摘要

本文综述了基于直接和间接方法的细颗粒表征的最新进展。直径为2.5微米的细颗粒物是指降低人眼的能见度，并在浓度升高时使空气变得模糊的颗粒物。在本文中，由美国药典(USP)定义的细粒度和分布的药物配方。这篇综述重点介绍了直接方法，包括以下几种:沉降速率、分析筛分馏研究和光学显微镜;以及间接表征方法，其中包括激光衍射分析，方法验证和渗透率程序。此外，粒度的统计分析在内部表达，它用于将大量收集的数据汇总成可用和可理解的形式，同时尽可能少地丢失关于原始调查群体的信息。

关键字

颗粒尺寸的测量;粒径分布(PSD);颗粒形状;粒子的表征;光学显微镜;激光衍射分析;粒子大小规格;溶解度;渗透率;细颗粒沉降

附录

APIs-Active制药成分;BCSBiopharmaceutical分类系统;copd——慢性阻塞性肺疾病;DNA(脱氧核糖核酸;GI-Gastrointestinal跟踪;HPH-High压力均匀化;ich -国际协调会议;LED-Light-Emitting二极管;PS-Particle大小;PSD-Particle大小分布; PGP-P-Glycoprotein; USPUnited States Pharmacopeia

介绍

细颗粒或细物质被认为是降低人眼能见度的颗粒，当浓度升高时，空气显得朦胧。它们的粒径为2.5微米，与室内相比，它们在室外的粒径特别高[1,2]。与液体或气体相比，它们是大多数固体的分解。当在混合、挤压和气动处理粉状物料的过程中进行测定时，这些颗粒的特性是非常有用和重要的。此外，粒子的表征过程是由粒子的大小及其各种分布模式组成的。

最近，食物从它们的固体形式加工成用于消费消费的细颗粒。因此，细颗粒高度依赖于粒度和尺寸分布。同样依赖于上述特性的其他性质包括颗粒流动能力，可压缩性和颗粒密度[3]。此外，识别细颗粒的特性使得食品，制药和其他行业的行业可行，以便能够为易于消费消费或使用而处理和推销产品。

粒度在制药行业中的重要性

确定颗粒大小的重要性是必要的，因为颗粒的其他性质可能会或不会受到影响。根据费尔赫斯特和韦纳[4]撰写的一篇文章，他们回避了粒子表征是基于粒子大小(PS)、粒子大小分布(PSD)的测量，有时是粒子形状和形态。他们还表示PSD影响粒子的特性，如悬浮。在制药行业中，活性药物成分(APIs)的PS和PSD在悬浮阶段受到影响，从而影响化合物的稳定性和可持续性。在这些细颗粒的行为特征中可以观察到PS和PSD的直接反应，包括化合物的生物利用度(以f表示)、毒性以及溶出率[5]。原料药和赋形剂的psd都会影响药品的可生产性(如流动性、混合均匀性、相容性等)，最终影响药品的安全性、有效性和质量。因此，对于每个特定的药物申请[6]，应在不同的药物开发阶段评估粉体粒度分布对药品制造性和性能的影响。此外，为控制药品质量和确保生产的一致性，应建立每个药品的适当粒度规格。

对于固体口服制剂来说，颗粒大小在其生产过程和成品质量中起着重要的作用。例如造粒和包衣与粒径增大有关，而磨粉与粒径减小有关。筛分和筛分涉及到不同粒径的颗粒的分离，这可能会影响混合过程，影响混合均匀性。因此，了解粉体的粒径和形状对制造过程的影响是至关重要的。对于原料或过程中物料，其颗粒大小对生产过程(如混合、造粒、磨粉、混合、包衣等)的影响是显著的，因此控制这些药物粉末的psd是必要的，以确保生产的一致性。此外，了解细颗粒的PS和PSD的重要性对于整个化合物的组成以及组成化合物的特性都是至关重要的。在制药工业中，细颗粒非常重要，因为它们有助于化合物[6]的粒径分布、溶解性和溶解性。此外，它们有助于药物的传递方式，如注射、口服、局部和吸入。溶解度(主要是水溶性)越高，口服、父母或吸入的可能性就越大。溶解性越差(主要是唇溶性)的药物，由于增加皮肤吸收，局部使用的几率就越大。

建立粒径规格

重要的是要了解在粒度规格中应该包含哪些信息，以便满足监管要求。根据国际协调委员会(ICH)的指南Q6A，一个规范被定义为测试、分析程序的参考和适当的接受标准的列表，这些标准是数值限度、范围或描述为[7]的测试的其他标准。由于筛分和激光衍射是药物应用中最常用的方法，因此讨论将主要集中在这两种粒度测定方法上。

分析性程序

关于分析方法，美国药典(USP)通则<786>和<429>分别提供了筛分法和激光衍射法的有用信息和要求。总而言之，如果原料药的颗粒大小对制剂性能(即溶出度、溶解度、生物利用度、含量均匀性、稳定性或产品外观)或制剂可制造性(即加工性)至关重要，则需要粒度规格。

表征方法

对于药物物质，ICH指南Q6A在应考虑粒度规范[7]时提供指导（决策树＃3）。存在各种技术，用于估计粒子的尺寸，这些技术被归类为直接或间接方法。一些粒度估计的直接方法包括光学和图像分析，而一些间接方法的粒度估计包括沉降，筛分，流体分类和扫描。

直接的方法

这是一种描述性技术，用于估计细颗粒的大小分布。它常被认为是一种确定的方法，因为粒子是直接被观察和测量的。研究细颗粒的直接方法包括沉降法、分析筛分馏法和显微镜法。

沉降速度:这个过程也被称为固相的沉淀，在大多数涉及悬浮液[7]的过程中都会发生。这是用斯托克斯定律来表示的，斯托克斯定律涉及直径(D)、引力常数(g)、有效固体密度(ρ)等参数_年代)，液体密度(ρ_l)、液体粘度(n)、沉降速度(高度/时间)(U=H/t)[8]。

