摘要

背景和目的:代谢综合征(MS)以中心性肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和高血压为特征，是心血管疾病发展的众所周知的危险因素。在全球范围内，肥胖患者的发病率和死亡率、发展为2型糖尿病和心血管疾病的风险更高。此外，肥胖导致血清睾酮下降，反之亦然。我们进行了随机开放标签试验，评估肥胖的代谢综合征性腺功能低下男性睾酮水平正常化的效果。

方法:这是一项前瞻性，开放性，随机，平行组研究。60名患者（平均年龄45,3±2,4岁）与MS和总睾酮水平低于12.0 nmol / L的入选和1：1随机接收的十一酸睾酮（TU）的注射和二甲双胍，或仅二甲双胍30周．生活方式改变了两组建议。该组在基线时良好的平衡。主要终点为因心血管（血压（BP），动脉硬化，内皮功能，颈动脉内膜 - 中膜厚度）和身体组成（身体质量指数（BMI），腰抑扬，脂肪组织百分比）参数的基线的变化。次要终点是从和代谢（空腹血糖，血脂，尿酸）参数激素（总睾酮（TT），游离睾酮（FT）的水平）的基线的变化。

结果：在我们的研究中，观察到联合治疗组体重、体重指数和腰围持续下降，甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平、尿酸和C肽水平降低，高密度脂蛋白胆固醇水平升高（均P<0.05）在30周时，睾酮联合二甲双胍组比单纯二甲双胍组更高。对心血管参数（动脉硬度、内皮功能、颈动脉内膜-中层厚度）的积极影响联合治疗组在研究期间发现的不良反应更为明显。两组的安全性参数均未发生显著变化。研究期间未报告有因果关系的严重不良事件。

结论:研究表明，睾酮替代治疗对睾酮水平较低的老年患者有较好的疗效。TU有效地提供稳定的正常范围内的TT浓度，改善心脏代谢和激素参数，并对患者体重、良好的安全性和高水平的患者耐受性有积极影响。

关键词

代谢综合征;肥胖;男性性腺机能减退;睾酮替代疗法;内皮功能;胰岛素抵抗;睾酮

介绍

众所周知，肥胖可能导致性腺功能减退，性腺功能减退可能导致肥胖。[1-4]

它引发了关于什么条件优先的争论;肥胖或性腺机能减退?干预的第一步是什么?事实证明，肥胖和性腺机能减退造成了一个自我延续的恶性循环。恶性循环一旦形成，哪里干预都无所谓。我们可以先治疗肥胖或性腺机能减退。最重要的问题是尽快打破恶性循环，以免它对健康造成威胁。先治疗性腺机能减退症可能会被证明更有效，因为它在很大程度上“自动”照顾了体内多余的脂肪和代谢紊乱，同时也提供了心理上的好处，帮助肥胖男性变得更加活跃。因此，恢复性腺功能低下肥胖男性的睾丸激素水平，将相对较快地打破自我延续的恶性循环，并将其转化为“促进健康的循环”。长期睾酮替代疗法可改善男性性腺功能减退症患者的身体成分、代谢综合征成分和生活质量，从而有助于打破恶性循环[5]。

此外，过去二十年积累的大量现代数据表明，低睾酮水平与心血管危险因素、动脉粥样硬化和死亡率的风险增加有关，睾酮治疗对多种危险因素和与these临床状况[6]。

大量的荟萃分析表明，减肥（饮食、体育锻炼、减肥手术）可以逆转肥胖相关的促性腺激素功能减退症[7]。饮食和运动可能对肥胖有短期的有益影响，但不幸的是，从长期来看，大多数患者恢复到原来的体重[8].鉴于肥胖对健康的严重负面影响，需要新的肥胖管理方法[9]。我们的研究重点是使患有代谢综合征的性腺功能减退男性的血清睾酮正常化对身体成分和心血管危险因素的影响。

方法

我们进行了一项开放标签、前瞻性、随机、平行组研究。纳入研究的患者符合GCP (Good clinical practice)规则，书面知情同意，符合纳入标准，无排除标准。

该研究包括60例代谢综合征患者，根据IDF 2005标准，正常或低促性腺激素继发性性腺功能减退(2天清晨(上午8:00至11:00)总睾酮水平< 12nmol /L)和动脉高血压患者，并接受稳定的降压治疗。

