摘要

在这篇综述中，我们描述了缺氧缺血性脑损伤的发病机制、实验数据和临床研究，这些研究评估了选择性或全身低温在减少不可逆脑损伤的后续发展而不产生不良副作用方面的潜在益处。

关键字

缺氧缺血性脑病；新生儿；低温

介绍

围生期缺氧缺血性脑病(HIE)是新生儿脑损伤和死亡的常见原因。HIE是由于全身性低氧血症对大脑的损伤而发生的;指的是动脉血氧浓度低于正常水平;以及大脑灌注减少，导致缺血或向细胞输送的血液不足，以维持细胞的正常功能。其发病机制包括一系列的脑损伤，最初是低氧血症，缺血，然后是缺血组织的氧合和再灌注。HIE可导致多系统器官损伤，凝血、肾功能和心脏功能明显异常。

HIE的发病率为2-6/1000活产，在发展中国家似乎要高得多。HIE可能是由产前、产中或围产期原因引起的，最常见于足月或足月后的婴儿。产前产时风险因素包括胎儿窘迫、胎盘早剥、前置胎盘、母体h高血压、早产、过熟、宫内生长迟缓、脐带脱垂或颈项脱垂、难产、急促或产程延长。HIE患儿通常会出现神经后遗症，这些患儿会出现严重呼吸窘迫、持续性肺动脉高压、反复呼吸暂停、低血压或败血症K

缺氧缺血性脑病是对可能导致新生儿死亡或后来表现为脑瘫或一定程度的知识分症和/或电机损伤的脑瘫或以后表现出对细胞死亡的重要原因。这些长期结果取决于脑损伤的程度。HIE管理基本上是支持者的。相当关注的重点是在围产期窒息复苏后立即优化新生儿的管理，以最大限度地减少延迟神经元死亡[2]。

早期实验数据表明，对足月新生儿围产期窒息后进行轻度选择性头部冷却联合全身低温是一种安全的降低脑温度的方法。这些初步研究显示安全性并提示[3]有效。

动物研究在催促和新生婴儿的神经发育随访治疗低体温提供一些证据表明,脑损伤可能会减少如果大脑温度下降了几度,为期约72小时,出生后尽快开始。

HIE的病理生理学

缺氧缺血性损伤后发生的脑损伤是一个由三个阶段演变而来的序列：

脑灌注受损期

最初的损伤主要与胎盘血流和气体交换中断导致的脑血流受损有关，即窒息或严重胎儿酸血症(定义为胎儿脐动脉pH≤7.00)[4]。

脑血流量和氧气输送的减少引发了一系列潜在的有害生化事件，包括高能磷酸盐储备（包括ATP）的耗尽、乳酸的积累以及无法维持细胞功能，从而导致细胞内Na+、Ca2+和水的积累。膜去极化导致兴奋性神经递质的释放，特别是轴突末端的谷氨酸。细胞质内也有游离脂肪酸的积累，这些游离脂肪酸会受到氧自由基的过氧化作用。这一过程的最终结果是破坏细胞的基本组分，最终导致细胞死亡[4,5]。许多其他因素，包括侮辱的持续时间或严重程度，影响细胞损伤的进展

潜伏期

这是在产房复苏之后的恢复阶段。在这个阶段，大脑氧合和灌注恢复。磷代谢产物的浓度和细胞内pH值很快恢复到基线水平。

延迟损伤阶段

延迟损伤期是继发性恶化，在许多病例中发生在潜伏期后6-48小时。在这一阶段，神经元和少突胶质细胞继续死亡较长时间。这一阶段的特征是，尽管细胞内pH不变，但磷酸肌酸与无机磷酸盐的比值下降，心肺呼吸状态稳定，并导致进一步的脑损伤[6,7]。

