摘要

最近，阿尔茨海默病神经成像倡议(ADNI)的观察报道，具有较高淀粉样蛋白水平的MCI比大脑中淀粉样蛋白相对较低的MCI认知能力下降更快。然而，在一个淀粉样蛋白水平几乎与MCI患者相当的正常患者的大脑中，认知能力根本没有下降。因此，围绕正常MCI和AD患者大脑中淀粉样蛋白毒性的差异存在着激烈的争论。MCI有一些未知因素是合理的，其中淀粉样蛋白的存在会增加毒性，但正常患者的大脑没有这样的未知因素。此外，我们观察到同型半胱氨酸(HA)在MCI中的神经退行性作用明显高于正常患者的大脑，这种HA毒性在淀粉样蛋白存在时增强。因此，前面提到的未知因素很有可能就是HA。

淀粉样蛋白假说是一种合理的AD致病理论，但要阐明人类AD的发病过程还需要一些修改。此外，一种含有HA的新病原体可以修改这种淀粉样蛋白假说。因此，淀粉样蛋白通过HA诱导磷酸化tau毒性，从而诱导AD的神经退行性变。

HA可诱导无淀粉样蛋白的神经退行性变，HA可诱导无淀粉样蛋白的AD。

MCI患者血HA

我们最近测定了MCI患者的血HA水平，发现其水平明显高于正常个体(p<0.001 MCI vs正常患者;n = 13[1]。

这种血HA水平可能会导致血脑屏障(BBB)的破坏，然后能够进入大脑。HA进入大脑的程度是未知的;然而，我们的初步观察显示，早期MCI患者脑脊液中HA水平约为100 nM，而正常患者约为1 nM[1]。这些发现提示MCI患者HA可在淀粉样蛋白存在的情况下诱发神经退行性变，从而导致认知功能下降比正常患者更快。因为我们发表的数据表明，在淀粉样蛋白[2]存在时，HA的1µM破坏了神经元。

此外，HA诱导的α-突触核蛋白[3]和γ-分泌酶抑制剂[1]抑制了这种诱导，这表明HA结合了淀粉样蛋白和α-突触核蛋白毒性。

淀粉样蛋白假说是AD的一种致病理论，但要确定人类AD的发病过程还需要一些修改。此外，我们的HA发病机制的新理论能够修改这种淀粉样蛋白假说。因此，淀粉样蛋白诱导HA磷酸化tau毒性，进而诱导AD的神经退行性变。

HA单独可诱发无淀粉样蛋白的神经退行性变，HA也可诱发无淀粉样蛋白的AD。

我们已经观察到，AD患者在MMSE评分与其泌尿色同型酸水平之间表现出具有积极性的关系。据报道，同型酸（HA）是在3XTG-AD小鼠模型中的致病性[4]。这只公顷积极进入尿液。然而，当抑制这种尿液排泄时，外周血中的HA增加，因此可以干扰脑功能，并且MMSE分数会降低[1]。

同型半胱氨酸是神经生理学领域中著名的谷氨酸神经递质[5]。然而，HA的生理作用尚未阐明。最近，Countiho M等人[5]报道了PGA豚鼠模型的强直性静止是由HA控制的。他们报告说，压力事件释放血凝素，它控制豚鼠的静止。然而，HA不是通常的发送器。当β -肾上腺素能受体被激活时，血凝素水平增加并从星形胶质细胞[6]中释放出来。因此，HA的释放需要特殊的条件，影响正常的神经元传递。这种特殊的状态类似于压力。

HA诱导神经变性毒性

已经证实，过量的谷氨酸可破坏神经元[7]，HA可在微臼齿水平[3]实现神经变性。通常，HA的生理水平是在纳米级[3]。然而，当用甲氨甲酸药物对大脑进行特殊治疗时，HA会以微摩尔量增加，破坏神经元，从而导致认知障碍[8]。HA导致神经退行性变，抑制线粒体成分I，代谢变化和乳酸生成[9,10]。

血凝素的神经退行性毒性与阿尔茨海默病的病理有关

阿尔茨海默病的病理被认为是基于淀粉样蛋白级联假说[11]，而HA专门产生淀粉样蛋白42。神经变性也与磷酸化的tau[12]有关。此外，在淀粉样蛋白存在的情况下，HA诱导α -突触核蛋白的产生，而γ分泌酶抑制剂抑制了HA产生α -突触核蛋白。从这两种结果可以得出结论，HA通过产生β - 42淀粉样蛋白和α -突触核蛋白诱导了β - 42淀粉样蛋白和α -突触核蛋白的产生。