年龄≤18岁或已知过敏、不耐受或治疗禁忌症者排除;PSA水平高于4 ng/ml，怀疑或已知前列腺癌、乳腺癌病史;原发性性腺功能减退、抗雄激素或糖皮质激素治疗;导致睾酮分泌减少的疾病(甲状腺机能减退、泌乳素血症、垂体瘤);严重的心血管疾病;肾或肝功能不全;或者严重的疾病影响了他们的预后。

如果随机分组前剂量稳定≥3个月，则继续使用伴随药物(降脂治疗、抗高血压药物)。

主要终点为因心血管（血压（BP），动脉硬化，内皮功能，颈动脉内膜 - 中膜厚度）和身体组成（身体质量指数（BMI），腰抑扬，脂肪组织百分比）参数的基线的变化。次要终点是从和代谢（空腹血糖，血脂，尿酸）参数激素（总睾酮（TT），游离睾酮（FT）的水平）的基线的变化。

患者随机分为两组:

第1组（平均年龄45,1±6,4岁）在基线检查时，在6周和18周后（Nebido，Bayer Pharma AG）服用十一酸睾酮1000 mg，并在整个研究期间服用二甲双胍1000 mg BID（Glucophage，Merck Sante）。

2组(平均年龄45,5±2,4岁)在整个研究期间接受二甲双胍1000mg BID治疗(Glucophage, Merck Sante)。

生活方式改变（饮食，身体活动）两组建议。在每个病人初诊估计的减肥饮食平衡的原则，正确的热量摄入和计算卡路里作出批示，并遵守。减肥药物是不允许并给出建议开发至少150分钟中等强度（最大心脏速率的50-70％）和/或至少90分钟的有氧运动/周剧烈运动（70％的/周最大心脏率）。体力活动应该已经分布在至少3天/周，不超过连续两天没有活动的情况。

研究设计如图1所示。

在基线检查时评估各组的临床和人口统计学特征。在基线检查和每次就诊时，评估以下选项：一般体检和人体测量参数，即体重、身高、体重指数（BMI）、腰围、收缩压和舒张压、心率、血样。通过收缩压和舒张压的算术差计算脉压。激素评估包括通过免疫化学发光（Immulite 2000西门子）测量的总T和性激素结合球蛋白（SHBG）。上午进行了血液取样。由于睾酮分泌是脉动性的，为了避免错误读数，每隔20分钟进行三次血液取样，每个样本由T水平确定，因为真实水平被认为是最低水平。游离睾酮和生物可利用睾酮的水平和百分比通过使用Vermeulen方程（在线计算器可在http://issam.ch/freetesto.htm).

图1:试验设计-十一酸睾酮

采集空腹血样以评估代谢和安全参数，包括血浆总胆固醇、高密度脂蛋白和甘油三酯、PSA、血糖、血红蛋白和红细胞压积、肝肾功能、血清胆红素、血清转氨酶、肌酐和尿酸，参照之前发表的程序[10]。用c肽免疫荧光法测定c肽水平。采用Omron BF306设备(Omron Healthcare Inc.， Lake Forest, IL, USA)，采用生物阻抗法测定脂肪组织百分比。使用AlokaProsound L7 Premier设备(Hitachi Aloka Medical Ltd.， Tokyo, Japan)测定内膜/中膜厚度和血流依赖性血管舒张。使用SphygmoCor设备(AtCor Medical Pty Ltd.， West Ryde, NSW, Australia)测定脉搏波速(PWV)、增强指数和中心主动脉血压。

每次随访评估治疗耐受性。

安全

如果红细胞压积水平≥52%，则在基线或研究过程中撤出具有以下临床实验室参数的患者;当基线PSA <2.0 ng/mL时，>较基线PSA升高1.0 ng/mL;当基线PSA为>2.0 ng/mL时，>升高50%。

