF4表达和功能的中断也与其他几种常见和罕见疾病有关，如PittHopkins综合征(PTHS)、Fuchs '内皮性角膜营养不良症(FECD)[15,16]和原发性硬化性胆管炎(PSC)[6,17]。特别是甲状动脉炎，众所周知是由TCF4单倍功能不全引起的[18-20]，表现为智力障碍、自闭症、癫痫发作、言语缺失、换气过度和肠道功能障碍[21-23]。因此，通过调节TCF4的表达/功能来靶向TCF4可能是一种非常有前景的治疗方法，用于治疗这些已经诊断为TCF4突变或缺陷的患者。

TCF4的广泛功能，特别是在神经发生和神经元极化方面

TCF4也称为E2-2；ITF2；PTH；SEF2；ITF-2；SEF-2；SEF2-1；SEF2-1A；SEF2-1B；SEF2-1D；bHLHb19(http://www.ncbi.nlm.nih. TCF4不应与调节Wnt信号并与SCZ相关的T细胞因子4混淆[24,25]。TCF4是I类基本螺旋-环-螺旋（bHLH）的成员转录因子。bHLH家族因其与Ephrussi盒（CANNTG）结合而被称为E蛋白[18,19]，在一系列细胞过程和器官发生中起着关键作用。TCF4广泛表达于许多组织中，但在胚胎、出生后和成年神经发生期间富集于神经原生态位[6].在bHLH因子中，只有TCF4在动物和人类的成年神经系统中持续表达[6]。通常，TCF4与II类bHLH蛋白异源二聚体，尤其是神经D、神经生长素、ATOH1/MATH1、ASCL1/MASH1等原神经因子，以调节神经发生和神经元谱系分化[26].TCF4同源二聚化[27]以调节基因表达[28,29]。TCF4还与V类bHLH蛋白异源二聚化以抑制基因表达[30,31]。这些发现表明TCF4在调节胚胎和成人神经发生以及突触可塑性中起着重要作用。TCF4还参与淋巴发育[32]上皮-间质转化[33,34]，眼部生长[35]，T细胞分化[36]和树突状细胞发育[37,38]。

I/II类bHLH蛋白的表达是启动神经干细胞[39]神经分化的必要条件。然而，II类bHLH蛋白在终分化神经细胞的功能调节中发挥作用。例如，在果蝇中，II类bHLH蛋白无调功能促进神经元迁移，轴突引导和[40]树枝化。在哺乳动物中，Atoh1/Math1在正常呼吸[41]所需的有丝分裂后的后梯形核神经元迁移中必不可少。一些I类bHLH蛋白在线虫[42]，小鼠[43]，人类[43]有丝分裂后神经元中表达，提示I类bHLH蛋白可能也在有丝分裂后神经元中发挥重要作用。无子(Da)基因编码在果蝇[44]中发现的唯一的I型bHLH蛋白。与TCF4类似，Da蛋白在大量组织中表达，参与多种发育过程，包括神经发生[28,45]、细胞增殖[46,47]、肌肉发育[48]、卵巢发育[49]和视网膜发育[47,50]。Da在有丝分裂上皮细胞中过表达足以将这些细胞阻滞在细胞周期的G2期[51]。我们最近的研究表明，Da在果蝇神经肌肉连接的有丝分裂后神经元中表达，并具有限制轴突分枝(bouton)的功能，而Tcf4在小鼠有丝分裂后神经元中也表达，并具有限制神经突分支[52]的功能。然而，更多的实验证据支持Tcf4/ Da在神经元极化中的重要性，特别是突触前(轴突)和突触后(树突)分支/修剪。

