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肾炎概述:一种遗传异质性的纤毛病

维姆大师Sankar Raj1 *罗伯特•戈迪略1戴安娜Warnecke1迪帕·H·钱德1，2

1美国伊利诺斯大学医学院
 2美国伊利诺伊州北芝加哥Abbvie公司

*通讯作者：Vimal Master Sankar Raj，小儿肾内科，伊利诺伊大学医学院，皮奥利亚，美国，Tel: +(309)624-9844;传真:+(309)624- 8884;电子邮件:vraj@uicomp.uic.edu


摘要

数据来源:利用pubmed数据库进行文献综述。对过去25年发表在同行评议期刊上的英文文章进行了评议——搜索词使用“Nephronophthisis”、“Cilia”、“Ciliopathy”和“Cystic Kidney disease”。共获得文献34篇，其中综述文献8篇，临床和动物试验文献26篇。额外的信息也从精选综述文章的参考文献中获得。4篇文章(临床试验)被排除，因为它们与成人髓囊性肾脏疾病有关。

肾盂肾炎(NPHP)是一种常染色体隐性遗传性囊性肾病，表现为慢性肾小管间质性肾炎和进行性肾衰竭。如果除NPHP外还存在肾外症状，则将这些疾病归类为NPHP相关纤毛病(NPHP- rc)。

最近对许多致病基因的鉴定提高了我们对纤毛病及其涉及多个器官系统的不同表现的理解。几乎所有NPHP基因产物在初生纤毛(存在于大多数哺乳动物细胞中的感觉细胞器)中都有相同的表达，这解释了NPHP的多向性。对最常见的受影响基因的基因检测是很容易得到的，这使得诊断过程更容易，而且不需要侵入性的程序，如肾活检。

尽管在识别新的致病基因方面取得了重大突破，但仍只有约30 - 40%的NPHP-RC具有已知的遗传诊断。目前的治疗方案只是支持性的，所有患有NPHP的儿童都将发展为需要在生命中的某个时刻进行肾脏置换的ESRD。

肾囊素的生物学功能和囊肿形成的分子机制仍然是一个挑战。进一步研究囊肿形成在细胞水平的生物学和其他致病基因的分子作用将有助于提高我们对这一复杂疾病的理解。这有望为我们提供工具，以延缓进展，甚至逆转囊肿形成的过程，从而在NPHP肾功能衰竭。我们在此报告一个年轻的青少年男孩被诊断为NPHP，他的临床表现和处理与这一罕见的遗传原因的ESRD简要的文献综述。

案例研究

病人是一名12岁的白人男孩，就诊于他的初级护理医生，表现为无/无疲劳，嗜睡，低烧和呕吐。他过去的病史是重要的原发性夜间遗尿和便秘。遗尿患者见过泌尿科医生，大约4年前开始服用去氨加压素。之前的实验室工作包括尿液分析，显示低比重为1.005，但没有蛋白质或血液。对于便秘，病人经常使用大便软化剂。家庭没有发现其他重大健康问题。他是四个兄弟姐妹之一，没有明显的家庭h/o肾疾病，透析或肾移植。儿科医生做了实验室工作，包括全血细胞计数和化学检查，结果显示如下值。血红蛋白8.2 g/dl，红细胞压积23%。钠140meq /L，钾4meq /L，氯化物109meq /L，碳酸氢盐20meq /L，血尿素氮90mg /dl，肌酐4.1 mg/dl，钙8.1 mg/dl，磷6.1 mg/dl。

患者在儿童医院接受儿科肾病服务，以进一步评估。体格检查显示，身高146厘米，体重34公斤，血压114/66毫米汞柱，心率正常，每分钟90次。检查无水肿。视力正常，眼科医生评估没有显示任何视网膜异常。神经系统检查完整，无皮疹或关节肿胀。进一步的研究包括补体(C3和C4)在正常范围内，甲状旁腺激素升高到966 pg/ml，表明慢性肾损伤，维生素D水平在27 ng/ml足够。尿液重复分析，示淡色尿液，低比重1.005，无蛋白质和血液。尿蛋白/肌酐比值正常，为0.2，钠排泄率升高，为7.6%，提示肾损伤。

影像学检查包括肾超音波，双肾测量约10厘米(正常年龄)，回声增强，无肾盂积水。排尿膀胱尿道造影(VCUG)没有显示任何反流。放射性核素研究包括MAG3扫描，显示放射性示踪剂缓慢摄取、皮质滞留和缓慢延迟排泄，符合慢性内科肾病。临床诊断为囊性肾病，并进行NPHP 1基因分子检测。病人的酸中毒被纠正碳酸氢钠补充和epogen开始贫血。NPHP1纯合缺失的分子检测结果为阳性，证实了肾炎的诊断。患者曾被列入优先肾移植名单，目前为供体肾移植病变，肾功能正常。对他的其他兄弟姐妹的筛查显示，他的一个8岁的弟弟也患有NPHP，肌酐升高，目前正在接受慢性肾病的治疗。

背景

肾盂肾炎(NPHP)是一种常染色体隐性遗传病，可导致囊性肾脏疾病，是导致幼童和青少年肾衰竭的主要遗传原因。NPHP在世界范围内的发病率在5万分之一到90万分之一之间变化，据报道在美国儿童终末期肾病(ESRD)患者中患病率为5%。由于形态学特征相同，常染色体显性髓囊肾病(MCKD)和NPHP常被同时描述。NPHP和MCKD的关键区别在于发病年龄。由NPHP引起的ESRD的中位年龄为13岁，而MCKD通常在成年期发展为ESRD。