数据表示为均值±标准偏差或数字和百分比。配对Student t检验法检测治疗显著的变化;P <0.05被认为是统计学显著。

连续定量基线和人口统计学特征采用独立样本的简单t检验进行测试。非标准值分布采用Mann–Whitney检验进行分析，而定性特征采用Fisher精确检验或χ²试验，取决于列联表每个单元格中的观察次数。使用Dunnett试验比较各种治疗的组间有效性，该试验评估改善率的变化，与基线相比，并将其标准化（α=5%）.主动治疗后获得的测量值与相应基线值之间的差异以平均值±标准偏差表示，并通过方差分析（ANOVA）进行比较，同时考虑治疗顺序和受试者。如果p值与主要因素（治疗）相关低于0.05时，四种处理之间的单对比采用纽曼-基尔斯试验进行测试。p值<0.05被认为具有统计学意义。使用BMDP统计软件(statistics Solutions, Saugus, MA, USA)进行统计处理。

后果

患者的基线特征如表1所示。从数据中可以看出，两组之间的差异没有达到统计学意义，因此有可能进行进一步比较。

值得注意的是，两组中均无糖尿病患者，但睾酮/二甲双胍组中有5名患者和二甲双胍组中有6名患者的空腹血糖受损，每组中有4名患者的糖耐量受损。

两组的所有60名患者都完成了研究。在研究期间，可能需要停用十一酸睾酮的任何严重副作用或治疗不耐受均未登记。

人体测量和代谢参数

不同治疗方案对人体测量和代谢参数的影响见表2。

与二甲双胍组（图2）相比，二甲双胍和睾酮的组接受联合治疗有显著减少在体重，BMI，腰围和腰臀比。

睾酮+二甲双胍组的腰围明显且有统计学意义的降低，说明MS和雄激素缺乏症患者睾酮缺乏症的补偿在内脏肥胖的纠正中起着重要作用。

此外，在接受睾酮治疗的一组中，患者注意到食欲下降，减肥和增加体力活动的动机增加。不幸的是，这些数据是基于病人自发的报告;本研究未使用问卷调查来评估治疗对该参数的影响。需要在这一领域进行进一步的调查以澄清数据。

睾酮+二甲双胍组降低总胆固醇浓度的动力学为11,2%（p<0.05），甘油三酯和低密度脂蛋白含量分别为-13.07%至12.00%（p<0.05）。结合脂质谱状态的影响明显，主要是由于睾酮的抗动脉粥样硬化作用。

TU+二甲双胍组的HDL水平变化有统计学意义，该参数的动力学占34,5% (p<0.05)。两组患者治疗后HDL水平差异有统计学意义(p=0.02)。

在我们的研究中，我们检测了甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇比率的动态变化，甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇比率是胰岛素抵抗最简单的标志之一[11]。该指标的动态变化如图3所示。

两个治疗组的C-肽减少在临床上是明显的，并且具有统计学意义（p<0.05）。

评估对尿酸水平的影响发现有显著差异。睾酮+二甲双胍组尿酸水平降低18.3%（p>0.05）。二甲双胍组未显示统计学上的显著变化。

表1:研究对象的临床和人口学特征

BMI:身体质量指数
NS：不显著

表2：血液生化和人体测量参数^一个

a所有数据以平均值±SDs表示
SD:标准差;BMI:体重指数;ALT,丙氨酸转氨酶;AST、天冬氨酸转氨酶;TG/HDL- c，甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇比值;
^＊与基线相比p<0.05
ǂp<0.05组间差异

表3:雄激素代谢参数^一个

a所有数据以平均值±SDs表示
T、 睾酮；SHBG，性激素结合球蛋白；标准差
^＊与基线相比p<0.05
ǂp<0.05组间差异

表4:收缩压、舒张压、心率及血管结构参数的变化^一个

^一个所有数据均表示为平均值±SDs
bpm搏动/分钟、舒张压、收缩压、标准差
^＊与基线相比p<0.05
ǂp<0.05组间差异

图2:体重、BMI、WC、HC、WHR的动态变化^＊P <0.05相对于基线ǂp<0.05组之间的差异

图3:代谢参数的动态^＊P <0.05与基线对比ǂp组间差异<0.05

图4:两组间雄激素代谢参数的动态变化*p<0.05与基线值ǂp<0.05的差异

图5:治疗30周后血管结构的变化，%.*p<0.05与基线值相比，组间差异p<0.05

两组患者空腹血糖水平均有统计学意义，但临床无明显降低(p<0.05)。

荷尔蒙的参数

睾酮+二甲双胍治疗组所有患者的总睾酮和生物利用度睾酮标准化值（两者均p<0.05）二甲双胍组患者的总睾酮和生物可利用睾酮也有少量但具有统计学意义的增加，这与二甲双胍治疗期间雄激素代谢的变化有关，同时降低内脏脂肪的重量（表3）。