分析筛分馏研究:这包括粉末的分馏，这是一种常用的粉末特征和分类技术。它是一种用于确定原料药、辅料和片剂颗粒大小分布的选择方法。

药材的筛分分析在USP通用测试<786>中有充分描述。USP识别两种筛选方法:dry-sieving(表示方法我)和wet-sieving II)(表示方法。描述的不准确和不确定性筛分离来自实验重筛残留物和问题的非理想特性编织或钢丝网筛表面。

分析筛分使用钢丝网提供了一个二维的尺寸估计，因为每个颗粒的最小尺寸，决定了它通过给定的筛孔的能力。众所周知，标准筛孔的大小约为50微米[9]。对于筛分方法，推荐如下参数进行稳健性验证:(1)样品质量，(2)抽头率，(3)旋转率，(4)搅拌时间。

光学显微镜：这些广泛存在于制药实验室中;然而，由于缺乏对可用类型的照明和适当的样品制备技术的理解，它们很少习惯于它们的全部潜力。常用的照明类型包括：BrightField，Darkfield，斜，偏光，相位对比度和差分干扰对比度。

Brightfield照明:这是光学显微镜的一种形式，对比度是由光吸收、折射率或颜色[10]的变化产生的。当垂直于物体轴线的表面看起来很亮时，就会出现这种情况。它是第一种形式，使用最广泛。然而，它可能是最不适合用于细颗粒的表征，因为如果细颗粒是透明晶体，那么粒子可能会出现几乎没有特征的轮廓。

暗视野照明:作为光学显微镜的一种形式，光线从一个360°的角度围绕着物镜，而不是通过它。散射光是由光学不连续引起的，光线在进入物体[10]的特定角度被任何表面不规则反射。最微小的偏离绝对平面镜一样的表面将显示明亮的黑色背景。因此，这种类型的照明在检查粒子的外部和内部地形是有用的

斜照明：这种类型的照明发生在光线为偏心[10]的时候。这使得它们从一个方向以一个角度撞击反射面。这种类型的照明在观察大晶体和颗粒的表面形貌时很有用，因为它在不平整的表面上产生阴影，从而产生三维浮雕。越来越多的显微镜工作者在低放大率下工作，转而使用光纤和发光二极管(LED)照明器来提供倾斜照明。

偏振光照明：这是一种基于光散射的成像技术。它对透明和半透明样品进行快速的两到三维成像，具有微米级分辨率。它还提供了基于后向散射光偏振状态的图像对比度，并已在许多生物医学领域和非医学领域得到了应用。此外，它还有许多值得理解的宝贵属性。大多数用于显微镜的照明光源发射出一束不均匀的光，其中的波在垂直于传播轴的各个方向振动。偏光介质呈现的光缝有点像活动百叶窗。它们通过根据狭缝方向偏振光面的一部分。一个偏振光元件通常以平面偏振光的形式传输大约32%的入射光。

相衬照明:这使得人们可以在不染色的情况下观察活体生物，通常主要是真核生物的内部结构。染色通常会杀死并改变标本。这是白光技术[12]的一个例子。

差干涉对比度照明:这是一种显微镜技术，通过将光的场梯度转换为强度变化来显示弱对比度的样品。它已经成为一种无标签的工具来成像生物标本。光剪切棱镜和偏振光被用来夸大样品厚度梯度和折射率[13]的微小差异。

间接方法

这也被认为是一种描述技术，用于估计细颗粒的分布大小。它包括最流行的间接方法的细颗粒表征。这就是所谓的激光衍射分析、方法验证和渗透程序。

激光衍射分析:这提供了一种对球形粒子尺寸的间接测量，其原理是，已知尺寸的粒子往往通过给定的角度衍射光，这个角度随着尺寸[14]的减小呈对数增加。此外，精细颗粒样品是由衍射图样的分析推导出来的，它是用一组复杂的方程来评估的。对于激光衍射法，建议采用以下参数进行稳稳性验证:(1)测量稳定性，(2)折射率，(3)色散压力(干测量)，(4)样品浓度，超声和搅拌速率(湿测量)。它应该显示分析的可靠性与故意变化的方法参数。方法验证报告中还应包括一项研究，以证明分析程序中描述的取样和样品分散策略是可靠的和可重复的。最后，建议使用成像分析作为一种辅助工具来评估颗粒形状、尺寸范围，以及所选择的筛分或激光衍射方法的适用性。

方法验证:粒度尺寸的验证通常涉及评估精度（可重复性和中间精度）和鲁棒性。其他确定的验证参数，例如特异性，线性，范围，准确度，检测极限和定量限制通常不需要验证粒子尺寸方法。为了验证精度，可重复性是指在使用相同设备的相同分析师的短时间内使用实验室内的分析程序。中间精度（也称为坚固性）是实验室内的变异的量度，如不同的日子，或在同一实验室内的不同分析师或设备[4]。如果将粒子施胶方法转移到其他实验室，则需要评估包括在不同实验室中使用分析程序的再现性。

分析程序的稳健性是其不受方法参数微小但故意变化影响的能力的度量，并提供了在正常使用期间其可靠性的指示[4]。在发展颗粒分级方法时，应考虑稳健性的评价。一旦确定了最优方法参数，就可以通过这些参数的微小变化来评估稳健性。

渗透过程:这被定义为与流体[15]无关的粉末的形成。此外，它允许流体缓慢地通过粉末或细颗粒轻松。当存在两种或两种以上的流体时，每一种流体进入细颗粒的渗透率都会降低。渗透率取决于颗粒的大小。颗粒尺寸越大，流体的渗透性越差;颗粒尺寸越小、越细，流体的渗透性越好。