NPHP是一种遗传异质性疾病，有13个确定的基因突变，占所有患者的30%[3]。根据纤毛病的概念，大多数突变基因的蛋白质产物定位于初级纤毛。婴儿型NPHP与NPHP2突变有关，而更常见的幼年型NPHP有几个基因突变，包括NPHP 1、4、5和6。肾胱氨酸蛋白1 (Nephrocystin-1, NPHP1)突变占大多数NPHP孤立病例[4,5]。

NPHP可出现多种肾外表现，包括视网膜色素变性、眼球运动失用症、小脑蚓部发育不全、枕部脑膨出、视神经缺损、Leber先天性黑蒙（LCA），肝纤维化和逆位，说明睫状体病的多种下游效应。下面简要描述与NPHP相关的综合征以及这些综合征中常见的肾外特征。

Bardet-Biedl综合征(BBS)

BBS是一种罕见的常染色体隐性纤毛病，发病率从北美每14万活产1例到科威特每13,500活产1例不等，在科威特，血缘关系更常见[6]。目前已鉴定出16个不同的BBS基因突变，主要的疾病基因型为BBS1和BBS10[7]。临床特征涉及多个器官，包括轴后多指和由杆状锥体营养不良引起的进行性视力丧失。大多数患者存在肥胖，1 / 3的患者在1岁时变得肥胖[9]。通常会出现性腺功能减退和不孕症。肾脏受累是这些患者死亡率和发病率的主要原因，并可表现为不同程度的发育不良和囊性疾病。

BBS中不同的基因产物定位于初生纤毛基底体附近，参与了BBSome和伴侣蛋白复合物的形成。这些蛋白又与BBS3 (GTPase protein)和rab8相互作用，促进纤毛[10]的形成和维持。

Joubert综合征和Joubert综合征相关疾病(JS, jrd)

JS是一种常染色体隐性遗传疾病，发病率在8万分之一到10万分之一之间;其特点是在脑成像中发现“臼齿征”，继发于复杂的中脑-后脑畸形[11,12]。神经系统特征包括不同程度的低张力、共济失调、发育迟缓、动眼肌失用、眼球震颤和新生儿呼吸失调，伴有呼吸急促和呼吸暂停交替发作。与其他纤毛病的临床特征一样，多器官累及主要表现为视网膜营养不良、LCA、肾盂炎、肝纤维化和多指。约25%的JS患者肾脏受累。

已鉴定出10个致病基因(JBTS 1 ~ 10)，定位于初生纤毛。遗传和临床重叠的其他综合征，特别是梅克尔格鲁伯综合征(MKS)是可见的。导致大多数jrd的基因突变及其相关的临床特征见表1。

制造商jbt

突变蛋白

遗传位点

本地化

临床关联

JBTS3 / AHI1

Jouberin

6q23.3

初级纤毛

肾衰，肾脏病，晚期表现为肾功能损害

JBTS4/NPHP1

Nephrocystin-1

2问题

初生纤毛的过渡区/基部

Nphp, rd, oma, MTS

JBTS5 / CEP290

中心体蛋白290

12 q21.32

初级纤毛，中心体，连接纤毛的视网膜感光器

RD、NPHP、LCA、脑膨出

桌子1：JSRD的遗传缺陷[11]
理查德·道金斯:视网膜营养不良;下午:Polymicrogyria;NPHP: Nephronophthisis;OMA:眼运动失用症;莱伯先天性黑朦

Senior-loken综合征(SLS)

NPHP与视网膜变性的关联称为SLS，它可以独立发生，也可以作为JS的一部分发生。SLS[13]可发生Leber先天性黑蒙(LCA)和视网膜绦虫变性两种视网膜疾病。Leber先天性黑蒙是最严重的变异，可表现为严重的视力丧失，眼球震颤，视网膜不同程度的萎缩和色素改变。视网膜绦虫变性是一种较温和的变异，表现为管状视野限制和视网膜内不同程度的色素改变。

梅克尔-格鲁伯综合征

MKS是一种致命的常染色体隐性遗传病，发病率从13250分之一到140,000分之一，比利时和芬兰人口的发病率为[14]。它的特征是三联畸形，通常是枕脑膨出、肾囊性发育不良和轴后多指[15,16]。目前已鉴定出6个定位于初生纤毛的不同基因(MKS1 ~ 6)，这些基因在[17]纤毛的结构和功能中起作用。

Boichis综合征和RYHNS综合征

肾息肉病与先天性肝纤维化的相关性被描述为Boichis综合征[18]。NPHP与不同程度的视网膜受累、骨骼发育不良和垂体缺陷的相关性被称为RHYNS（视网膜色素变性、垂体发育不良、肾息肉病和骨骼发育不良）综合征[19]。

卡综合症

科根综合征是一种常染色体隐性遗传病，表现为动眼运动失用，水平眼球运动有缺陷和眼球震颤。Cogan综合征患者可出现小脑蚓部发育不良[20]。Cogan综合征患者NPHP 1基因缺失和点突变可导致小脑蚓部发育不全和[21]。

琼综合征或窒息性胸营养不良(ATD)

Jeune综合征或ATD是一种常染色体隐性骨软骨发育不良，具有典型的骨骼异常，包括窄胸、短肋骨、臂和腿短骨、多指和矮小身材[22]。不同程度的肾脏、肝脏、胰腺和视网膜并发症会发生在存活数年后的儿童身上。约30%的患者发生肾脏受累，包括不同程度的囊性发育不良、高血压和进行性肾功能不全。Jeune综合征的突变基因(IFT80和DYNCH1)在鞭毛内运输中起主要作用，因此对纤毛结构和功能的维持至关重要。