结果证实了十一酸睾酮对代偿性雄激素缺乏的有效性，并建议适当的治疗剂量(图4)。

血压和血管结构的变化

收缩压、舒张压、心率及血管结构参数的变化见表4。

睾酮+二甲双胍治疗后血管结构参数明显改善(图5)。可见，与传统治疗相比，睾酮药物联合治疗更有利于血管弹性的改善，在相应治疗模式下，颈动脉PWV下降。只有睾酮+二甲双胍治疗时，增强指数和IMT有明显改善。

脉搏压反映了动脉的僵硬度，并被认为是一个独立的心血管危险因素，在两组中均有所下降，但组间无显著差异。

睾酮+二甲双胍组在治疗1个月后血流依赖性血管舒张显著改善，并显示永久性的积极趋势(30周时为39.7%，p<0.05)。接受二甲双胍单药治疗的患者在开始治疗30周后肱动脉内皮功能也有轻微但有统计学意义的改善-7.4% (p<0.05)。

安全方面

血红蛋白(mg/dL)和红细胞压积(%)显著升高，但在观察期间未超过参考值范围的上限。红细胞压积上升超过54%，这需要停用十一酸睾酮，没有观察到任何病人。两组的PSA值均无显著升高。

讨论

我们得到的数据支持MS患者和雄激素缺乏的疗效和雄激素治疗的安全性。虽然不同的必要性，有效性和雄激素治疗的持续时间的看法，最近的研究结果与我们一致，并显示睾丸激素疗法对[5,12] MS的所有部件产生积极的影响。

雄激素缺乏的代偿导致多发性硬化症的一个关键组成部分——腹部肥胖的减少，这被证明可以降低多发性硬化症患者的心血管疾病发病率和死亡率[9,13,14,15]。

在我们的研究中体重的持续下降，观察到体重指数和腰围。空腹血糖，血清总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯睾丸激素治疗期间显著下跌。HDL略有但显著上升。

与二甲双胍单药治疗相比，睾酮联合治疗组甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇比值明显降低，提示联合治疗对MS -胰岛素抵抗[11]发病和进展的基本机制有病理证实。治疗对c肽水平的影响支持先前关于雄激素治疗和二甲双胍对降低MS患者胰岛素抵抗的积极影响的结论。

我们的研究结果与早期证实血清睾酮正常化对代谢综合征变量有积极作用的研究一致[10,16,17]。

给药治疗导致血清转氨酶水平降低或正常化，在两组观察中具有可比性。在此基础上，我们可以得出二甲双胍对该指标的独立影响，这一点由之前进行的研究数据证实[18]因此，二甲双胍可作为MS中NAFLD的一种预防和治疗方法。

在接受雄激素治疗的患者组中尿酸水平也有显著下降。最近的研究表明，雄激素缺乏可以触发高尿酸血症[19]的发展。这表明，纠正MS高尿酸血症的一种方法可能是雄激素替代，这有望导致尿酸水平的部分正常化。这是重要的，因为已经证明高水平的尿酸是心血管并发症发生的一个独立的重要危险因素。

我们获得的结果表明，联合治疗睾酮远远超过常规疗法，从血管硬度，这表明在治疗的相关模式在carotidfemoral PWV下降的校正点证实。积极改善脉压水​​平也被发现了。在早期的研究结果表明，即PP强烈雄激素缺乏[21]相关联。因此，睾酮水平和二甲双胍补充修正可通过对胰岛素抵抗的降低这个参数的影响。胰岛素在生理浓度在健康受试者中，有急性血管扩张作用是导致增加动脉扩张。此外，睾酮施加在血管反应性，炎症，细胞因子产生，粘附分子的表达，以及对血清脂质浓度和止血因子，这表明针对血管变化具有保护作用具有有利的影响。