精细粒子的操作完整性

当开发用于研究细颗粒的测试样品制备和表征程序时，必须确定细颗粒的处理确实通过破裂结构或通过引起絮凝来改变它们的结构。

细颗粒结构的破碎:影响细颗粒断裂行为变化的主要因素不是结构碎片的大小，而是颗粒的大小和密度分布。这意味着微观组织碎片的大小并不是引起细颗粒[16]断裂行为质的变化的因素。

絮凝：超细浸染贫元素的简单磁选，由于磨矿颗粒的细粒度和聚集性，导致超细或细粒[5]的回收率不高，导致磁选性能低下。例如，在激光衍射分析之前，在液体载体中分散药物的一种常见技术是在超声清洗槽中搅动悬浮颗粒。对于一般的观察者来说，超声搅动似乎是在一个相对较低的能量扩散过程中。然而，悬浮微粒实际上受到了每平方厘米吨数的冲击力。冲击力的大小可以通过将一张家用铝箔放在超声波水浴中一到两分钟来证明。当强光透过箔片时，可以看到箔片上有许多小孔。在由超声波形成的充满真空的空腔坍塌的过程中，微小的水滴撞穿了箔片。

因此，很容易看到超声波是如何将凝聚物分解成比凝聚物小得多的组成单位的。同样的，如果药物晶体是易碎的，仅仅几秒钟的超声波水浴就能使晶体严重破碎。甚至在断裂药物晶体的网格分析过程中也观察到振动能量。因此，样品的意外变化将导致将粒度信息与粉末行为联系起来的问题。因此，在常规使用任何准备技术之前，应通过在光学显微镜下观察准备前后的细颗粒来评估试样准备的效果。

细粒子的性质

结构:细颗粒的结构取决于van der waals力的凝聚力的效果引起的粒度[17]。随着粒度降低，诸如van der WaAss力的歧颗粒力也变得更加显着。这种力使得细粒的结构变化并变得更加均匀。

粒度分布:这对产品和行业，特别是制药行业非常重要。粒径分布与该行业的相关性在于，颗粒的粒径和分布对稳定性、美观性、吸收率和总生物利用度都有影响。粒径对不同类型的颗粒[18]的不同沉降速率有很强的决定作用。颗粒越细，就越容易在溶液中保持稳定，反之亦然。

表面性质:这些对细颗粒很重要，因为它们倾向于粘附在粗糙，硬或湿的表面上[19]。细颗粒的粘附性确实是一种复杂的过程，因此细颗粒的形状，尺寸和硬度将决定什么样的表面适合它。例如，与玻璃材料相比，瓷器和玻璃之间的细颗粒在瓷器材料之间容易被吸收。这是由于玻璃材料具有较低的表面光洁度，并且其粘合性朝向颗粒的粘合性低于瓷材料。

粒子的表征

粒子表征分为两类：物理和化学复杂性。随着细颗粒的物理复杂性，有特点使得这一点。这些包括：颗粒尺寸，形态（如何形成颗粒的颗粒的颗粒和结晶度的颗粒。此外，颗粒的化学复杂性由以下组成：颗粒，化学形式，化学品质和同位素比的元素组成[20]。

物理复杂性

颗粒大小:这被视为粒子主要细颗粒的最重要的物质性质。该物业在多种行业中进行，并且在许多产品的测量中是一个关键参数[21]。它对以下药物性质的直接影响：反应性或溶解速率，如片剂，胶囊或催化剂，悬浮液的稳定性，例如沉降率，感觉和诸如成分和赋形剂，递送的模式和递送的效果，如通过吸入，局部，肠外或口服，外观如涂层，粘度，例如药剂，用作鼻喷雾，流动能力和处理，以及化合物的孔隙率和密度。粒度减小可以通过一系列不同的手段实现;其中一些包括以下内容：微粉化和纳米悬浮液。

微粉化:这是一种简单的技术，涉及将粗粉转移到超细粉末，其平均粒度范围为2-5mm。最常见的是，只有非常小的颗粒的颗粒位于1mm尺寸范围以下[22]。通过使用包括喷射研磨机，球磨机和高压均质化（HPH）的铣削技术进行颗粒的微粉化。在粒度对溶解度的影响下，将阐述这种粒度减少的实例。表1将显示使用微粉化在减少粒径[23]的优点和缺点[23]。

好处	缺点
用于增加溶解的表面积	不增加平衡溶解度
通过增加的表面积增加药物的溶出速率	由于不改变药物的饱和溶解度，不适用于剂量较大的药物

表1:微粉化[23]的优缺点

Nano-suspension:这是一种通过使用表面活性剂稳定的纯药物粒子的亚微米胶体分散体。涉及纳米悬浮液的一些技术包括湿磨和均质。这种方法已被用于增加几种药物的溶解度，其中包括紫杉醇、塔拉西彼、两性霉素B、布帕伐醌和阿托伐醌。表2将说明使用纳米悬浮液作为降低粒径的手段的一些优点和缺点[24,25]。

好处	缺点
增加溶解率	高能量多形体向低能晶体形态的转换
原因并增加表面积	水晶形态通常不具有治疗活性

表2：纳米悬架的优点和缺点[24,26,27]

形态学-颗粒形状

就像粒子的大小一样，粒子的形态也同样重要，因为它可能会在化合物的形成过程中影响多种性质。这已经成为许多制造业感兴趣的领域。颗粒形状可能影响的领域包括:制药活动(如反应性和溶解度)、食品成分(如质地和手感)以及药物传递系统(如流动性和处理能力)。表1列出了药品配方中使用的一些颗粒形状，以及根据USP的定义。由于颗粒形状的不同，它们对药物流动能力也有不同的影响。这些基于粒子类型的效果在下面的表3和表4(图1)中得到了更好的阐述。

图1:一些不同形状的粒子[29]