NPHP的遗传基础

越来越多的基因与NPHP有关，以常染色体隐性方式遗传（表2）。NPHP已鉴定出寡基因性，即多个位置的等位基因变异可导致疾病，以及上位性，其中修饰基因可改变表型[23,24]寡生性和上位性解释了NPHP中与任何突变基因相关的广泛临床变异。

NPHP类型

突变蛋白

本地化

额外的肾表现

NPHP 1

Nephrocystin - 1

初生纤毛的过渡区/基部

SLS, JS

NPHP 2

逆素

初级纤毛

SLS，位置倒置，肝纤维化

NPHP 3

Nephrocystin-3

初级纤毛（粘附连接）

SLS, MKS，位置倒置，肝纤维化

NPHP 4

肾囊肿蛋白-4/肾视黄蛋白

初级纤毛（粘附连接）

SLS

NPHP 5

肾囊肿蛋白-5

初级纤毛（粘附连接）

SLS

NPHP 6

中心体蛋白290

初级纤毛

LCA、MKS、BBS、SLS、JS

NPHP 7

Gli相似蛋白2

初级纤毛(核)

NPHP 8

RPGRIP1-like

初生纤毛(基部体和中心体)

SLS、JS、MKS

NPHP 9

在有丝分裂a相关激酶8中从未出现过

初生纤毛(基部体和中心体)

SLS

NPHP 10

血清学定义的结肠癌抗原8

初级纤毛（中心体和细胞连接）

SLS，BBS

NPHP 11

跨膜蛋白67

初生纤毛的膜

JS, MKS，肝纤维化

桌子2：NPHP的基因缺陷和突变蛋白
SLS:老年Loken综合征;JS: Joubert综合症;MKS:梅克尔-格鲁伯综合征;LCA: Leber Congenial amaurosis;Bardet Biedl综合征

NPHP1:NPHP1约占25%的肾盂肾炎病例，是第一个被确定引起这组疾病[25]的基因。在NPHP1突变中最常见的是2q13[26]纯合缺失。NPHP1突变最常见的肾外表现包括SLS、jsr和Cogan综合征[27-29]。NPHP1的蛋白产物，即肾cystin-1，主要表达于肾集管[30]，并定位于初生纤毛和上皮细胞粘附连接[31,32]。

NPHP2:NPHP2突变导致婴儿NPHP，占不到1%的病例[33]。NPHP2/INV位于9q31。蛋白产物逆蛋白根据细胞周期[34]阶段动态定位于初生纤毛和其他亚细胞位点。肾外表现包括位置逆转、室间隔缺损、肝纤维化和罕见的SLS[35]。除了其作为正规和非正规Wnt通路的开关的机制外，inversin还通过平面细胞极性信号[36]维持管状结构。

NPHP3:NPHP3突变很少见，占不到1%的病例。多种肾外表型包括SLS, MKS和位置反位。NPHP3基因编码肾胱氨酸蛋白3，位于3q22.1[37]。肾胱氨酸蛋白3定位于初级纤毛，并与肾胱氨酸蛋白1和转位蛋白[38]相互作用。

NPHP4:编码肾cystin-4或肾视网膜素的NPHP4在经基因证实的NPHP中突变频率为2 ~ 3%，异常位于1p36.22[39,40]。肾cystin -4定位于初级纤毛，并与其他蛋白即肾cystin 1、3、8和反转录酶相互作用。视网膜色素变性是最常见的与NPHP4突变相关的肾外表型，解释了肾视网膜素及其与视网膜纤毛病基因视网膜色素变性GTPase调节剂(RPGR)的关联。

NPHP5:NPHP5突变影响肾胱氨酸-5，它包含两个IQ钙调素结合位点，位于3q21.1[41]。NPHP5突变导致早期视网膜变性。肾囊素-5与肾囊素-1和肾囊素-4共同定位于初生纤毛。肾细胞素-5与肾视网膜素相似，它与RPGR结合解释了视网膜受累。

NPHP6 / CEP290:NPHP6又称中心体蛋白290 (CEP290)，位于12 q21.32[42]。NPHP6基因突变导致不同的临床表型，包括分离的NPHP、SLS、JS、MKS和BBS。NPHP6也是Leber 's先天性黑蒙[43]中最常见的分离突变。NPHP6突变的不同临床表型已被认为是其寡生性的次要因素。NPHP6还与其他转录因子相互作用，如参与肾囊肿形成的ATF4和卷曲-螺旋和c2域蛋白(CC2DA)[44]。在JS和MKS[45]中发现了CC2DA突变。

NPHP7/2：NPHP7编码GLI相似2蛋白（GLIS2），位于16 p 13.3[46]。GLIS2定位于初级纤毛和细胞核。

NPHP8 / RPGRIP1L:NPHP8编码视网膜色素变性GTP酶调节器相互作用蛋白1样蛋白（RPGRIP1L），位于16q12.2[47]。NPHP8突变常引起肾外表现，如JS、MKS和小脑-眼眶肾综合征。RPGRIP1L与肾囊肿蛋白-4和6共同定位于基底体和中心体[48]。

NPHP9/NEK8：NPHP9编码NIMA激酶8（NEK8）蛋白，位于17 q11.1[49]。NEK8与原发纤毛中的各种肾胱氨酸共同定位，并与多囊蛋白-2相互作用[50]。尽管NPHP9突变是导致NPHP的罕见原因，但已证明NPHP9突变可导致婴儿NPHP和非婴儿NPHP。

