众所周知，大脑损伤会导致生活质量下降，与他人的互动减少，患者整体残疾，甚至无法进行日常生活活动。与其他病理一样，创伤性脑损伤(TBI)的主要组成部分是慢性衰弱性疼痛，称为神经性疼痛。这种类型的慢性疼痛是一种与长期有害的细胞和行为变化有关的治疗不良的疾病，因此需要一种创新的突破性疗法。急性和慢性疼痛的主要治疗是阿片类药物。虽然阿片类药物影响急性疼痛，但其作用是有限的，对慢性疼痛可能是危险的。事实上，持续使用阿片类药物治疗慢性疼痛已经造成了阿片类药物成瘾和死亡率过高的国家紧急情况，需要改变目前的治疗方法。慢性神经性疼痛，与许多形式的损伤一样，与炎症反应有关。特别是，未受抑制的炎症反应是慢性疼痛的发生、发展和维持的主要原因。因此，慢性疼痛有一个基本的持续性炎症成分，最终导致残疾和损伤，以及共病发作。炎症沿神经轴的扩散被认为是慢性疼痛的基础。 The transfer of pain to sites distant to that of the initial site of injury (for example, stroke resulting in chronic shoulder pain) may exist as a result of conveyance of cytokines, such as tumor necrosis factor- α (TNF α ), IL-1β, and IL-6, along the neuroaxis or of enhanced cytokine signaling [1]. In addition, chronic pain can develop disproportionally to the initial injury. Therefore, the prescribed treatment is often ineffective in preventing the ensuing cycle of chronic pain that becomes even more difficult to treat medically. Patients with diverse chronic pain states have reduced brain region volumes, linking the brain to chronic pain. Prolonged, elevated TNF α may reduce gray matter volume, since increased TNF α appears to decrease neurogenesis in a neuropathic pain model and enhances production of glutamate, which is neurotoxic when in excess [2-4]. Interestingly, chronic low back pain patients treated with morphine show reduced gray matter volume [5]. Thus, ample evidence indicates TNF α as a key mediator of chronic pain, and its dysregulated production in the CNS is vital to pain chronicity.

近年来，神经免疫学的方法来理解慢性疼痛的病因和发病机制得到了广泛的应用。这种方法是通过意识到无数类型的损伤及其伴随的炎症会触发神经系统(神经元)和免疫系统(炎症细胞)之间的双向通信而发展起来的[1,6]。促炎细胞因子和抗炎细胞因子蛋白的平衡释放，以及去甲肾上腺素等神经递质，协调了随后的炎症反应，这通常会导致损伤消除。如果这一主动过程失败(损伤消除失败)，促炎状态将持续，或出现夸张的创伤后炎症反应，导致慢性炎症。这种倾向于促炎而非抗炎的转变意味着生理稳态的丧失，是疾病发作的前兆，包括慢性疼痛的表现。这种对神经免疫学在脑疾病发病机制中的作用的新理解为开创性的突破提供了新的途径。

因此，很明显，全面了解慢性疼痛的病因、病理生理机制和介质是开发有效治疗这种破坏性疾病的关键。这些机制和介质包括促炎细胞因子，最显著的是多效性神经调节剂和炎症介质TNF α，各种神经递质，特别是去甲肾上腺素，以及神经解剖学途径和结构，包括大脑皮层高级区域。我们的研究集中在TNF α水平升高与慢性疼痛相关的作用[7-9]。我们假设肿瘤坏死因子α超表达更高的大脑中心的表达至关重要的慢性疼痛,肿瘤坏死因子α是否在本地增加大脑中在创伤性脑损伤或诱导后的大脑极度痛苦,并作为治疗慢性疼痛的管理目标。

