摘要

本研究旨在设计和评价一种抗高血压药-琥珀酸美托洛尔口服快速溶解片。以羟丙基甲基纤维素-5 cps和聚乙烯醇为成膜聚合物，采用溶剂浇铸法制备了快速溶解口腔贴片。对制备的带进行了厚度、耐折性、伸长率、抗拉强度、表面pH值、药物含量、体外解体的时间和体外解散概要文件。所有的公式都符合官方评估参数的标准。各剂型的药物含量在89 ~ 98%之间，崩解时间在17 ~ 29秒之间体外溶出率为86.33 ~ 98.53%。药聚比为1:3的配方F3性能最佳。结果表明，研制出快速溶出琥珀酸美托洛尔口腔贴片，可提高溶出率，提高患者依从性，有效治疗。

关键字

快速溶解；口服条；琥珀酸美托洛尔；折叠耐力；患者依从性

介绍

高血压是最常见的心血管疾病。在80-95%的高血压患者中，血压升高的原因不明，这种情况被认为是原发性或原发性高血压。其余5-20%的高血压为继发性高血压，其中血压升高是由肾脏、内分泌或其他器官疾病引起的。动脉压是心输出量和周围血管阻力的乘积。许多药物被用作降压药，通过作用于外周阻力、心输出量或两者兼有来降低血压[2-4]。

美托洛尔，一种广泛应用于高血压治疗的β1选择性受体拮抗剂。美托洛尔也被证明对慢性心力衰竭有效。美托洛尔口服后几乎完全被吸收，但由于首次通过代谢，生物利用度相对较低(约40%)。美托洛尔的半衰期为3 ~ 4小时。因此，改善美托洛尔的药代动力学特性需要制定合适的剂型，既能保护药物不受首过代谢的影响，又能延长其在血液循环中的可用性[2-5]。

口服给药领域的研究和发展导致了剂型的转变，从简单的传统片剂/胶囊到最近发展的口服片。基本上，口服贴片可以被认为是一种超薄的邮票大小的贴片，含有活性药物成分和其他赋形剂。口服带剂的便捷性和便携性的优点使得这种剂型在儿童和老年人群中同样被广泛接受。口腔贴，一种用亲水性聚合物制备的薄膜，可在舌头或口腔迅速溶解。口腔表面由层状的鳞状上皮组成，其与下层固有层组织和粘膜下层被起伏的基底膜隔开[3-6]。口腔上皮是由一种叫做粘液的细胞间基质组成的，粘液主要由蛋白质和碳水化合物组成。它维持口腔的水合状态，提供足够的润滑，浓缩保护性分子，如分泌性免疫球蛋白，并减少微生物的附着。带负电荷的黏液蛋白含有巯基和唾液酸残基，这些残基是黏液粘附现象的原因[7]。唾液和唾液粘蛋白有助于口腔粘膜[8]的屏障特性。药物通过口腔的吸收可通过细胞外途径或旁细胞途径进行。 The mucosa in sublingual region is relatively more permeable leading to rapid absorption with improved bioavailability [9-11].Based on the above facts in present study the effort was made to prepare and evaluated rapidly dissolving oral strips of metoprolol succinate.

材料和方法

材料

琥珀酸美托洛尔作为礼物样品获得了Wockhardt制药公司，奥兰加巴德，印度。羟丙基甲基纤维素(HPMC 5 cps)取自印度孟买Signet。聚乙二醇-300 (PEG-300)和聚乙烯醇(PVA)从印度孟买的SD精细化工获得。所有其他化学品和试剂均来自印度孟买的Loba化学品公司，属于分析级。

实验方法

琥珀酸美托洛尔口腔快速溶解片的制备:采用溶剂浇铸法，以HPMC 5 cps、PVA、PEG和甘油等亲水性聚合物为增塑剂，根据[12]协议配制快速溶解剂。根据表1所述配方组成，将计算出的聚合物量(200mg)分散在3/4体积的水中，在磁力搅拌器上连续搅拌，最后用蒸馏水调整体积。将称量的药物(100mg)用所需体积的聚乙二醇悬浮后加入聚合溶液中。溶液被浇铸并保持在37°C的热风炉中。过了足够长的时间后，将胶带取出并保存在铝箔中，直到下次使用。

评价的:对制备的条带进行以下参数评估:

物理外观及表面纹理:简单地通过对薄膜的目视检查和通过感觉或触摸评价纹理来检查制备的带的物理外观和表面纹理。

条重均匀度[13]:用数字天平分别称出配方批中的3条，并计算平均重量。

带材厚度[14]:使用最小计数为0.01 mm的螺旋规测量带材不同点处的薄膜厚度，并取平均值。

条的折叠耐力[15,16]:折叠耐力是通过在同一地方反复折叠薄膜直到它破裂来确定的。薄膜可在同一位置折叠而不断裂的次数，说明了薄膜的耐折性。

表面pH值[17]：将待测胶片置于培养皿中，用0.5 ml蒸馏水浸湿保存1小时。将pH计的电极与薄膜表面接触1分钟，以达到平衡状态，然后记录pH值。

拉伸强度及伸长率[18]:抗拉强度是指带材承受机械应力的能力。采用千分尺或容量为0.25 mm的等效测宽装置，测量了薄膜小条断裂所需的重量，同时测量了薄膜最大伸长前后的长度。拉伸强度和%伸长率计算公式为:

拉伸强度=折断带材所需的力/薄膜的初始横截面积(mm)和

伸长率=(带钢伸长率增加/原带钢长度)/100

体外解体时间[19]:崩解时间的研究在实验室中稍加修改，以模拟生物条件。在本研究中，一次给药所需的胶片被放置在含有10毫升蒸馏水的不锈钢丝网上。胶片破碎和解体所需的时间被记为体外崩解时间。使用10毫升培养基，因为预计薄膜在唾液存在的情况下会在口腔中崩解。

表1:快速溶解口腔贴的配方细节

药物含量均匀度[20]:将薄膜放入30 ml的容瓶中，容瓶中含有溶剂甲醇:水(80:20% v/v)。然后在机械振动筛上摇晃1小时，得到均匀的溶液，并通过尼龙圆盘过滤器过滤。采用紫外分光光度法，通过标准校正曲线测定药物含量。

体外药物释放研究[21]：体外在USP XXIV溶解仪II (Electrolab， (USP) TDT- 08L)中研究薄膜的溶解，使用桨式搅拌器在50 rpm下使用900 ml pH 6.8磷酸盐缓冲液在37±0.5°C下作为溶解介质。试验中使用的是相当于5mg药物的薄膜。在规定的时间间隔内取出等量的液体(每个5ml)，用等量的新鲜培养基替换。样品过滤，用双光束紫外分光光度计(Lab-India 3200)在275 nm处测量吸光度。采用标准校正曲线对样品进行药物含量分析。

红外光谱[22]:通过红外光谱检测药物与辅料的配伍性。采用KBr微球法，用Bruker Alpha T红外分光光度计测定了药物、药物与辅料混合物和载药条的红外光谱。该方法将样品与KBr(1:100)混合，在水压机下压成透明球团。红外光谱在600 ~ 4000 cm范围内进行扫描^－1．

差示扫描量热法[23]:采用差示扫描量热法(DSC-60，岛津，日本)评估药物和制备的条带的热致性能和热行为。样品密封在铝锅中，以10°C /min的速度加热，温度范围为100 ~ 300°C，氮气气氛流速为100 ml/min。采用岛津DSC 60进行实验。

扫描电镜:通过扫描电子显微镜(Joel 840 A，日本)对药物和优化后的条带的表面形貌进行了评估。样本分别分散在环氧树脂薄膜,涂上一层铂并安装到仪器和对象的中心都集中在不同的放大在室温和直接数据捕获的图像拍摄到个人电脑。

结果与讨论

带材的物理外观和表面结构

这些参数是简单地通过目视检查和触摸或触摸。观察结果表明，这些条纹表面光滑，足够优雅，可以看到。

带材重量均匀性:使用数字天平测定载药快速溶解条的重量，表2中给出了所有薄膜的平均重量。所有批次（F1-F7）的试纸条重量在48.59的范围内±0.55和53.21±0.33毫克。由于两种聚合物的浓度不同，配方F6的质量最小。在所有情况下，计算出的标准差值都很低，这表明制备的条带重量均匀。

带钢厚度：用螺旋千分尺测量载药快速溶解条的厚度，表2给出了各条的平均厚度。厚度在0.111范围内±0.001和0.128±0.005。的thickness increased as the concentration of polymers increased. In all the cases the calculated standard deviation values are very low which suggest that prepared films were uniform in thickness. The results are presented in table 2.