NPHP10 / SDCCAG8:NPHP10编码血清学定义的结肠癌抗原8（SDCCAG8），位于1 q44[51]SDCCAG8在中心体和初级纤毛的细胞-细胞连接处与NPHP5编码的肾囊肿蛋白-5共定位。它还与NPHP8编码的视网膜纤毛病蛋白如RPGRIP1L相互作用。尽管SDCCAG8突变是分离NPHP的罕见原因，但在SLS和BBS中已发现SDCCAG8突变。

NPHP11 / TMEM67:NPHP11编码跨膜蛋白67 (TMEM67)，位于8q22.1[52]。NPHP11突变已在NPHP、肝纤维化和其他纤毛病(如JS和MKS)患者中发现。TMEM67定位于初级纤毛膜，在维持纤毛细胞结构中起重要作用。

除纤毛蛋白以外的蛋白产品如x -丙基氨基肽酶(XPNPEP3)也发现了突变，该突变位于NPHP[53]两个亲缘家族的线粒体。在受影响家族中注意到的其他肾脏表现包括心肌病和癫痫发作。在一些NPHP[54]家族中也发现了另一种与逆行链内转运相关的罕见突变(IFT139)。

纤毛在囊性肾病中的作用

纤毛是细胞表面的指状突起，细胞膜经过修饰。纤毛是从基底体或中心体生长出来的微管结构[55,56]根据微管细胞骨架的不同，纤毛可分为初级纤毛、不活动纤毛、无纤毛纤毛、次级纤毛、运动纤毛、鞭毛纤毛。在呼吸道和生殖道中发现的运动纤毛包含9个外周双体，有2个中央微管（9+2排列），而初级纤毛没有中央微管（9+0安排）.初级纤毛是进化过程中高度保守的细胞器，几乎存在于除淋巴细胞和远端肾小管夹层细胞外的所有脊椎动物细胞类型中。初级纤毛根据细胞类型执行不同的功能。它们可以检测各种机械、渗透、光子和嗅觉刺激并发挥作用控制细胞周期和上皮细胞极性的作用。

初生纤毛在细胞周期的不同阶段组装和拆卸。鞭毛内运输是由运输蛋白介导的，如驱动蛋白-2，它促进顺行运动，而动力蛋白则引导逆行运动。任何一个方向的运输中断都会干扰纤毛的形成和功能[57-59]。通过定位克隆鉴定了不同囊性肾脏疾病相关基因，发现突变蛋白定位于初生纤毛、中心体和基底体[60]的不同部位。这导致了一种新的疾病概念的发展，即纤毛病，从而将畸形和功能失常的纤毛与肾囊性疾病联系起来。提出的纤毛和囊肿形成的机制可分为以下几类:

1.在培养的Madin-Darby犬肾细胞中，完整的纤毛和多囊素1和2被证明是通过ryanodine和肌苷三磷酸(IP3)受体从内质网释放血流诱导的钙的关键[61-63]。这表明多胱氨酸在纤毛中作为感觉调节剂的作用。降低细胞内钙离子可减少细胞内cAMP的清除，进而导致细胞增殖增加和液体分泌异常，导致囊肿形成[64]。

2.通过对结节硬化基因(TSC1和TSC2)的鉴定，揭示了哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)在囊肿形成中的作用。TSC1和TSC2分别编码蛋白tuberin和hamartin。TSC1也像多囊素一样定位于纤毛[65-67]。TSC1和TSC2与小的GTP结合蛋白Rheb形成复合物，该复合物又被磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B (PI3K/ Akt或PAkt)信号通路抑制。TSC1/TSC2/Rheb复合物抑制mTOR复合物(mTORC1)， mTOR复合物可激活多种细胞过程，如生长和增殖，而TSC2通过PAkt信号通路磷酸化则间接激活mTORC1。不受抑制的mTORC活性可导致细胞凋亡减少，细胞增殖异常，进而形成囊肿。

3.初生纤毛和囊蛋白在Wnt信号通路中起主要作用，调控Wnt信号通路可促进囊肿的形成。Wnt信号通路分为规范途径和非规范途径。Wnt信号的起始过程包括Wnt配体与特定卷曲(Fz)受体的相互作用，后者招募细胞内散乱蛋白(Dvl)，并进一步激活共受体[68,69]。典型途径依赖于β-catenin，而非典型途径不依赖于β-catenin，决定了平面细胞极性(PCP)。

在动物模型中，β-连环蛋白的过度表达已表明由于细胞更新缺陷和离子通道定位异常而导致囊肿形成[70]Wnt/PCP信号通路的异常已表明会导致肾小管上皮细胞极性异常，细胞分裂方向紊乱，最终导致肾小管异常伸长和囊肿形成[71,72]。

4.Inversin是NPHP 2的一种蛋白质产物，位于初级纤毛中。Inversin充当标准和非标准通路之间的开关。NPHP2突变导致该开关缺失可导致持续的标准通路，并导致细胞异常增殖和分裂。

5.纤毛在hedgehog (Hh)信号转导中也有重要作用。Hh信号涉及三种形态因子的结合，即sonic (Shh)、Indian (Ihh)和Desert (Dhh)与其受体Patched 1 (Ptch1)。配体受体相互作用可以抑制并激活Gli 2和Gli 3等转录因子[73,74]。纤毛蛋白突变可导致Hh活性异常，并可导致肾脏发育异常。在小鼠中，Hh信号减弱与异位肾脏和囊肿形成有关[75]，而在皮质类固醇诱导的肾囊肿模型中，Ihh被发现上调[76]。