临床上，像抗tnf α药物这样的化合物很难直接作用于大脑。靶向细胞因子的生物制剂(抗体、抗体片段和融合蛋白)是大分子，不能很好地渗透到中枢神经系统。当这些生物制剂被外周输送到大脑时，很少有生物制剂进入大脑，因此对这个器官几乎没有影响。直接侧脑室注射用于基础科学研究，但这种有创的方法对患者不实用。鞘内注射常用于临床向脑脊液输送药物。然而，这种输注方法是有创的和有限的，只有部分分布在心室，其余的注射有不同的周围分布。因此，很明显，许多神经系统疾病的治疗需要一个更直接的药物传递/进入大脑的途径——脊髓周途径提供了这个途径[10]。

我们在科学文献中了解到使用TNF α抑制剂依那西普治疗神经退行性疾病的报道，但在2014年1月21日，我们有幸直接参与了脊髓周(注射周围血管丛，依那西普治疗一名因脑损伤而发生严重慢性神经功能障碍长达三年的患者。这位病人已经用尽了所有可用的治疗方案，但疼痛没有得到充分的缓解，认知能力没有恢复，功能能力也没有恢复。另一种治疗方案是降低脑内TNF α水平;这种治疗包括脊髓周注射依那西普，一种人TNF - α受体-2融合蛋白，可阻断促炎TNF - α的活性。输注包括在后颈区域(进入后静脉丛)进行无创外周脊髓周围注射，这使得药物可以按照Trendelenburg定位通过脉络膜丛直接进入脑室。在接受椎管周围依那西普治疗的几分钟内，患者表现出了深刻的反应:她的神经性疼痛立即缓解(即，在3分钟内)，轻微的面部下垂消失，失语和语言障碍得到解决，她的运动协调和认知能力恢复(与治疗前的评估相比，两位作者亲眼目睹)。我们随访发现患者持续康复，而且重要的是，只注射了一次依那西普[11]。我们个人观察到以Trendelenburg体位注射依那西普后即刻产生的神经功能改善与报道的600多名连续患者[12]相一致。 While considerable improvement generally occurs after a single injection, some patients have chosen to receive a second and/or third treatment with perispinal etanercept. Remarkably, as per patient follow-up ranging from three weeks to three months, the duration of the response may be enduring unless the person experiences another insult to their brain [12,13]. This response is most exciting, especially considering that this method has been successfully utilized for patient care for more than a decade.

Tobinick博士及其同事发表的临床研究结果支持了我们多年的临床前研究，该研究表明集中阻断TNFα（特别是在大脑中）可迅速减轻神经炎症，从而影响神经可塑性和突触神经传递[7-9,14-17]我们推测，脑内TNFα的过度表达是神经病理性疼痛和神经功能障碍的原因经FDA批准的依那西普经椎管周围给药的临床应用非常迅速且具有治疗效果，这表明需要进行严格的科学调查和临床试验，以进一步确定介导这些快速而深刻的神经效应的机制，从而获得FDA对依那西普用于人类治疗的批准患有中风后和TBI残疾。重要的是，这种新型的依那西普给药方式提供了一种更安全、侵入性更小的治疗方法，如下所述。这种椎管周围给药方法用于治疗脑部疾病；接受椎管周围依那西普治疗中风/TBI的患者报告疼痛明显恢复[11,13,18].我们建议在脊柱周围注射抗TNFα生物制剂作为一种慢性疼痛疗法，可迅速（在几分钟内）缓解疼痛增加大脑神经递质的可用性，避免当前治疗的显著不良全身效应。作为基础学术科学研究人员，我们已经发表了大量关于TNFα及其如何调节大脑神经元功能的发现，这些发现跨越了26年多的研究。