增加指数和颈动脉内膜-中膜厚度仅在睾酮和二甲双胍治疗后显著改善。这与之前的研究一致，之前的研究检测了内源性睾酮水平和颈动脉内膜-中膜厚度(CIMT)之间的关系，颈动脉粥样硬化的替代测量。所有研究都证明了CIMT与总睾酮、游离睾酮或生物利用睾酮呈负相关关系，这意味着较高的睾酮水平与较低的CIMT(即动脉粥样硬化减少)相关[22-31]。值得注意的是，没有研究报道较高的睾酮水平与颈动脉内膜-中膜厚度增加之间的显著关系。

此外，患者的内皮功能也有显著改善。在联合治疗组中，治疗一个月后，肱动脉血流依赖性血管扩张的增加百分比显著改善，并显示出持续的积极趋势。二甲双胍单药治疗的患者在统计学上也有显著改善这间接证实了先前获得的有关雄激素治疗的血管舒张特性的数据[32]。

值得注意的是，与参考值相比，观察组中的所有患者最初的肱动脉直径压缩后变化水平较低。这表明MS中内皮功能的系统性破坏。

由于基于目前的知识，主要动脉的弹性特性的改善和内皮功能的正常化——心血管高风险患者的医疗干预的主要目标，雄激素替代疗法对这些参数的积极影响是对男性多发性硬化症患者进行早期雄激素治疗的另一个论据。

众所周知，患有代谢综合征的超重和肥胖男性在初始体重减轻[33]后，体重恢复的风险更高(比值比=2.8,p=0.015)。

据我们所知，这是第一项比较传统治疗MS与二甲双胍以及二甲双胍与睾酮联合治疗的研究。

二甲双胍和睾酮的联合治疗可以增强这些药物对患者的人体测量、代谢和心血管特征的影响。成分的协同作用表现为更剧烈的体重减轻，而不是简单地总结个别药物的潜在影响。

最感兴趣的是,减肥与u型曲线与传统的肥胖治疗,具有减肥和体重反弹,睾酮替代疗法治疗结果在持续减少肥胖参数(腰围、体重和体重指数)> 5年,或者直到代谢异常恢复到健康范围[5,33-36]。

因此，这种治疗模式在ms患者的发病治疗中可能被认为是合理的。需要强调的是，睾酮替代疗法在对抗肥胖方面的贡献在很大程度上还不为医学专业人士所知[24]。因此，强调睾酮替代疗法的抗肥胖效果的有前途的研究，并帮助将其研究成果应用于临床实践，为日益增多的性腺功能减退型肥胖男性提供帮助是很重要的。

值得注意的是，一些研究局限性可能会影响结果。这项研究不是安慰剂对照的，研究对象的数量相对较少，持续时间也较短。然而，目前我们仍在继续监测接受睾酮治疗的患者组，以评估治疗的长期效果。另一项研究的局限性是不可能确定患者在整个研究期间的饮食和体育活动计划的依从性。我们在第一次来访时就规定了生活方式的改变，并检查了在研究的不同时间点对每位患者进行访谈获得的结果。

综上所述，研究显示睾酮替代对低睾酮水平及代谢综合征患者有良好的效果。TU有效地在正常范围内提供稳定的TT浓度，改善心脏代谢和激素参数，并对体重有积极影响，具有良好的安全性和较高的患者耐受性。

睾酮替代疗法被认为是一种新的潜在肥胖治疗方式，适用于体脂过多和代谢紊乱的性腺功能减退男性。对参与研究的患者进行进一步观察将更准确地确定该疗法的具体应用点。

致谢

这项研究没有提供资金。作者无需声明利益冲突。除披露的内容外，作者没有与手稿中讨论的主题或材料有冲突的任何组织或实体有其他相关的附属机构或财务参与。

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条信息

算术类型：研究文章

引用:Nedogoda SV, Barykina IN, Salasyuk AS, Smirnova VO, Khripaeva VJ(2015)睾酮替代疗法对伴有代谢综合征的肥胖性腺功能低下男性心脏代谢、激素和人体测量参数的影响。Obes开放获取1(2):doi http://dx.doi。org/10.16966/2380 - 5528.108

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出版的历史:

收到的日期：2015年9月18日

接受日期:2015年9月28日

发表日期:2015年9月30日