有丝分裂后神经元中的Tcf4结合伙伴和下游靶基因

除了与靶DNA结合外，TCF4还与许多蛋白质结合，尤其是bHLH转录因子家族。其与结合伙伴的同源二聚或异源二聚作用有助于其调控靶基因的表达[26,28,29]。生物信息学分析发现，有丝分裂活性细胞中有数千个受TCF4/Da调控的下游靶基因[33,53]。例如，TCF4与NeuroD、neurogenin、Mash1、Math1等神经元原蛋白结合，调控神经发生和神经元谱系分化[54- 56]。Neurexin 1 (Nrxn1)正在成为SCZ的易感因子，其罕见的拷贝数变异被发现参与了SCZ的发病[57,58]。Nrxn1基因内影响外显子的缺失会导致SCZ风险，并与自闭症和智力发育迟缓有关[59,60]。TCF4在成熟哺乳动物神经元中直接结合Nrxn1启动子/增强子区域抑制其转录[52]。在果蝇，Da形成同源二聚体，通过抑制Nrxn1表达介导突触限制[52]。因此，Nrxn1可能部分介导SCZ的TCF4相关表型。miR-137基因的变异与SCZ显著相关。具有纯合miR-137风险等位基因的SCZ患者的枕叶、顶叶和颞叶灰质浓度显著降低[61]。miR-137调节基因如TCF4、PTGS2、MAPK1和MAPK3的失调可能是SCZ患者灰质丢失的基础[61]。TCF4通过抑制两个离子通道基因Kcnq1和Scn10a来调节神经元的内在兴奋性[62]。TCF4通路的下游效应子对于理解TCF4相关疾病的分子机制至关重要。改变TCF4下游效应器的表达或功能可能改善SCZ患者的认知功能。可以在人类细胞模型或转基因动物模型中筛选潜在的治疗性化学/天然化合物，以控制TCF4和/或靶基因的表达[63]。最近，小鼠模型中的HDAC抑制剂治疗已被证明可以挽救TCF4功能丧失引起的学习和记忆缺陷[64]。为了开发有效的治疗方法，控制特定基因的表达至关重要。

潜在的治疗策略和CRIPSR-Cas9技术

到目前为止，虽然使用了不同的治疗方法来改善SCZ症状，如抗精神病药物处方和心理社会干预，但对于TCF4相关疾病，还没有有效的治疗方法[65-67]。开发新的有效治疗SCZ的方法仍然是一个巨大的挑战，因为SCZ的病因和发病机制尚不清楚。人类TCF4和小鼠TCF4中都存在许多转录物/亚型。不同类型的细胞（特别是神经元亚型）可能在不同水平表达不同的亚型。不同类型的SNP可能以不同的方式促进SCZ的发育。因此，对TCF4表达和/或基因突变校正的亚型特异性和/或细胞特异性操纵将为TCF4相关疾病提供一种新的治疗方法。内源性非突变基因的时空控制TCF4试图恢复TCF4的“正常”表达/功能也可能是TCF4单倍体不足患者的一种有趣的治疗策略。

rna引导的内切酶CRISPR-Cas9技术已经成为一种更简单、更通用的技术，可以靶向和修改任何基因组序列，具有高水平的有效性和特异性[68]。2013年初首次报道Cas9技术在哺乳动物基因组编辑系统中的成功应用[69,70]。从那时起，这个新的基因组编辑系统在生物医学领域引起了巨大的关注。特别是在动物模型、遗传疾病、癌症生物学和传染病等领域，已有大量的临床前例子[71-75]。最近有报道称，cas9介导的转基因敲入在多种细胞系[76-81]和不同物种中均有表达，包括小鼠[82,83]、大鼠[84,85]、猪[86,87]、斑马鱼[81,88,89]等。与此同时，已经开发出了利用与单个转录激活物或抑制物结合的催化缺陷Cas9 (dCas9)来操纵细胞基因调控的技术[90-93]。这种单一的调节系统有其局限性，如基因激活或抑制的有效性和可扩展性。因此，已经探索了通过引导RNA (gRNA)修饰和/或dCas9融合来招募多种转录激活因子或抑制因子[94-99]。例如，以dcas9为基础的协同激活介质(SAM)系统是通过在sgRNA的四环和茎环2上附加一个极小的发夹适配体来工程单个gRNA (sgRNA)来开发的[100]。这种适配体能够与二聚体化的MS2噬菌体外壳蛋白结合。 Thus, a novel MS2-p65-HSF1 complex guided by targetspecific MS2-mediated sgRNA (msgRNAs) could facilitate the potency of dCas9-mediated gene activation by up to 3,000 fold [100]. This dCas9- SAM technology is capable of activating the provirus in HIV-1 latent cells for the “shock and kill” strategy to cure HIV/AIDS [101]. Similarly, a dCas9-engineered transcriptional repressor (ETR) system that combines several epigenome repressors has been established to achieve long-term suppression of endogenous genes [102]. The dCas9 system relies on target-specific sgRNAs and delivers multiple exogenous transcriptional activators or repressors to the target site. Furthermore, the dCas9 does not keep nuclease activity, and never induce any DNA mutation or chromosome translocations in host cells. Therefore this dCas9 system has high specificity, high efficiency and no/low cytotoxicity.