我们的研究表明，要么阻断病理性TNFα活性，要么减少仅在大脑中产生的TNFα的产生（避免外周分布）通过减少和/或改善相关脑炎症对患者有深远的益处。过度或持续的炎症可导致组织损伤，尤其是脑实质损伤。过度炎症通常是不正常的，服用特定的抗TNFα化合物可减少或阻止这种炎症tory反应有效，因为TNFα是一种近端的促炎症介质。当然，在遭受创伤（如TBI或中风）后的适当时间实现大脑炎症减轻可以恢复适当的大脑功能。此时，由于不正常、不必要的水平，活组织仍处于功能失调状态因此，预计通过脊髓周围注射给予依那西普可以非常有效地降低整个脑实质中TNFα的表达。我们的临床前研究发现为这种阻断脑内TNFα作用的治疗方式铺平了道路[7,9]。

作为一种关键的神经调节剂，TNF α的正常快速产生是有益的;但当这种介质长时间过量产生时，就会导致神经毒性。事实上，TNF α最初在免疫学上被认为是一把双刃剑。我们已经证明，神经元暴露于TNF α在几分钟内影响神经递质释放离体脑切片模型系统[8,14 -16]。我们还表明，脑组织暴露于TNF α在几分钟内改变神经递质受体[17]的第二信使g蛋白偶联。因此，TNF α不仅指导神经递质释放，而且还指导神经递质诱发反应的能力，这两种反应都发生得非常迅速。去除过量的TNF α将对这两种反应产生深远的影响。我们已经通过将TNF α抗体和纳米颗粒复合TNF α siRNA直接注入动物模型的大脑证实了这一点[7,9,19]。这些发现，以及我们在2014年综述中考虑的科学证据[20,21]，表明仅在大脑内阻断TNF α活性的快速效应完全符合大脑生理学。

越来越多的基础科学发现和临床证据表明，有潜力独特地缓解由中风、创伤性脑损伤、糖尿病神经病变和脊髓损伤等多种原因造成的慢性神经性疼痛所产生的巨大未满足的医疗需求。不幸的是，慢性阿片类药物的使用造成了阿片类药物成瘾和死亡率过高的国家紧急情况。将依那西普应用于椎间盘源性背痛患者，所有患者均报告了Oswestry评分[13]降低后的实质性、持续恢复。同时，患者在使用依那西普后明显减少或完全停用镇痛药物。这包括20例需要慢性阿片类药物[13]的患者中的11例。这些病例报告提供了令人信服的证据，靶向肿瘤坏死因子在大脑中是止痛剂。因此，随着神经功能恢复的潜力，依那西普为难以治疗的慢性神经性疼痛提供了一种可行的替代(非阿片类)治疗选择。

脊髓周围依那西普注射液在纠正脑损伤患者神经功能障碍方面的显著积极作用是转化医学的证据，即通过基础科学研究发现的生理机制应用于临床实践[11,20,21]。因此，在缺乏有效治疗干预的情况下，椎管周围注射依那西普快速、持续地治疗中风后神经功能紊乱似乎有显著改善。事实上，对改变TNFα水平的快速反应，从而抑制TNFα信号，可能与多种脑病理（TBI、中风导致的神经功能障碍、阿尔茨海默病和慢性疼痛）有关，因为许多（如果不是全部的话）与神经传递的改变有关。这种直接、无创的治疗方法可以进入脑室，从而进入脑实质，这是一项开创性的发现，对许多脑部疾病都有影响。预计这种治疗模式将很快进入临床试验，并在全球范围内实施。我们希望医学界和科学界将受到知识、理解和减轻不必要痛苦的启发和推动，从而接受脊髓周围依那西普治疗，不仅治疗脑损伤引起的疾病和随后的残疾，而且治疗难以治疗的慢性疼痛。

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条信息

文章类型:社论

引用:Spengler RN, Ignatowski TA(2017)仅在大脑内降低病理TNF水平可迅速缓解长期损伤诱导的神经病变。J Neurol Neurobiol 4(1): doi http://dx.doi.org/10.16966/2379-7150.e111

版权:©2017 Spengler RN等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、发布和复制，前提是原始通信作者:作者和来源都要注明。

出版的历史:

收到日期：2017年10月25日

接受日期:2017年11月20日

发表日期:2017年11月24日