颗粒形状	定义
针状	针状细颗粒宽度和厚度相近的细长的针状颗粒
柱状	长，薄颗粒的宽度和厚度大于针状颗粒的厚度
片	长度和宽度相近的扁平细颗粒
板	长度和宽度相近但较大的扁平颗粒 厚度比雪花
板条	长而薄的叶片状颗粒
等分	相似长度，宽度和厚度的颗粒。这些包括立方体和球形

表3:形状特性由USP[28]规定

粒子类型	定义	对流动的影响
纤维粒子	定期或不规则的线程	流动性差，容易沟通
片状颗粒	弹性板	通常比不规则形状的连锁颗粒产生更大的流动能力，而比球形、长方形和等维颗粒产生更小的流动能力。它们也可能引起桥接
球形颗粒	全球的	这些往往产生良好的流动能力
不规则的粒子	这些不对称	这些经常产生差的流动能力并导致桥接
细粒度的颗粒	它们具有近似等维的不规则形状	它们的流动能力不如球形和椭圆形
长方形的粒子	它们的边缘很光滑	他们经常产生良好的流动能力

表4：颗粒形状和流量的影响

粒子形状因素

颗粒形状的表征通常被视为复杂，但形状因子的目标是限定不规则颗粒的形状。因此，使用数学模型来识别粒子的球面或平方是如何以及不同的不规则颗粒来自常见形状的方式[30]。通常观察到形状因子与粒度和流动能力无关。虽然存在多种药物颗粒对肉眼具有相同的尺寸并称重相同，但它们通常具有宽的形状分布，因此形状因子[28]。制药行业的一些常用和引用的形状因素包括但不限于：

Wadell的真实球形和圆度

这是制药工业中使用的最古老的颗粒形状因子。真球度是由测量到的不规则粒子与完美球体的接近程度以及不规则粒子与完美球体[30]的关系来定义的。

校正因子

已经表达了几种着作，即校正因子可以以体积因子和具有不规则颗粒的不同统计直径的表面因子表达。以下可以在下面的公式中表达：

\ [V = \{(\πd_v ^ 3) \ div 6 \} ={\α_v} {d ^ 3 }\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,( 1) \]

\ [S = \π{d ^ 2} _ ={\α_}{d ^ 2 }\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,( 2) \]

另外，当SW感兴趣[30]时，体积和表面因子也可以在特定等式（SW）中使用。

Dallavalle的形状系数

这个因子对于对数正态分布是有用的，因为尺寸-频率的形状也被称为密度分布曲线，在结合Martin校正因子和Hatch-Choate方程[30]时可以考虑。

分形维数

分形尺寸显示颗粒的不规则程度或粗糙度。而且，它是指由具有相同形状但不同尺寸的许多较小副本组成的粗略几何形状。尽管其独特性，但它没有在制药行业中获得人气，因为它无法清楚地区分球形，多边形或无组织颗粒[31]。

一个平面关键稳定性

这是一个二维的形状因子，表示一个粒子的圆度。它被认为是水平面和粒子所在表面之间的最小角度。与其他形状相比，这个因素更适用于球形形状。然而，它只能检测圆度上的微小差异，并且需要使用专门的计算机系统[30]对涉及的粒子进行单独测量。

结晶度

颗粒特别是细颗粒的结晶度对颗粒的扩散速率、硬度、密度以及透明度[32]都有很大的影响。颗粒或药物越结晶，其扩散速率越高，从而增加了颗粒或药物的生物利用度。同时，如果颗粒结晶度降低，则其扩散速率越低，颗粒或药物的生物利用度就越低。通过添加以下添加剂可以降低颗粒的结晶度:存在添加剂，如药物辅料(颜色、调味品等)，定期添加到药物中，使其对患者更有吸引力。

提高溶解度

药物溶解度是指药物溶质在温度、pH、压力等特定条件下在溶剂中溶解的最大浓度。它可以表示为部分、百分比、摩尔浓度、摩尔浓度、体积分数和摩尔。此外，药物的溶解度用各种描述术语来描述，这些术语是基于药物在溶剂馏分[32]中的溶解量。表5概述了溶解度的各种描述术语，以及以毫升/克溶质为单位的溶剂的近似体积。

描述性的条款	溶剂的近似体积，单位为毫升每克溶质
非常可溶	≤1
自由的可溶性	≤1 - 10
可溶性	≤10 - 30
少可溶性	≤30 - 100
微溶	≤100 - 1000
略微可溶性	≤1000-10,000.
不溶性	≥10000

表5：药物溶解度的描述术语[33]

提高渗透率

药物的通透性是至关重要的，因为它能达到全身吸收。对于低通透性药物，如二甲双胍和阿力克仑，它们的剂型要高一些，以弥补它们的低生物利用度。用于分类原料药的框架是基于溶解度和渗透性，被称为生物制药分类系统(BCS)。低渗透的原料药为BCS III级和IV级，高渗透的原料药为BCS I级和II级。提高低通透性药物生物利用度的常用方法包括:肠膜通透增强剂、p-糖蛋白(PGP)抑制剂、前药、脂质或表面活性剂载体和铁配对络合[34]。

溶解性和渗透性的需要

限制药物在胃肠道吸收的因素有很多，其中包括原料药的溶解度和渗透性。原料药口服后，必须在胃液或肠液中溶解，才能轻易地通过胃肠道膜进入体循环。BCS可根据溶解度和渗透性水平识别I类至IV类api[34,35]。高溶解度和高渗透性的原料药在亲水环境中具有较高的生物利用度。相反，低溶解度和低渗透性的聚合物在亲脂环境中具有较高的生物利用度。表6根据溶解度和渗透性列出了一些BCS I类IV类药物。