如果不中断这种损伤，这种级联最终会导致急性或“原发性”细胞死亡。二次能量衰竭的机制似乎与线粒体功能障碍有关，后者继发于主要损伤的延伸反应。线粒体在决定缺氧缺血后神经元的命运中起着关键作用。凋亡触发蛋白，如细胞色素C从线粒体转移到细胞质，可以激活被称为半胱天冬酶或半胱氨酸蛋白酶的级联蛋白水解酶，最终触发核碎裂[4,5]。

最近的证据表明，循环和内源性炎症细胞和介质也有助于持续的脑损伤[4]。在这个损伤阶段，神经保护策略是有针对性的。

低温保护的机制

它们包括抑制谷氨酸释放，减少大脑代谢，保存高能磷酸盐化合物，减少细胞内酸中毒和乳酸积累，保存内源性抗氧化剂，减少一氧化氮的产生;预防蛋白激酶抑制，改善蛋白质合成，减少白三烯的产生，防止血脑屏障破坏和脑水肿，抑制细胞凋亡。

回答什么是开始降低体温的最佳时间这个问题?根据动物实验，脑损伤后应尽早启动脑冷却，最好在2-6小时内启动。直肠温度应降低至32°C至34°C之间，以有效的全身低温冷却大脑;为了头部降温，可能需要降低直肠温度(34°-35°C);冷却需要持续48-72小时。来自成年动物研究的数据表明，慢速复温是首选[8,9]。

历史回顾

威斯汀等人首先考虑低温可能在人类中具有神经保护性能的概念。1955年[10]谁表明体温过低有益于围产期窒息。1962年，威斯汀等人。[11]描述了在“窒息新生儿”中改善的存活，通过使用全身体温率加入输血。1969年，威斯汀[11]介绍了28个婴儿连续的28个婴儿，他成功地进行了简短的系统性体温过低（通常<5分钟）。在85％的病例中报告了缩短的有利结果。在Silverman [12]和其他人和其他[13,14]之后，对脑体温过低的潜在神经保护作用的兴趣，揭示了体温过低的潜在有害影响。20世纪80年代，出现了对人脑损伤中的神经保护策略使用体温过低的重新感兴趣。在各种新生儿动物模型中，包括绵羊，仔猪和大鼠;在缺氧缺血性侮辱之前，在缺氧缺血性侮辱之前，在2°C至4°C的适度系统或选择性冷却脑的脑部至4°C，特别是如果在侮辱后不久实施冷却（i.e, ≤ 6 hours) [15-38].

近期证据审查

最近的实验数据被转化为临床研究，最初的初步设计和最近完成的两项多中心研究评估了诱导低温以选择性头部或全身降温[39]的形式实施的可行性、安全性和潜在的神经保护作用。对低温疗法的进一步支持来自于对成人的随机研究，这些研究显示院外心脏骤停后具有神经保护作用[40,41]。创伤性脑损伤后使用Hypotermia时未见这种神经保护作用[42-44]。

实验研究

大多数动物研究表明，脑低温治疗后，脑神经元丢失或细胞损伤减少，尽管这不是一个一致的发现[23,33-35]，特别是如果损伤严重，降温开始延迟，动物没有镇静，或在治疗开始时出现癫痫发作[33,35]。

可行性和安全性研究

Gunn等人。[3]检查使用选择性头部冷却的安全性，以在新生儿中实现最小的耐低温。观察到与这种冷却程度相关的不利影响。Azzopardi等。[46]用全身冷却。所有婴儿在48小时的体温过低时均发育严重的代谢酸中毒，但这似乎并没有临床相关。Battin等人。[47,48]评估了选择性头部冷却与轻度系统性体温过低的安全性。没有差异，在冷却和对照组之间注意到呼吸载体的需求或呼吸支持，低血压（MBP <40mmHg），血小糖基因或肾功能衰竭的差异。所有冷却的婴儿都会降低心率; however, no cardiac arrhythmias were seen.