耐折度:通过在同一位置反复折叠一小片制剂直至其破裂，测定载药快速溶解条的折叠耐久性，所有条的平均折叠耐久性见表2。其范围为223.00±12.50和278.00±12.50。耐折性表明薄膜的脆性。结果表明，随着聚合物浓度的增加，其耐折性也随之增加。结果见表2。

带材表面pH值:考虑到酸性或碱性pH可能对口腔黏膜造成刺激，并影响聚合物的水化程度，我们确定了条带的表面pH值，以优化药物渗透，见表2。用pH计测定载药快速溶解带的表面pH值。其范围为6.87 ~ 7.10。他们试图让唾液表面的pH值尽可能接近唾液的pH值。

拉伸强度和伸长率:表2给出了拉伸强度和伸长率的结果。抗拉强度分别为2.17±0.02和3.54±0.01 N/mm²而;延伸率在24±2.0和35±3.0之间。拉伸强度和伸长率结果表明，优化后的配方(F3)拉伸强度适中，伸长率适中。结果见表2。

体外解体时间:体外载药速溶条的崩解时间为17.66～28.64秒。配方F3的崩解时间最快。结果见表2。

药物含量均匀度:载药快速溶出口服片制剂的药物含量均匀度在89.12范围内±0.43和98.45±0.20%见表2。配方F2的药物含量较少，配方F3的药物含量最高。这可能是由于高浓度的药物分散在配方内，反之亦然。结果见表2。

表2:快速溶解口腔贴片的评价数据
用蒸馏。时间=崩解时间，N=3次测定，±SD

体外药物溶解研究:的体外采用USP II型(篮)溶出试验仪，以pH为6.8的磷酸盐缓冲液为介质，对所有载药快速溶出口腔贴片进行药物释放研究。绘制%药物释放量V/s时间(秒)曲线图，如图1和图2所示。快速溶出口腔贴片制剂的释药范围为86.33% ~ 98.53%。从体外结果表明，HPMC制备的批次的药物释放量大于PVA制备的批次。随着HPMC浓度的增加，溶解速率也成比例地增加，这可能与基质的亲水性和孔隙形成有关。而对于PVA，随着浓度的增加，药物释放减少。以聚乙烯醇为聚合物的配方中，由于基质中形成的孔隙较少，溶解速率略有降低。配方F3释放度最高。溶解剖面如图1所示，照片如图2所示。

图1:配方F1-F7的溶出曲线

图2:琥珀酸美托洛尔口腔快速溶解片(F1-F7)照片

FTIR研究药物与聚合物的相容性:傅里叶变换红外光谱是一种定性分析技术，为检测制剂中药物与聚合物之间的化学相互作用提供了可能。对快速溶出条状制剂中药物与聚合物的相容性进行了研究。发现药物的特征峰保留在两种聚合物制备的制剂中。在最终的条状配方中，峰保持完整和不受影响，因此可以得出结论，药物与聚合物是相容的，表明没有化学相互作用。红外光谱如图3所示。

图3:纯药物的红外光谱(A);制定F3 (B);制定F6 (C)

差示扫描量热法:DSC分析最经典的应用之一是确定制剂中药物实体和赋形剂之间的可能相互作用。从DSC研究中获得了药物和赋形剂之间相容性的支持证据。仅药物的DSC热谱图显示，在124°C时，吸热峰接近药物的熔点。在条状制剂的热谱图中发现药物的吸热峰没有明显变化。配方F3中没有药物的可检测峰清楚地表明药物完全分散在配方中，从而将其转化为无定形形式。峰强度的降低在配方F3的热谱图中，可能是由于药物的热性质发生变化而与赋形剂没有任何相互作用。因此，从DSC热谱图可以得出结论，药物和赋形剂之间存在相容性。DSC热谱图如图4所示。

图4:纯药物(A)的DSC热图;制定F3 (B);制定F6 (C)

扫描电镜:制备的载药快速溶解条表面形貌清晰(图5)。配方F3和F6的扫描电镜图显示药物均匀分布在条带内的聚合物基体中。条状表面光滑，气孔少，无划痕或横纹。

图5:纯药物的SEM照片(A);制定F3 (B);制定F6 (C)

摘要和结论

本研究的主要目的是利用易于膨胀的亲水聚合物，采用溶剂浇铸法制备琥珀酸美他洛尔口腔贴片。在本研究中，我们系统地利用两种亲水聚合物制备了快速溶解琥珀酸美他洛尔口腔贴片。两种聚合物的组合均能显著缩短裂解时间，增加溶解时间。因此，基于这些初步研究，这些口服片制剂似乎比传统片剂更好。然而，在将结果推到人类身上之前，彻底的临床调查是必要的。

致谢

作者对印度奥兰加巴德的Wockhardt制药公司提供的琥珀酸美托洛尔样品表示感谢。

感兴趣的宣言

作者称没有经济利益冲突。作者对论文的内容和写作负责。

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条信息

文章类型:研究文章

引用:Patil JS，Deokar AB，Vilegave KV，Morani DO，Dhadde SB（2016）美托洛尔琥珀酸盐快速溶解口服条的设计、评估和表征。Pharm Anal Insights杂志1（2）：doihttp://dx.doi.org/10.16966/2471-8122.107

版权:©2016 Patil JS等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期：2015年1月06

接受日期:2016年3月28日

发表日期:2016年3月31日