BCS类	溶解度/渗透率状态	问题	例子
我	高溶解度高渗透率	酶的降解，肠壁流出	受体阻滞剂如普萘洛尔，美托洛尔
二	低溶解度高渗透率	溶解和生物利用度	非甾体抗炎药，如酮洛芬，抗癫痫药，如卡马西平
3	高溶解度低渗透率	酶降解、肠壁流出和生物利用度	受体阻滞剂，如阿替洛尔，组胺2受体拮抗剂，如雷尼替丁
四世	低溶解度低渗透率	溶解、酶降解、肠壁流出和生物利用度	噻嗪类利尿剂如氢氯噻嗪环类利尿剂如速尿

表6:生物制药分类系统(BCS) [36,37]

粒径对溶解度的影响

众所周知，粒径对溶解度有很大的影响。因此，各种技术被用于提高药物的溶解度。在这些提高药物溶解性和物理改性的技术中，降低药物粒径和改变晶体习性是提高药物溶解性[22]最常用的方法。颗粒技术，一种用于制药的技术，用于修改难溶药物的物理化学、微观指标和生物制药特性，从而提高其溶解度[22](图2)。

图2:粒子技术序列[22]

表7概述了一些用于制药的颗粒技术，以减少固体物质的颗粒大小，从而增加药物的溶解度。此外，还包括了经过不同过程的药物的例子[38,39]。

粒子技术	方法	例子
机械微粉化	高压均质(HPH)	西利唑、布洛芬、达那唑、卡马西平、吡啶达莫、吲哚美辛、强的松龙、卡马西平、硝苯地平
基于新型粒子工程的颗粒尺寸减小	低温喷涂，工艺/喷雾冷冻到液晶工程	达那唑，卡马西平，格列本脲，非班特尔，伊曲康唑
固体比技术	喷雾干燥，原位成盐，聚合物固化	尼莫地平、氟比洛芬、德西布洛芬、多西他赛、克苏明、美洛昔康、非诺贝特、布洛芬
络合与环糊精	冷冻干燥、真空蒸发、揉制	Praziquantel，Bifonazole，Clotimazole，Celecoxib
聚合物胶束	透析、冷冻干燥	紫杉醇，依托泊苷，多西他赛，17-AAG，两性霉素B
冻干脂质体	冷冻干燥法	Sirolomus(雷帕霉素),紫杉醇
固体脂质纳米颗粒	HPH，溶剂乳化蒸发/扩散	全是反式维甲酸，维甲酸

表7:粒子技术与方法[22,40]

化学的复杂性

元素组成:细颗粒的基本成分是非常重要的，因为它们造成伤害的风险增加了，特别是如果它是一种药品。个体发生不良反应的可能性尤其与药物颗粒的元素组成有关，这些元素包括镍(Ni)、锌(Zn)、硅(Si)、铝(Al)、钒(V)、铬(Cr)、砷(as)和溴(Br)[41]。颗粒元素成分的一些相关不利影响可能导致以下后果:心血管风险增加呼吸道住院人数增加、死亡率增加和出生体重降低。据报道，在这些元素化合物中，已知在细颗粒中发现的有机化合物和过渡金属具有更高的毒性，因为它们有能力引起炎症，同时引起呼吸和心血管影响[41,42]。

化学形式:细颗粒的化学形式非常重要，因为它给予了遗传构成细颗粒，就像人类的遗传构成（DNA）一样。在细颗粒内发现的一些化学物质包括但不限于痕量金属和一些水溶性离子。一些痕量金属包括：铁（Fe），钛（Ti）和锰（Mn）。一些水溶胶离子包括：钠（Na⁺)，氯(Cl)，镁(Mg²⁺），钙（CA²⁺)、溴(Br)和一氧化氮(NO .^-)[43]。

同位素比例：这些在细颗粒中是危险的，因为颗粒被环境，矿物和药物等行业使用。随着这些同位素对一般人群不安全，它们往往会增加这些细颗粒的毒性。

例如汞(Hg)，它是一种全球分布的有害金属，以其环境持久性和毒性而闻名。此外，汞有7种稳定的同位素(¹⁹⁶汞、¹⁹⁸汞、¹⁹⁹汞、²⁰⁰汞、²⁰¹汞、²⁰²Hg,²⁰⁴Hg)[44]和它在人群中的广泛使用，导致毒性增加。因此，在细颗粒中使用这些有害同位素时必须谨慎。

细颗粒的影响

细颗粒物对健康的影响，以及它如何影响慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和肺炎等呼吸系统疾病，已经被过度研究。这导致了死亡率和住院人数或急诊室(ER)的增加。细颗粒物比10微米的粗颗粒物更令人担忧，因为它们产生不良影响的可能性更大。此外，这些在2.5微米测得的细颗粒主要由硝酸盐、硫酸盐、碳酸盐、有机碳和元素碳、金属和水[45]组成的许多有机和无机化合物组成。此外，细颗粒物对心血管疾病的影响已被证实，包括缺血性心脏病、心律失常、心力衰竭和心脏骤停[46]。

呼吸系统：有研究表明，细颗粒物对呼吸道健康的影响主要发生在暖季或冷季，而不是同时发生。这完全取决于研究的区域。根据Cheng等人[44]的文章，他们的研究表明，在寒冷的月份，细颗粒的影响是最主要的。相反，Samoli et al.[45]撰写的文章表明，细颗粒物确实对呼吸道疾病有不利影响，但这些影响主要发生在较温暖的月份，而不是较冷的月份。已知这些颗粒含有可吸入的颗粒，这些颗粒足够小，因此很容易穿透呼吸系统的胸部区域[46,47]。

心血管健康:细颗粒物对心律失常、心力衰竭、缺血性心脏病和心脏骤停等心血管疾病的影响导致死亡率增加。这种效果是由于心血管疾病患者与[48]细物质长期接触所致。影响心血管疾病的细颗粒包括转化产物，如由初级硫和氮氧化物化合物产生的硫酸盐和亚硝酸盐颗粒，以及由有机化合物[48]产生的次级有机气溶胶。因此，这些细颗粒预计会导致毒性增加，并增加全身心血管影响的风险。表8说明了颗粒物、颗粒大小及其对人体健康的影响之间的关系。

