肥胖与2型糖尿病（T2D）构成日益增长的全球医疗和财政资源负担，特别是由于全球饮食西化和活动水平降低。我们细胞内的线粒体是我们为满足能量需求而消耗的营养代谢产物的最终使用者，因此可能代表预防和治疗这些及其他心脏代谢疾病的可行目标。线粒体除了作为能量产生者的作用外，还是活性氧（ROS）的有效来源，是有氧代谢不可避免的副产品。长期暴露于过量的ROS中，其量超过抗氧化能力，可能导致附近的脂质、蛋白质和核酸氧化，破坏线粒体和周围组织中的这些细胞成分[1]。这种氧化应激的累积与肥胖、胰岛素抵抗（IR）和T2D有关[2]。为了满足慢性和急性代谢挑战的需要，并防止ROS过度产生，可以对线粒体生理学和形态学进行一些适应[3]。

急性代谢挑战，如胰岛素升高和营养过剩，会创造促进过量ROS产生的条件[4,5]。高血糖(由于IR/葡萄糖耐受不良)也会促进过量ROS生成[6]。ROS的产生可能在适应线粒体结构和功能以应对代谢应激[7,8]和限制过量ROS产生方面发挥关键信号作用。ROS诱导的ATP生成过程中线粒体耗氧量的解偶联被认为是在底物负荷升高时降低ROS生成的一种机制[9-12]。在啮齿类动物模型上的研究表明，线粒体呼吸动力学有利于对急性高剂量铁暴露后产生的ROS作出更多的非耦合呼吸反应，可能是为了防止或限制氧化损伤[13]。此外，我们最近的研究表明，在高胰岛素-降血糖钳夹后，人体骨骼肌线粒体中ROS的生成升高，线粒体偶联降低，这是通过对绝经前健康女性[14]的渗透肌纤维进行测量得出的。虽然不耦合呼吸被认为会减少ROS的产生，但应该注意的是，如果线粒体呼吸长期不耦合，当不可避免地出现新的能量需求时，将严重限制ATP的可用性。这似乎要求线粒体表现出一定程度的灵活性，在耦合和非耦合状态之间转换，以适应当前的代谢环境。

已知，在更多的慢性代谢刺激后，会发生许多线粒体的适应。肥胖的“慢性”代谢状况通常与线粒体功能障碍和氧化应激[15]有关，这可能反映了一种有害的适应或可塑性的丧失。许多针对肥胖者的研究报告称，线粒体氧化能力较低[16,17]，适应给定底物[18]的灵活性受损。相比之下，有一些在活的有机体内评估线粒体功能的方法表明，肥胖者体内脂肪酸(FA)氧化能力增强[19-21]。为了支持这些发现，我们最近发表了一项研究，该研究描述了骨骼肌线粒体水平上的FA氧化能力和体脂肪之间的正相关关系，研究对象为瘦至肥胖女性[22]。这些数据表明，在肥胖人群中观察到的FA氧化增加在活的有机体内方法反映了线粒体水平上对利用过剩FA底物的适应，尽管这一表型已被证明一旦体重指数(BMI)超过40 kg/m就会受损²[23]。此外，我们发现线粒体偶联与体脂呈正相关，这种表型可能在肥胖导致的FA底物长期升高的情况下促进脂肪的持续积累。许多研究也描述了对锻炼计划的有益适应。运动促进过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活物-1α (PGC1 α)[24]的表达，[24]是参与线粒体生物发生[25]、功能[26]和动力学的关键蛋白[25,27]，从而调节线粒体质量。在老年人群中，12周的中等强度有氧训练足以增强电子传递和线粒体含量[28]。各种慢性代谢应激源也可产生组织特异性影响。啮齿类动物模型提示肝脏线粒体适应慢性酒精消耗[29]和慢性缺氧引起心肌线粒体呼吸[30]的降低。

骨骼肌线粒体功能障碍和活性氧的产生被认为是IR和T2D及其他慢性疾病发病和恶化的重要介质。其他人此前曾假设，足够的线粒体可塑性快速和充分地响应代谢需求可能是调节活性氧的机制制作[31]因此，我们推测，如果肥胖和T2D患者没有表现出必要的线粒体可塑性来防止代谢损伤促进的ROS过度产生，则可能导致氧化损伤、疾病进展和进一步的并发症根据能量和活性氧的关系以及活性氧和氧化损伤与IR相关的假说，我们怀疑维持或恢复线粒体可塑性以满足急性和慢性代谢需求需要需要进一步研究，作为治疗和预防肥胖、T2D和其他与线粒体功能障碍相关的慢性疾病的潜在靶点应激和氧化应激。

未来的研究应寻求在人类、动物和细胞模型的各种代谢条件下评估急性线粒体可塑性，以确定可塑性的丧失是否有助于疾病的发病。例如,描述急性患者的线粒体功能的变化T2D为了一顿饭挑战或决定是否一个运动干预可以恢复急性线粒体可塑性将提供洞察急性反应线粒体的人口也决定是否可以改变这些急性反应运动训练。这些类型的研究将从简单地观察线粒体氧化能力的整体变化向前推进，并有助于洞察效率、ROS发射和线粒体自噬的变化。此外，目前正在研究新的解偶联剂用于预防和治疗心脏代谢疾病[32]。然而，鉴于ROS的产生已被证明与胰岛素分泌和胰岛素信号[33]有关，确定这些药物是否会出现有害的副作用将是很重要的。我们认为，为了更好地理解线粒体在不同情况下是如何适应的，未来需要进行表征线粒体对代谢应激源反应的研究。这些努力并非没有挑战，因为样品和直接获取氧化磷酸化能力和效率的方法都需要相当多的资源和时间。

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作者没有利益冲突需要披露。

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引用:Warren JL, Fisher G(2017)线粒体功能的急性和慢性调节与心脏代谢性疾病风险。Obes开放获取3(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2380-5528.133

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出版历史：

收到日期:2017年9月28日

接受日期:2017年10月23日

发表日期:2017年10月27日