HA是淀粉样蛋白- 42和-突触核蛋白的结合。众所周知，淀粉样蛋白病理刺激钙通量[13]，刺激氧自由基形成[14]从同型半胱氨酸或蛋氨酸产生同型半胱氨酸。最近，有报道称磷酸化的tau蛋白是由-synuclein[15]诱导的。然而，这些结果是通过体外系统获得的。因此，需要进一步澄清HA在体内系统中的致病活性。

HA在3xTg-AD小鼠模型中的致病活性

AD是一种与年龄相关的进行性神经退行性疾病，与痴呆相关，其确切的致病机制尚不清楚。我们之前报道过HA可能是AD患者大脑中的病理生物标志物之一。此外，HA水平的升高可能会引起神经元内淀粉样蛋白(Ab)肽的积累。在本研究中，我们进一步研究了HA在AD小鼠模型中的病理作用。与年龄匹配的非转基因小鼠相比，4个月大的病理前期3xTg-AD小鼠海马区HA水平更高。这表明HA积累可能先于Ab和重复病变。然后，我们用缺乏维生素b6的食物喂养3个月大的3xTg-AD小鼠3周，以增加大脑中的HA水平。与此同时，小鼠每3天通过导管接受生理盐水或抗ha抗体的脑室注射，同时接受缺乏b6的饮食。我们发现，与盐水注射对照组相比，接受抗ha抗体的小鼠明显抵抗了维生素B6缺乏引起的认知障碍和ad相关的大脑病变。在12个月大的3xTg-AD小鼠中观察到类似的神经保护效果，这些小鼠在正常饮食的同时接受抗ha抗体注射。 We concluded that increased brain HA triggers memory impairment, and this condition deteriorates with amyloid and leads to subsequent neurodegeneration in mouse models of AD [2].

通过我们的观察，我们得出结论，HA在3xTg-AD小鼠模型中具有致病活性。这些3xTg-AD小鼠有三种基因转化(APP、Presenilin和Tau)，其中致病过程被认为是由APP-、Presenilin-和Tau激活基因诱导的。因此，淀粉样蛋白在3xTg-AD小鼠中非常重要。然而，我们的研究结果也表明，致病性HA参与了这种有害的淀粉样蛋白活性[2]。

人类致病HA活性

在3xTg-AD小鼠模型中，HA被认为具有致病性。然而，目前还没有确定HA是否与人类有关。我们研究了AD患者(n=70)和非痴呆对照组(n=36)尿HA水平与MMSE评分之间的关系。

我们发现两个变量(尿HA水平和MMSE评分)之间存在显著的正相关(r=0.31, p=0.0008, n=70)。这种关系在女性中强于男性(r=0.43, p=0.005, n=44;R =0.48, p=0.02，男性22例)。AD患者尿HA水平与对照组相比有显著差异(AD: 8.7±7.5,n=70;非痴呆对照组:13.3±9.4,n=36, p<0.01)。此外，老化和吸烟被发现是降低尿HA水平的因素。我们的初步研究表明，血HA(µM)和尿HA水平(mM)之间存在负统计学意义的关系(r=−0.6,p=0.007, n=19)。

基于这些结果，我们推测，尿液排泄量的减少会导致血液中HA水平的升高，从而导致认知功能障碍。本研究还提示血凝素可能是一种治疗尿毒症脑病的神经毒素。然而，血凝素如何影响大脑认知功能是一个问题。

其他证据支持血凝素在人类中的致病性活性

有几篇报道表明HA参与了AD的致病过程。首先，Vlassenko等人[16]报道了区域需氧糖酵解与正常大脑淀粉样蛋白沉积之间的可能联系。我们认为这种现象可能是由透明质酸引起的，因为众所周知，透明质酸是正常大脑[5]中的一种神经递质，在未成熟的大鼠幼鼠中可诱发癫痫。在幼犬的大脑中，代谢被改变为更强的糖酵解[10]。此外，在3xTg小鼠[2]中，HA可诱导Aβ 42[3]的神经元内积累，HA抗体可减弱AD的病理。