评估和筛选策略

NPHP的早期表现特征通常很微妙，并继发于肾脏的集中能力受损。最初表现通常包括多尿、夜尿症、多饮和继发性遗尿。贫血和嗜睡在疾病早期出现。由于在限水条件下无法集中注意力，清晨尿液将被不适当地稀释[77]。青少年NPHP的肾功能逐渐恶化，并在青春期进展为ESRD。婴儿期儿童可能在3岁时出现肾功能衰竭。

NPHP的诊断依赖于临床对该病的怀疑。多尿、多渴、遗尿和集中尿能力低的儿童应考虑囊性肾脏疾病。其他临床表现包括但不限于肾功能不全的并发症，如恶心、呕吐、贫血引起的疲劳和尿毒症引起的瘙痒。血压可能升高，但在继发性多尿的初始阶段可能正常。如果有异常的眼球运动、视网膜色素沉着、多指和其他神经系统表现，并有肾脏疾病家族史或血缘关系，应提醒临床医生纤毛病的可能性。

初步调查包括测量第一天早上的尿渗透压和蛋白质/肌酐比值。典型的蛋白尿很少或没有，尿沉渣淡而无味。晨尿渗透压低，提示集中尿能力缺陷。肾功能、肝功能、全血细胞计数和完整的甲状旁腺素对慢性肾脏疾病的诊断和治疗提供了必要的信息。腹部超声显示肾脏正常或缩小，通常回声增强。皮质髓样囊肿经常出现，但在疾病的早期，有时超声检查不明显。

建议基线眼科检查以评估与NPHP相关的视网膜和眼科改变。根据临床表现，可能需要进一步的神经影像学检查和评估。对慢性肾病患者的生长发育、内分泌功能和性成熟进行持续监测至关重要。

由于NPHP1占NPHP突变的大多数，因此应在具有典型临床特征的儿童中进行筛查。如果患者年龄小于5岁，应考虑进行NPHP2、NPHP3和NEK8筛查。如果发现了已知的遗传突变，则不需要进行肾活检，但如果无法进行遗传筛查或未发现突变，则应考虑进行肾活检。一种用于NPHP遗传筛查的诊断算法如图1所示。

图1:NPHP遗传筛选诊断算法[82]
ESRD -终末期肾病NPHP -肾肉瘤，ARPKD -常染色体隐性多囊肾病，ADPKD -常染色体显性多囊肾病，MCKD -多囊发育不良肾

肾活检显示肾小管严重损害。可见小管基底膜异常，伴有不同程度的小管萎缩和间质纤维化[78]。很少看到炎症细胞，肾小球在早期通常是正常的，但随着疾病的进展会继续有继发性硬化。

治疗

目前，对于NPHP和其他相关纤毛病还没有确切的治疗方法。管理的中心是通过最佳的体液平衡、高血压、蛋白尿、代谢性骨病、肾性贫血、生长衰竭和及时的肾脏替代治疗来减缓慢性肾脏疾病的进展。但是，随着对纤毛病的更好理解和正在进行的动物模型试验，我们可以期待未来在减缓肾囊肿的形成和进展方面有一些确定的治疗方法。感兴趣的药物包括但不限于血管加压素受体拮抗剂、mTOR抑制剂和周期蛋白依赖性激酶抑制剂[79- 82]，这些药物已在NPHP和ADPKD的动物模型中成功试验。

结论

在过去的十年里，我们对NPHP的分子基础的理解有了极大的提高。原发性纤毛的作用，囊蛋白在发病机制和事实，纤毛病有广泛的临床表现已经了解。肾囊素的生物学功能和囊肿形成的分子机制仍然是一个挑战。进一步的研究和了解囊肿形成的细胞水平的生物学是必要的，以促进新疗法的发展，以延迟或逆转疾病过程。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