可吸入颗粒物(PM)	粒子大小(≤µm)	对人类健康的影响
PM100	One hundred.	持续存在于空气中，没有证据表明对人类健康有不良影响
可吸入颗粒物	10.	进入呼吸系统，存放在呼吸道并引起呼吸系统疾病
PM2.5	2.5	经呼吸道进入肺泡，然后进入血液循环，引起各种疾病。
PM0.1	0．1

表8:颗粒物对人体健康的影响

统计分析

粒度统计分析的目标是将大量收集的数据汇总成可用和可理解的形式，同时尽可能少地丢失关于原始种群的信息。此外，还经常需要对异构系统(如PSD系统)使用统计分析。需要统计理解的一些领域包括:抽样、信息显示(不连续和连续分布、数量和体积/质量、统计过程控制、计算和理解平均值)。

此外，连续分布的一个主要例子是用频率曲线来说明的，它很容易通过直方图中的任何点。考虑到这一点，大小的无限小增量表示垂直轴上的无限小的量。在这种情况下，水平轴和垂直轴对任何粒径技术都是一个数学难题。线性垂直轴不能处理少量的颗粒，而水平线性轴不能处理粒度分析中通常遇到的范围。

为了使连续分布在垂直轴上得到恰当的表示，它必须具有相同数量的水平条带，必须正确理解轴的含义，如理解测量的性质和理解数学的低端“砖墙”。最后，应用适当的转换，从而理解任何假设和适用性。皮埃尔·吉和a·f·罗勒用两种不同的方法描述了最小质量的计算。Pitard / Gyσ使用²而罗勒使用的是粒子数。

Pitard / Gy:

\ [ms = \，\，18pf {\ rm {}} {d ^ 3} {\ rm {/}} {\ rm {/} {\ rm {}} {\ rm {}} \，\，\，\，\，\，\，（1）\]

（其中d是指95％的通过）

F =形状因子(圆球= π/6，立方体= 1)

Rawle:

\[=女士\ \ p \离开({\π/ 6}\右){d ^ 3} {\ rm{/}}{\σ^ 2}{\ rm { }}\,\,\,\,\,\,\,\,\,( 2) \]

(X95;方面考虑)

P表示为G / cm的密度^3.， d为cm尺寸，σ为基本采样误差(FSE) (Pitard/Gy)。Gy对颗粒材料的一些理论误差类型进行了采样，并将它们与表9中的描述一起表示出来:

符号	错误类型	主题/描述
菲	根本性的错误	构成异质性，CH（颗粒在化学上或物理上不同）
通用电气	分组和隔离错误	分布不均一的结果，DH
CE2	远程异质性波动误差	跨越空间或时间的趋势
CE3	周期性非均匀波动误差	周期水平跨越空间或超过 时间
德	增量界定错误	确定要采集的正确样品。考虑正确采样装置的体积边界
EE	增量抽取错误	移除预定的样品。考虑取样装置切削刃的形状
体育	准备错误	样品降解，大误差，分析物损失或增益

表9:颗粒材料的理论误差类型

统计检验分为两组:参数检验和非参数检验[49]。这些将在下面的段落中进行进一步的讨论，每一个都展示了今天常用的例子。其中一些统计检验用于分析原料药的药理特性。

参数测试

这些通常更可靠，需要更少的数据来得出更有力的结论。这个测试要求数据中至少有三个参数是真实的，而不是假设的。首先，数据必须是正态分布的，这意味着它必须遵循钟形曲线。其次，数据需要具有相等的方差和标准差。最后，数据必须是连续的。例如:皮尔逊乘积相关系数、学生t检验、z检验和方差分析检验。皮尔逊乘积相关系数表示为(r)，表示来自同一主题的两个连续变量相互关联的程度。此外，学生t检验被认为是使用最广泛的检验，因为它涉及到平均值、标准差和样本数来计算检验统计量。此外，z检验使用标准总体的方差而不是标准偏差，最后，ANOVA(方差分析)检验合并了均值和方差，以确定检验统计量。它也被用来表示组是相同的还是不同的，零假设通常被陈述为组是相同的，它的统计检验称为f比率。

非参数检验

如果数据不满足上述参数检验的任何参数，则必须使用非参数检验对其进行分析。对于非参数检验，通常需要更多的数据才能得出相同的结论。因此，以分类方式呈现的数据通常必须在分析之前转换为连续数据。一些例子包括:卡方、斯皮尔曼等级系数、曼-惠特尼u检验和克鲁斯卡尔-沃利斯。卡方检验用于比较多个组，其中输入和输出变量是二元的，而斯皮尔曼等级系数不同于皮尔逊乘积相关系数，决定了两个变量对单个数据点的相互预测的好坏。此外，mann-whitney u检验，有时也称为Wilcoxson秩检验，类似于连续变量的t检验，也可用于有序数据。它比较了两个独立的群体，以确定他们是否真的不同。最后，Kruskal-Wallis检验使用排序数据的秩进行方差分析，以确定多个组之间是否相似。

试验验证标准

分析测试验证的主要目的是证明该方法适合于其预期用途，如对已知产品的效价和杂质进行评估。此外，试验验证的目的是为分析方法的可靠性和一致性提供科学证据，然后才能用于产品的常规分析。评价一种分析方法的关键标准包括:特异性、准确性、精密度、检出限、定量限、灵敏度、工作范围和线性、稳健性和重现性。该验证方法由ICH[50]管理。表10详细说明了ICH所描述的每种验证特征的定义。