Eicher等[49,50]对65例新生儿脑病患儿进行了多中心安全性随机研究。在低温组中，更多的婴儿出现心动过缓和总体心率降低，长期依赖降压药维持血压，血尿和肺动脉高压，需要给予一氧化氮。本组更多的患者接受血小板或血浆输注。严重代谢性酸中毒多见于正常组。低温组死亡或严重运动评分的综合结局较低(P=0.019)。

临床疗效试验

Gluckman等人的[51]报道了一项多中心随机试验(Cool-Cap试验)的结果，该试验比较了选择性头部冷却联合轻度全身低温与常规治疗中至重度新生儿脑病的婴儿(Cool-Cap试验)。冷帽试验的主要结果被定义为18个月时死亡或严重神经功能障碍。数据显示头部冷却没有任何有益的效果，尽管预先定义的亚组分析表明，在入组时，诱导头部冷却可以安全地提高患有较轻脑病的婴儿在无神经发育障碍的情况下的生存(奇数比0.42;0.22 - -0.80, p = 0·009)。

Shankaran等人进行的第二个多中心试验[52]使用全身降温与正常体温对中至重度新生儿脑病婴儿进行比较。在18个月时，接受过低温治疗的婴儿的死亡或中至重度残疾明显更少(风险比，0.72;95% CI 0.54 - 0.95;P=0.01)，没有临床相关的生理参数的差异或与低温相关的不良事件。

两项研究主要结果的差异可能是研究设计或选择偏差的结果。另一个可能影响结果的重要差异是冷却的使用程度。与冷帽研究中的34-35°C相比，全身研究使用了更低的33.5°C。其他未知因素(例如，镇静的使用，复温的速度)[53,54]也可能导致了这些差异。这两项研究都是相对较小的，可能太小了，无法检查所有与新生儿脑病中使用脑低温相关的因素

最近的其他审判

在英国的全身降温试验(TOBY)中，中度至重度HIE婴儿随机接受全身降温或标准的重症监护，18个月的随访于2008年结束。托比试验的试验设计特点和进入标准与CoolCap试验[51]相似。托比试验的结果发表于2009年。托比试验的结论是，使用中度低温72小时可降低幸存者的神经不良结局，尽管它没有显著改变死亡或严重残疾的综合率[55]。

ICE(婴儿冷却评估)试验旨在使用简化的[56]协议，从一个广阔的地理区域招募婴儿。在17名婴儿身上证明了该方法的可行性和安全性后，通过关闭周围的加热系统，并在婴儿头部和胸部上方使用“冷热”凝胶包(10°C)，使直肠温度降至33°至34°C。

neo .神经网络低温随机对照试验，共纳入129名新生儿，111名婴儿在18至21个月时进行评估。本试验中超过65%的新生儿在重度HIE组中表现出强烈的神经保护作用[57]。

临床实践的现状和意义

围产期HIE不是由单一原因引起的单一疾病。它在脑损伤的时间和程度上有很大的差异。因此，期望一次干预就能带来一致的有利结果是不合理的。

既然，在几种随机临床试验中已经建立了适度体温过低的益处;适度的体温过低成为与HIE的新生儿救助的标准护理。世界各地的尼古斯已经建立了使用中等低温的准则，包括被动和活跃的方法。德赢vwin首页网址除了资格标准之外，在许多中心建立了国家登记处，以跟进幸存者。长期跟进这些婴儿将提供有关这项新疗法在新生儿患者损伤后术后神经外因的疗效和有益效果的关键信息。

未来的发展方向

正在进行研究以建立适度体温过低[58]的最佳温度，以及这种治疗的持续时间，除了寻找最有效的辅助疗法外，还产生最大效果在提高最有效的辅助疗法以在HIE后神经保护作用中的低温作用。

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物品类型：评论文章

引用：Al-Rahmani A(2015)低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病;机会之窗。儿科新生儿护理开放存取卷1.1:http://dx.doi。org/10.16966/2470 - 0983.101

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出版历史记录：

收到日期:2014年12月22日

接受日期:2015年2月24日,

发表日期:2015年3月2日