参考文献
  1. 周伟(2007)肾病相关纤毛病。J Am SocNephrol 18: 1855-1871。［Ref。］
  2. Hildebrandt F，Attanasio M，Otto E（2009）肾结核：纤毛病的疾病机制。美国肾脏学会期刊20:23-35[Ref。］
  3. 肾肾炎和相关纤毛病的发病机制。肾单位Exp肾素118:9-14。［Ref。］
  4. Hildebrandt F, Otto E, Rensing C, Nothwang HG, Vollmer M，等(1997)编码SH3结构域蛋白的新基因在肾病1型中发生突变。Nat Genet 17: 149-153。［Ref。］
  5. sunier S, Calado J, Heilig R, Silbermann F, Benessy F, et al.(1997)一个新基因编码的蛋白具有公认的同源3域，是家族性幼年肾病的候选基因。Hum Mol Genet 6: 2317-2323。［Ref。］
  6. Forsythe E, Beales PL (1993) Bardet-Biedl综合征。见:Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, et al. (eds)华盛顿大学西雅图分校［Ref。］
  7. Forsythe E, Beales PL (2013) Bardet-Biedl综合征。Eur J Hum Genet 21: 8-13。［Ref。］
  8. 韩美尔(2007)锥形棒营养不良。孤儿J罕见病2:7。［Ref。］
  9. Putoux A, Attie-Bitach T, Martinovic J, Gubler MC (2012) Bardet-Biedl综合征的表型变异性:集中在肾脏。儿科肾素27:7-15。［Ref。］
  10. Waters AM，Beales PL（2011）《纤毛病：一种不断扩大的疾病谱》，儿科肾病26:1039-1056[Ref。］
  11. Parisi MA，Doherty D，Chance PF，Glass IA（2007）Joubert综合征（及相关疾病）（OMIM 213300）。欧洲基因15:511-521。[Ref。］
  12. Kroes HY，van Zon PH，Fransen van de Putte D，Nelen MR，Nievelstein RJ等。（2008）荷兰Joubert综合征患者AHI1，NPHP1和细胞周期蛋白D1的DNA分析。欧洲医学基因杂志51:24-34[Ref。］
  13. Caridi G，Murre L，Bellantuono R，Sorino P，Caringella DA等（1998）肾性视网膜综合征：NPH1基因座纯合缺失患者的视网膜异常和隐性肾结核的相关性。Am J肾脏病32:1059-1062[Ref。］
  14. Salonen R，Norio R（1984）《芬兰的Meckel综合征：流行病学和遗传学方面》，美国医学杂志Genet 18:691-698[Ref。］
  15. 1684年描述和说明的特征提示梅克尔-格鲁伯综合征。儿科Dev Pathol 6: 595-598。［Ref。］
  16. Opitz JM, Howe JJ(1969)梅克尔综合征(脑发育障碍，格鲁伯综合征)。出生缺陷2:167-179。［Ref。］
  17. Smith UM, Consugar M, Tee LJ, McKee BM, Maina EN, et . (2006) meckelin (MKS3)跨膜蛋白在MeckelGruber综合征和wpk大鼠中发生突变。Nat Genet 38: 191-196。［Ref。］
  18. Boichis H, Passwell J, David R, Miller H(1973)先天性肝纤维化和肾盂炎。一个家庭的研究。qj Med 42: 221-233。［Ref。］
  19. 视网膜色素变性、垂体机能减退、肾炎和轻度骨骼发育不良(RHYNS):一种新的综合征?Am J Med Genet 73: 1-4。［Ref。］
  20. 小脑蚓部和中脑发育不良的动眼性失用症:MR发现。神经放射性二醇16:831-834。［Ref。］
  21. Betz R, Rensing C, Otto E, Mincheva A, Zehnder D, et al. (2000) Cogan型眼运动失用症儿童携带幼年肾炎的NPHP1基因缺失。中国儿科杂志136:828-831。［Ref。］
  22. Keppler Noreuil KM，Adam MP，Welch J，Muilenburg A，Will MC（2011）从8例新病例中获得的临床见解和对报告的Jeune综合征（窒息性胸廓营养不良）病例的回顾。美国医学杂志Genet A 155A:1021-1032[Ref。］
  23. Hoefele J, Wolf MT, O’toole JF, Otto EA, Schultheiss U, et al.(2007)肾盂肾炎寡基因遗传的证据。J Am SocNephrol 18: 2789-2795。［Ref。］
  24. Tory K, Lacoste T, Burglen L, Morinière V, Boddaert N, et al. (2007) Joubert综合征和肾炎患者NPHP1和NPHP6高突变率:NPHP1突变患者NPHP1和AHI1突变的潜在上位效应。J Am SocNephrol 18: 1566-1575。［Ref。］
  25. Antignac C, Arduy CH, Beckmann JS, Benessy F, Gros F, et al.(1993)家族性少年肾炎(隐性髓囊性肾病)基因定位于染色体2p。Nat Genet 3:342 -345。［Ref。］
  26. 康拉德M，桑尼尔S，卡拉多J，古布勒MC，布罗耶M，等。（1998）家族性青少年肾结核。医学杂志（柏林）76:310-316[Ref。］
  27. Deacon BS, Lowery RS, Phillips PH, Schaefer GB(2013)先天性眼运动失用症、NPHP1基因与肾炎监测。J aapos 17: 332-333 [Ref。］
  28. Otto EA, Helou J, Allen SJ, O’toole JF, Wise EL, et al.(2008)采用纯合作图、CEL I内切酶裂解和直接测序相结合的方法分析肾炎的突变。哼哼Mutat 29: 418-426。［Ref。］
  29. Castori M，Valente EM，Donati MA，Salvi S，Fazzi E等。（2005）NPHP1基因缺失是Joubert综合征相关疾病的一种罕见原因。医学基因杂志42:e9[Ref。］
  30. Eley L, Moochhala SH, Simms R, Hildebrandt F, Sayer JA(2008)肾cystin-1与Ack1直接相互作用，并在人类收集管中表达。中国生物化学学报(英文版)。［Ref。］
  31. Donaldson JC，Dempsey PJ，Reddy S，Bouton AH，Coffey RJ等。（2000）Crk相关底物p130（Cas）与肾囊肿蛋白相互作用，两种蛋白质定位于极化上皮细胞的细胞间接触。实验细胞Res 256:168-178[Ref。］