验证特征	ich定义
特异性	在可能存在的杂质、降解剂基质等成分的情况下明确评估分析物的能力。
精度	也被称为真实。它表达了作为常规的真值或接受的参考值所接受的价值与发现的价值之间的紧密一致。
精确	表示在规定的条件下对同一同质样品进行多次取样所获得的一系列测量值之间的一致性(离散度)的紧密程度。通常分为三个层次:重复性、中间精度和再现性。
可重复性	这表示在同一操作条件下短时间内的精度。
生殖器	这表示了实验室之间的精度(协作研究通常用于方法论的标准化)。
检出限	这是样品中可检测到的分析物的最低量，但不一定是定量的准确值。
定量限	这是样品中能够以适当的精密度和准确度定量测定的最低分析物量。
线性	它是(在给定范围内)获得与样品中被分析物的浓度(量)成正比的测试结果的能力。
工作范围	这是样品中分析物(包括这些浓度)的上、低浓度(量)之间的间隔，在此范围内，分析方法具有适当的精密度、准确度和线性度。
鲁棒性	这是对其不受方法参数的微小而有意的变化影响的能力的衡量，也提供了在正常使用期间其可靠性的指示。

表10:试验验证标准和定义

总结

本文从直接和间接分析方法的不同角度综述了近年来细颗粒表征的最新进展。这两种表征方法有助于识别各种细小颗粒的包含物。对药品配方有详细说明;在这一审查中收集的信息，可作为所有拟订工作的全面数据收集。此外，统计分析的使用在这里得到了很好的解释，其中包括一些已知的统计学家在汇总大量收集的数据时使用的公式，这些公式不仅可以理解，而且还可以在不丢失原始人群数据的情况下使用。在药物配方的各个领域都需要进行统计理解。这包括但不限于抽样、涉及不连续和连续分布的信息显示、数量和体积/质量、统计过程控制和计算平均值。

此外，颗粒表征始终基于粒度（PS），粒度分布（PSD），有时颗粒形状和形态学的测量值。在同一备注中，PSD影响细颗粒的特性，例如悬浮液。药物物质和赋形剂的PSDS既影响涉及流动能力的药品制造性，均匀的均匀性，又可以影响特定药品的安全性，疗效和质量。因此，了解粒度和粉末形状对制造过程的影响至关重要。最后，了解PS和PSD的细颗粒的重要性对于整个化合物的整体组成和其特征非常重要。

确认

这项工作得到了马里兰大学系统的支持(2016年威尔逊H.埃尔金斯教授奖)。作者还感谢美国食品和药物管理局和科平州立大学的行政支持。内容完全由作者负责，并不一定代表资助机构的官方观点。