Cas9技术最激动人心的应用是在动物身上进行基因校正[103-105]和抗病毒治疗[106107]，很可能很快就会在临床上得到应用。Cas9介导的癌症靶向治疗的临床试验已经开始[108109].几篇综述[110-112]提出了将Cas9和/或dCas9基因组/表观基因组编辑技术应用于SCZ风险基因操作的概念证明。最近报道了靶向SCZ衍生诱导多能干（iPS）细胞的实验证据[113114].通过子宫内电穿孔，胚胎神经细胞中的Cas9/sgRNA有效敲除Tcf4已被证明改变了前额叶神经元的固有兴奋性[62]。然而，使用CRISPR-Cas9技术解锁SCZ疾病的遗传学仍然是一个漫长的过程。

TCF4基因的时空表达异常复杂且难以研究，因为（1）在人类和动物中存在许多TCF4的剪接事件和变异转录物，在小鼠TCF4中有30个外显子；（2）目前没有针对TCF4（尤其是其各种亚型）的良好抗体可用；（3）传统敲入标记（报告器）建模既耗时又不充分。即使有良好的抗体，免疫组织化学研究也无法检测TCF4蛋白的动态和定量变化。TCF4启动子驱动的报告者分析可能解决人类和动物中不同TCF4转录物的转录调控，但这种体外分析是人工的，并且不存在不测量内源性TCF4的时空表达，而不是各种异构体。因此，CRIPSR-Cas9介导的报告基因敲除技术可能提供一种新的方法来操纵培养细胞（体外）或转基因动物模型（体内）中内源性TCF4基因的时空表达。许多药物因其在患者体内的安全性和药代动力学特征而获得FDA批准。此外，生产和分销网络也很容易获得。因此，将现有药物重新用于新的非预期功能将是开发神经发育障碍潜在新疗法的快速有效途径和神经心理学/神经精神疾病内源性TCF4报告基因敲除细胞中的高灵敏度生物发光分析可能为FDA批准的药物提供一个极好的高通量筛选。通过筛选，我们可以确定潜在的FDA批准的药物，这些药物可以特异、有效地上调或下调人iPS来源细胞或动物体内内源性TCF4的表达模型。

结论

在所有TCF4相关疾病的背景下，关键问题是，正常TCF4不足或过度表达的突变体TCF4是这些疾病发展和进展的从头原因。因此，更好地了解突变体和非突变体TCF4在ne中的表达模式和不同功能RVUS系统、角膜和肝脏是这些衰弱性疾病的新型治疗方法发展的基础。由于SNP变异、三联体重复或缺失，单倍体不足的正常TCF4和突变体TCF4的致病作用尚未确定。通过靶向endog开发新的双报告者疾病模型TCF4的静脉正常和突变拷贝可能是一个重要的未来方向。我们希望看到，操纵不充分的正常TCF4表达可能会抵消突变TCF4以实现足够的正常功能。

确认

这项工作得到了皮特霍普金斯研究基金会和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院孤儿疾病中心（DRM和WH）的资助。

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引用：【关键词】精神分裂症;转录因子4;《精神病学健康杂志》2(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2474-7769.115

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出版历史：

  • 收到日期:2016年12月19日

  • 接受日期：2017年1月4日

  • 发表日期:2017年1月11日