  32. Benzing T, Gerke P, Hopker K, Hildebrandt F, Kim E，等(2001)肾胱氨酸与Pyk2, p130(Cas)和紧张素相互作用并触发Pyk2的磷酸化。美国国家科学学院学报98:9784-9789。［Ref。］
  33. Otto EA, Schermer B, Obara T, O’toole JF, Hiller KS，等(2003)INVS编码反转基因突变导致2型肾炎，将肾囊性病变与原发性纤毛功能和左右轴测定联系起来。Nat Genet 34: 413-420。［Ref。］
  34. Morgan D, Eley L, Sayer J, Strachan T, Yates LM，等(2002)表达分析和与后期促进复合蛋白Apc2的相互作用表明逆转录酶在初生纤毛中发挥作用，并参与细胞周期。Hum Mol Genet 11: 3345-3350。［Ref。］
  35. Phillips CL，Miller KJ，Filson AJ，Nürnberger J，Clendenon JL等（2004）inv/inv小鼠的肾囊肿类似于早期婴儿肾结核。J Am Soc Netrol 15:1744-1755[Ref。］
  36. Simons M, Gloy J, Ganner A, Bullerkotte A, Bashkurov M，等(2005)Inversin是II型肾病突变的基因产物，是Wnt信号通路之间的分子开关。Nat Genet 37: 537-543。［Ref。］
  37. Olbrich H, Fliegauf M, Hoefele J, Kispert A, Otto E，等(2003)一种新基因NPHP3突变导致青少年肾炎、视网膜绦虫变性和肝纤维化。Nat Genet 34: 455-459。［Ref。］
  38. Bergmann C, Fliegauf M, Bruchle NO, Frank V, Olbrich H, et al.(2008)肾胱氨酸蛋白3功能的丧失可导致胚胎致死率、meckel - gruber样综合征、位置逆转和肾-肝-胰腺发育不良。Am J Hum Genet 82: 959-970。［Ref。］
  39. Mollet G，Salomon R，Gribouval O，Silbermann F，Bacq D等。（2002）在4型少年肾结核患者中突变的基因编码一种与肾囊肿蛋白相互作用的新蛋白。Nat Genet 32:300-305[Ref。］
  40. Otto E, Hoefele J, Ruf R, Mueller AM, Hiller KS，等(2002)在肾炎和色素性视网膜炎中突变的基因编码了一种在进化中保守的新蛋白——肾视网膜素。Am J Hum Genet 71: 1161-1167。［Ref。］
  41. Otto EA, Loeys B, Khanna H, Hellemans J, Sudbrak R，等(2005)在SeniorLoken综合征中，一种睫状IQ域蛋白肾cystin-5发生突变，并与RPGR和钙调素相互作用。Nat Genet 37: 282-288。［Ref。］
  42. Sayer JA, Otto EA, O’toole JF, Nurnberg G, Kennedy MA, et al. (2006) Joubert综合征中中心体蛋白肾胱氨酸-6发生突变并激活转录因子ATF4。Nat Genet 38: 674-681。［Ref。］
  1. Den Hollander AI, Koenekoop RK, Yzer S, Lopez I, Arends ML, et al. (2006) CEP290 (NPHP6)基因突变是leber先天性黑朦的常见原因。Am J Hum Genet 79: 556-561 [Ref。］
  2. gordon NT, Arts HH, Parisi MA, Coene KL, Letteboer SJ，等(2008)joubert综合征中CC2D2A突变，并与纤毛病相关的基础体蛋白CEP290相互作用。Am J Hum Genet 83: 559-571。［Ref。］
  3. Mougou-Zerelli S, Thomas S, Szenker E, Audollent S, Elkhartoufi N, et al. (2009) Meckel和Joubert综合征中的CC2D2A突变表明基因型和表型相关。人类突变30:1574-1582。［Ref。］
  4. Attanasio M，Uhlenhaut NH，Sousa VH，O'Toole JF，Otto E等。（2007）GLIS2的缺失通过增加细胞凋亡和纤维化导致人类和小鼠肾结核。自然遗传学39:1018-1024[Ref。］
  5. Wolf MTF, sunier S, O’toole JF, Wanner N, Groshong T, et al. (2007) Joubert综合征和肾炎患者RPGRIP1L基因突变分析。肾Int 72: 1520-1526。［Ref。］
  6. Delous M，Baala L，Salomon R，Laclef C，Vierkotten J等。（2007）睫状体基因RPGRIP1L在小脑-眼-肾综合征（Joubert综合征B型）和Meckel综合征中发生突变。Nat Genet 39:875-881[Ref。］
  7. Otto EA, Trapp ML, Schultheiss UT, Helou J, Quarmby LM, et al. (2008) NEK8突变影响纤毛和中心体定位，可能导致肾炎。J Am Soc Nephrol 19: 587-592。［Ref。］
  8. Sohara E, Luo Y, Zhang J, Manning DK, Beier DR, et al. (2008) Nek8调控多囊素1和多囊素2的表达和定位。J Am Soc Nephrol 19: 469-476。［Ref。］
  9. Otto EA，Hurd TW，Airik R，Chaki M，Zhou W，et al.（2010）候选外显子捕获确定SDCCAG8突变是视网膜肾纤毛病的原因。国家遗传学杂志42:840-850[Ref。］
  10. Otto EA, Tory K, Attanasio M, Zhou W, Chaki M, et al. (2009) meckelin全形态突变(MKS3/TMEM67)导致肾肉瘤伴肝纤维化(NPHP11)。J Med Genet 46: 663-670。［Ref。］
  11. O’toole JF, Liu Y, Davis EE, Westlake CJ, Attanasio M，等(2010)编码线粒体蛋白的XPNPEP3基因突变的个体会发展成肾脏病样肾病。J clinj Invest 120: 791-802。［Ref。］
  12. Davis EE, Zhang Q, Liu Q, Diplas BH, Davey LM, et al. (2011) TTC21B在纤毛病谱系中贡献了因果和修饰等位基因。Nat Genet 43: 189-196。［Ref。］
  13. Stair P，Christensen ST（2008）哺乳动物纤毛的结构和功能。组织化学细胞生物学129:687-693。[Ref。］