参考文献

1. Weichenthal SA, Lavigne E, Evans GJ, Godri Pollitt KJ, Burnett RT, et al.(2016)呼吸系统疾病的细颗粒物和急诊就诊:氧化电位的影响。急症呼吸护理194:577-586。［参考。］
2. 关键词:ApoE(-/-)小鼠，微细颗粒物(PM2.5)，全身氧化应激，心功能国际环境与公共卫生杂志12:E484。［参考。］
3. (1)食品粉末的粒度分布。食品工程1:2 -4。［参考。］
4. Fairhurst，D.和Weiner，B。一种测定粒度的指南 - 制作有效且可靠的测量。Brookhaven仪器1-2。［参考。］
5. [苏涛，陈涛，张艳，胡鹏(2016)超细浸染磁铁矿选择性絮凝强化磁选。矿物。2016 6:86。［参考。］
6. Prakash Khadkaa, Jieun Roa, Hyeongmin Kim, Iksoo Kima, Jeong Tae Kim，等(2014)制药颗粒技术:一种提高药物溶解性、溶解性和生物利用度的方法。中国医药科学(季刊)9:34 -316。［参考。］
7. Dueck GJ，Kilimnik Yd，Min'Kov LL，Neesse T（2003）测量塑料离心机中细颗粒的沉降速度。J Eng Phys Hotherophys 76：748-749。［参考。］
8. Ommen VR(2008)沉降。粒子技术导论2:4 -5。［参考。］
9. Brittain GH(2002)粒径分布，第三部分:分析筛分法的测定。56-57制药技术。［参考。］
10. Cruz DJ（2016）基本定量显微镜：成像习得的实用缺陷。康奈尔大学生物技术研究所1-41 [参考。］
11. 偏振敏感光学相干层析成像技术及其应用。应用科学7:474。［参考。］
12. 丁海峰，陈建平(2010)瞬时空间光干涉显微技术。美国光学学会。18: 1569 - 1575。［参考。］
13. Kim M，Choi Y，Fang-Yen C，Sung Y，Kim K，等。（2012）合成孔径成像的三维差动干扰显微镜。J BioMed Opt 17. [参考。］
14. Storti F，Balsamo F（2010）粒度分布激光衍射：粒状物质与分析操作程序的敏感性。固体地球1：25-26。［参考。］
15. Ayan C, Hafez H, Hurst S, Kuchuk F, O’callaghan A, et al.(2001)利用地层测试器表征渗透率。秋天3。［参考。］
16. Faizova AN, Raab GI, Faizov IA, Aksenov DA。， Zaripov NG, et al.(2016)第二相颗粒尺寸对Cu-0.1% Sn超细晶合金断裂行为的影响。俄罗斯物理学报59:1。［参考。］
17. Yang Ry，Zou Rp，Yu Ab，Choi SK（2006）孔结构的细颗粒的包装。胶体与界面科学杂志299：719-725。［参考。］
18. Reynolds AR.， Stramski D, Wright MV, Woźniak BS(2010)沿海水域粒径分布的测量和表征。地球物理学报(地球物理学报)5(6):851 - 856。［参考。］
19. Lui Y，夏B，Du B，Farzaneh M（2016）细金属颗粒对表面放电特性或户外绝缘子的影响。Energies 87：2-3。［参考。］
20. Sarofim AF, Lighty JS, Eddings EG(2002)细颗粒对健康的影响，表征，形成机制和建模。燃料化学部预印47:618-620。［参考。］
21. Malvern Instruments Limited (2015) A Basic Guide to Particle Characterization。精密仪表与控制公司2-4。［参考。］
22. (2014)制药颗粒技术:一种提高药物溶解性、溶解性和生物利用度的方法。中国医药科学(季刊)9:34 -316。［参考。］
23. Argade PS, Magar DD, Saudagar RB(2013)固体分散:提高低水溶性药物的溶解度技术。医药科技文献3:427-439。［参考。］
24. Kumar BT, Nagaraju K, Eswaraiah CM(2012)综述了溶解性和溶解速率的提高。药物应用科学学报2:198-210。
25. Kalepu S, Nekkanti V(2015)不溶性药物输送策略:综述最新进展和业务前景。药物学报b5: 442-453。［参考。］
26. Dizaj SM, Vazifehasl Z, Salatin S, Adibkia K, Javadzadeh Y(2015)纳米级药物对溶出率的影响。中国药理学报10:95-108。［参考。］
27. Junyaprasert BV, Morakul B(2015)纳米晶体用于提高低水溶性药物的Orla生物利用度。亚洲医药科学10:13-23。［参考。］
28. 美国药典会议(2011)美国药典国家处方。美国药典。［参考。］
29. 现代制造基础:材料、工艺和系统。见:John Wiley & Sons出版第四版:348。［参考。］
30. HOAG S，LIM H（2008）池塘和粉末床特性。泰勒＆弗朗西斯集团。3.^RD.版31:17 - 73。
31. Alexander MJ, Bell MD, Imre D, Klieber DP, Grassian HV, et al.(2016)测量两种流态下石英颗粒大小相关的动态形状因子。气溶胶科学技术50:870-879。［参考。］
32. Bartos C，Szabo-Revesz P，Bartos C，Katona G，Jojart-Laczkovich O，等。（2016）优化的湿磨技术对微纳米氧胞菌和纳米氧化物结晶性，形态学和溶出性能的影响。分子21：507。[参考。］
33. Kumar S, Singh P(2016)增强溶解度的各种技术综述。医药创新杂志15:23-28。［参考。］
34. Wen H，Jung H，Li X（2015）药物递送方法解决临床药理学相关问题：机遇和挑战。AAPSJ 17：1327-1340。［参考。］
35. 佩蒂尔质谱，Godse SG, Saudagar RB(2013)各种技术增强溶解性:综述。WJPPS。2013年2:4558 - 4572。［参考。］
36. Godse SZ, Patil MS, Kothavade SM, Saudagar RB(2013)疏水性药物增溶技术综述。J Adv Pharm Edu Res 3: 403-414。［参考。］
37. Kansara H, Panola R, Mishra A(2015)提高BCS II类药物生物利用度的技术综述。Int J Drug Dev Res 7: 82-93。［参考。］
38. Morakinyo Om，Mokgobu Mi，Mukhola Ms，Hunter RP（2016）暴露于可吸入和可吸入颗粒物质的生物和化学成分的健康结果。int J环境公共卫生13：592。[参考。］
39. Savjani TK，Gajjar Ka，Savjani KJ（2012）药物溶解度：重要性和增强技术。ISRN Pharm 1：1-10。［参考。］
40. Vimalson CD, Parimalakrishnan S, Jeganathan SN, Anbazhagan S(2016)提高疏水性药物溶解度的技术综述。亚洲医药10:67-75。［参考。］
41. Koulouri E, Saarikoski S, Theodosi C, Markaki Z, Gerasopoulos E, et al.(2008)东地中海细颗粒物和粗颗粒物的化学组成和来源。大气环境42:6542-6550。［参考。］
42. 黄黄问,陈J, W,傅P,伊诺特B, et al。(2016)同位素组成为源汞在大气细粒子的识别。大气化学物理16:11773-11786。［参考。］
43. [郑敏，赵辉，杨超(2015)台湾高雄市大气粗颗粒污染与呼吸系统疾病住院风险增加的关系。热带城市，台湾。]国际环境与公共卫生杂志12:13053-13068。［参考。］
44. Samoli E, Stafoggia M, Rodopoulou S, Ostro B, Declercq C, et al.(2013)地中海城市细颗粒和粗颗粒与死亡率的关系:来自MEDPARTICLES项目的结果。环境健康展望121:932-938。［参考。］
45. 世界卫生组织(2013年)颗粒物对健康的影响。卫生组织/公约空气污染健康问题联合工作队6-20。［参考。］
46. Ostro B, Roth L, Malig B, Marty M(2009)细颗粒物成分对儿童呼吸道住院的影响。环境健康展望113:475-480。［参考。］
47. POPE CA，码头WD（2006）细颗粒空气污染的健康效果：连接的线条。J空气废物管理协会56：709-742。［参考。］
48. 王C，若Y，Yu Z，Lu R（2015）PM2.5和老年心血管疾病：概述。int J环境公共健康12：8187-8197。［参考。］
49. Neideen T, Brasel K(2007)理解统计检验。J Surg Educ 64: 93-96。［参考。］
50. Belouafa A, Habti F, Benhar S, Belafkih B, Hamdouch S, et al.(2017)用于验证分析方法的静态工具和方法:方法论和实例。国际J Metrol质量工程师8:1-10。［参考。］

在这里下载临时PDF

条信息

文章类型：评论文章

引用:Fornishi Yl，Fahmy R，Sobhi HF（2018）最近的精细粒子表征直接和间接方法的进展。J Pharm Anal Insights 2（1）：DX.Doi.org/10.16966/2471-8122.116

版权:©2018 Fornishi YL等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期:2018年3月06

接受日期:2018年3月30

发表日期:05年4月,2018