第二，据报道，在轻度认知障碍[17]的情况下，通过B族维生素降低同型半胱氨酸可以减缓加速脑萎缩的速度。此外，本报告提示同型半胱氨酸诱发脑萎缩。然而，同型半胱氨酸本身在生理水平上的神经退行性变活性较低，导致神经退行性变的原因尚不清楚。同型半胱氨酸的HA表现出这种效应。

发表在《自然》杂志上的一项研究[18,19]，斯坦福大学医学院的科学家们在老年老鼠的血液中发现了一些物质，这些物质可以使年轻老鼠的大脑变老。这些物质的含量随着年龄的增长而增加，并且似乎抑制了大脑产生对记忆和学习至关重要的新神经细胞的能力。这些发现提出了一个问题，即它们是否能够ht可能通过消除或减轻这些明显有害的血液传播物质的影响来保护大脑免受衰老。

ApoE4是参与广告的发展的基因。ApoE4增加了BBB [20]的渗透性，然后允许外周血的发病机制通过BBB并干扰脑功能。本报告表明apoE4作为早起基因的可能性。最后，第三次报告[21]描述了早期的广告患者表现出海马BBB中的破坏迹象。然而，这些报告没有描述血液中血液中的哪个因素，导致年龄老化的BBB渗透性增加。

据报道，HA是血液中可能的AD致病因子[22]，它通过HA的NMDA受体活化增加了BBB渗透性。

HA致病活性改变淀粉样蛋白假说

淀粉样蛋白假设被认为是Alzheimer病理学的主要机制;然而，最近的发现（特别是Adni）为淀粉样蛋白假设提供了强烈的争论。特别是，Adni报道了具有较高水平淀粉样蛋白水平的MCI患者，其认知能力将比在他的大脑中具有相对较低淀粉样蛋白的MCI [1]。然而，常规大脑淀粉样蛋白水平几乎等于MCI的大脑并没有拒绝他的认知能力。重要的是要注意，无法观察到正常大脑中的淀粉样蛋白毒性。因此，易于认为淀粉样蛋白对正常脑功能没有致病性毒性。然而，小鼠模型中的许多实验发现，淀粉样蛋白确实表现出对神经元功能的毒性作用。因此，不理解为什么淀粉样蛋白没有对人脑表现出任何有害影响。当然，可能存在支持人类淀粉样毒性的其他因素，这可能不存在于小鼠中。人类（包括HA）的其他因素如下：首先，小鼠不会抑制HA的尿排泄随着年龄[24]，但人类所做的。 This indicates that HA blood levels in humans increase with age, which consequently increases the HA levels in the brain via the deterioration of BBB permeability by HA. Second, HA produces amyloid beta 42 and this amyloid accumulate in the neurons, which induces alphasynuclein, and consequently, induces phosphorylated tau. Third, normal brain has very low levels of HA, which facilitates the amyloid-induced phosphorylated-tau toxicity. Therefore, the normal brain does not exhibit amyloid toxicity.

事实上，淀粉样蛋白促进了透明质酸毒性。然而，HA单独可诱导无淀粉样蛋白的神经退行性变。对正常大脑的观察表明，淀粉样蛋白本身并不是AD的病因，而是AD病理的增强剂。[25]也报道了无淀粉样蛋白的AD，可能是由HA引起的。

最近的一篇文章已发表[26]，其报道了野生型小鼠中的甲硫氨酸诱导的淀粉样蛋白和磷酸化 - Tau病理，其表现出典型的广告典型的病理学。本报告很有趣，因为他们报道了重氧化甲硫氨酸可以诱导HA [27]。因此，HA是广告发病机制中可能的因素。

结论

血凝素参与了小鼠和人类AD的发病机制。淀粉样蛋白假说仍然有效，但淀粉样蛋白毒性增强了人类HA的致病活性。

工具书类

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文章类型:迷你回顾

引用:Hasegawa T(2016)同型半胱氨酸介导阿尔茨海默病认知障碍的淀粉样蛋白致病性。J Neurol Neurobiol 2(3): doi http://dx.doi.org/10.16966/2379- 7150.125

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出版的历史:

收到日期:2016年3月08

接受日期:05年4月2016年

发表日期:2016年4月11日