  14. Bloodgood RA（2009）《从中心到初级到初级：一种被低估的细胞器的历史，其时代已经到来》。初级纤毛。方法细胞生物学94:3-52[Ref。］
  15. 周军(2009)多胱氨酸和初级纤毛:细胞周期进展的引物。生理学年度报告71:83-113。［Ref。］
  16. (2010)脊椎动物的初级纤毛:发育过程中的信号传递中心。Nat Rev Genet 11:31 -334。［Ref。］
  17. Pedersen LB, Veland IR, Schroder JM, Christensen ST(2008)初生纤毛的聚集。Dev Dyn 237: 1993-2006。［Ref。］
  18. 多囊肾疾病蛋白polycystin-1, polycystin-2, polaris和cystin共同定位于肾纤毛。J Am Soc Nephrol 13: 2508-2516。［Ref。］
  19. Praetorius HA, Spring KR(2003)去除MDCK细胞初级纤毛消除了流量感知。J Membr Biol 191: 69-76。［Ref。］
  20. Sammels E, Devogelaere B, Mekahli D, Bultynck G, misaen L, et al.(2010)肌醇1,4,5-三磷酸诱导的Ca2+释放激活多胱氨酸-2需要其与肌醇1,4,5-三磷酸受体在信号微域的直接联系。J Biol Chem 285: 18794-18805。［Ref。］
  21. 多胱氨酸-1与肌醇1,4,5-三磷酸受体相互作用，调节细胞内Ca2+信号通路对多囊肾病的影响。J Biol Chem 284: 36431-36441。［Ref。］
  22. Wang X, Ward CJ, Harris PC, Torres VE(2010)环核苷酸信号在多囊肾病中的作用。肾Int 77: 129-140。［Ref。］
  23. Hartman TR, Liu D, Zilfou JT, Robb V, Morrison T, et al.(2009)结节性硬化蛋白通过rapamycin不敏感和polycystin 1独立途径调控初级纤毛的形成。Hum Mol Genet 18: 151-163。［Ref。］
  24. Bonnet CS, Aldred M, Von RC, Harris R, Sandford R, et al.(2009)细胞极性缺陷是TSC和adpkd相关膀胱发生的基础。Hum Mol Genet 18: 2166-2176。［Ref。］
  25. Brook-Carter PT, Peral B, Ward CJ, Thompson P, Hughes J，等(1994)与严重婴儿多囊肾病相关的TSC2和PKD1基因缺失——一种相邻基因综合征。Nat Genet 8: 328-332。［Ref。］
  26. Grumolato L，Liu G，Mong P，Mudbhary R，Biswas R，et al.（2010）规范和非规范Wnt使用一种共同的机制来激活完全不相关的辅受体。基因开发24:2517-2530[Ref。］
  27. 兰开斯特，Gleeson JG(2010)囊性肾病:Wnt信号通路的作用。趋势医学16:349-360。［Ref。］
  28. sadi - kheddouci S, Berrebi D, Romagnolo B, Cluzeaud F, Peuchmaur M, et al.(2001)表达β -连环蛋白基因激活突变体的转基因小鼠多囊肾病的早期发展。致癌基因20:5972 - 5981。［Ref。］
  29. Karner CM, Chirumamilla R, Aoki S, Igarashi P, Wallingford JB, et al.(2009)Wnt9b信号调节平面细胞极性和肾小管形态发生。Nat Genet 41: 793-799。［Ref。］
  30. Saburi S, Hester I, Fischer E, Pontoglio M, Eremina V, et al. (2008) Fat4的缺失破坏PCP信号传导和定向细胞分裂，导致囊性肾病。Nat Genet 40: 1010-1015。［Ref。］
  31. Jenkins D (2009) Hedgehog信号通路:非规范通路的新证据。手机信号21:1023-1034。［Ref。］
  32. Pathi S, Pagan-Westphal S, Baker DP, Garber EA, Rayhorn P, et al.(2001)比较人类音速刺猬、印第安刺猬和沙漠刺猬的生物学反应。Mech Dev 106: 107-117。［Ref。］
  33. Hu MC, Mo R, Bhella S, Wilson CW, Chuang PT, et al. (2006) gli3依赖的Gli1, Gli2和肾脏模式基因的转录抑制破坏肾脏形态发生。开发133:569 - 578。［Ref。］
  34. Chan SK，Riley PR，Price KL，McElduff，Winyard PJ，等。（2010）皮质类固醇诱导的肾脏形态异常与已知的囊性分子以及印度刺猬的表达解除调控有关。Am J Physical肾脏生理学298:F346-F356[Ref。］
  35. Krishnan R, Eley L, Sayer JA(2008)尿浓度缺陷和肾盂肾炎的机制。肾血出版社Res 31: 152-162。［Ref。］
  36. Salomon R，Sanier S，Niaudet P（2009）肾结核。儿科肾病24:2333-2344[Ref。］
  37. (2003)抗利尿激素V2受体拮抗剂对肾囊性病变的抑制作用。Nat Med 9:1323 -1326。［Ref。］
  38. Shillingford JM，Murcia NS，Larson CH，Low SH，Hedgepeth R等。（2006）mTOR途径受多囊蛋白-1调节，其抑制逆转多囊肾病中的肾囊肿发生。美国科学院学报A 103:5466-5471[Ref。］
  39. Bukanov NO, Smith LA, Klinger KW, Ledbetter SR, IbraghimovBeskrovnaya O (2006) CDK抑制剂roscovitine对小鼠多囊肾病的长效抑制作用。自然444:949 - 952。［Ref。］
  40. Simms RJ, Hynes AM, Eley L, Sayer JA(2011)肾病:一种遗传多样性的纤毛病。Int J Nephrol 2011: 527137。［Ref。］

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文章类型:评论文章

引用:Raj VMS, Gordillo R, Warnecke D, Chand DH (2016) nephronophthis:一种遗传异质性纤毛病概述。儿科新生儿护士开放获取2(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-0983.115

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出版的历史:

  • 收到日期:2016年4月21日

  • 接受日期:05年7月2016年

  • 发表日期:2016年7月12日