摘要

创伤性脑损伤(TBI)仍然是一个严重的问题，每天影响着许多人。创伤性脑损伤有不同的亚型，从危及生命的脑水肿到目前影像学无法解释的损伤。为了了解创伤性脑损伤的病理特征和评估潜在的治疗策略，我们建立了各种动物模型并对其进行了描述。每种动物模型的目的都是模拟某种类型的临床创伤性脑损伤。在这篇综述文章中，我们批判性地评估了各种类型的脑外伤动物模型，并描述了这些模型所代表的患者群体。

在美国，轻度创伤性脑损伤是TBI的最高代表。慢性创伤性脑病(CTE)是这种复发性轻度脑损伤的长期后遗症。我们在这篇文章中特别强调CTE的动物模型，因为在这一领域的研究往往明显滞后于我们国家运动员对这一日益增长的问题的社会意识。人类的重复性创伤性脑损伤有可能在刺激事件发生数年后引起严重的神经行为和精神障碍，因为损伤会随着时间的推移而累积。对经历了重复性创伤性脑损伤的患者的尸检显示了CTE的病理特征。为CTE建立动物模型才刚刚开始。在动物身上达到CTE的模型在未来的研究中还有待开发。

关键字

慢性创伤性脑病;创伤性脑损伤;动物模型

介绍

创伤性脑损伤(TBI)代表了对中枢神经系统的各种各样的获得性损伤。创伤性脑损伤表现为多种形式，从局部和轻度损伤到弥漫性和重度损伤。轻微的脑损伤可能导致病人意识的细微变化，而严重的损伤可能与生命不相容。临床表现各不相同，从影响后立即急性到由于时间累积效应而更隐蔽的发病。

TBI是美国不断增长的问题。据估计，约有170万人每年维持创伤性脑损伤，以及那些超过50,000人死亡的人。在所有年龄和人口中可能会出现TBIS。事实上，TBI每年近五十百万急诊室访问由0-14岁的儿童代表。

75岁及以上的老年人仍然是tbi相关住院和死亡的最易感人群。跌倒和机动车事故仍然是TBI[1]的主要病因。涉及快速加速/减速以及碰撞的体育活动也是不同类型创伤性脑损伤的一个很大的风险因素。

在美国，轻度创伤性脑损伤(mTBI)占大多数。每年有超过100万人遭受创伤性脑损伤，但没有任何意识丧失，也没有随后住院治疗。许多这些轻度创伤性脑损伤宽泛地定义为脑震荡。很明显，虽然脑震荡本身并不是典型的严重急性事件，但反复发生的轻度脑损伤现在引起了公众的注意，尤其是通过美国体育运动。一项针对高中运动员的研究发现，参与所有运动的个人都有发生脑震荡的风险，其中男子足球的风险最高，占总数的63%，其次是摔跤(10%)、足球(6%)，其余的是篮球、垒球、棒球、曲棍球和排球[3,4]。在先前的流行病学研究中发现，近17%的退役职业拳击手表现出慢性脑外伤[5]的特征。在过去的几年里，公众的兴趣达到了顶峰，因为许多知名运动员自杀，或者出现了神经退行性疾病的早期症状，随后被发现患有慢性创伤性脑病(CTE)。在过去的几年里，通过媒体渠道，社会上对CTE的认识迅速提高。

不幸的是，这一领域的转化研究仍然落后于社会对CTE[6]的认识。

创伤性脑损伤的治疗根据损伤的位置和严重程度而改变。严重弥漫性脑损伤可能需要广泛的外科干预，如双侧减压开颅术;为了释放升高的颅内压，切除颅骨的额、颞和顶骨的大部分。其他不太严重的创伤性脑损伤则采用更为保守的治疗方式，如针对患者可能经历的微妙的认知、运动或其他神经缺陷的治疗。然而，事实证明CTE是创伤性脑损伤的一种难以提供适当治疗方案的亚型，因为许多患者是在遭受主要伤害数年后才出现的。为了更好地理解CTE，以及它与其他类型的脑损伤有何不同，我们必须从可复制且有效的小规模动物模型开始。正如我们将进一步讨论的，许多TBI动物模型已经创建了弥漫性损伤，爆炸损伤和控制皮质撞击。不幸的是，目前还缺乏类似于重复的轻度脑损伤最终导致类似CTE的实体的模型。这篇综述的目的是介绍各种TBI亚型模型，并提出一个最终使我们更好地理解CTE的病理生理学和治疗的模型。

创伤性脑损伤动物模型

目前存在各种类型的创伤性脑损伤动物模型，每一种模型都是为了描述患者亚群的表现。最常见的创伤性脑损伤动物模型包括无冲击性头部加速、体重下降、冲击波、液体冲击、控制性皮质撞击(CCI)和重复性轻度创伤性脑损伤/慢性创伤性脑病(rmTBI/CTE)。直接动态脑损伤可分为冲击型或非冲击/加速型脑损伤模型[7]。这些可以进一步分为头被限制在一个单一的平面或允许自由移动的模型。

无冲击头部加速度模型

我们在临床实践中看到的许多最严重的头部伤害涉及刚性头骨内大脑的旋转加速度。这种大脑的快速加速是与弥漫性脑损伤模式相关的主要病因因子之一。旋转机构涉及剪切力，最终有可能导致衍射轴突损伤的典型临床图像。非碰撞头加速动物模型已被用来试图复制这种伤害。生成了一种灵长类动物的模型，即气动休克测试仪产生控制的单次旋转，没有任何影响。旋转加速度具有双相图案，具有长加速度和短减速阶段[8]。以后的Margulies等。在灵长类动物中显示弥漫性轴突损伤图案[9]。史密斯和同事开发了一个头部加速微型猪模型。头部通过鼻夹固定到气动致动器。 Once the pneumatic actuator is triggered, linear motion is produced which is subsequently converted to angular motion. Device activation rotates the head rapidly at a predetermined angular excursion, causing a diffuse axonal injury [6,8,9].

非撞击式头部加速度模型的优点是适用于涉及旋转力的临床病例，但由于动物与人(特别是小鼠)的脑质量存在差异[10,11]，降低了模型的可重复性和可行性。

重量滴模型

Marmarou的体重下降加速-冲击模型[12]是复制弥漫性脑损伤最广泛使用的模型之一。首选的动物是成年鼠，体重约350-400克。这个模型包括头部撞击，然后长时间加载到动物[12]下的泡沫垫中。该装置由黄铜砝码组成，最终通过重力自由下落(图1)。通过树脂玻璃管可以控制它们下落的高度。一旦动物被麻醉，在中线切开，露出下面的头骨。然后一个不锈钢盘与骨水泥刚性连接到头骨的中心位置，在bregma和lambda之间。然后把这些动物放在泡沫床上。冲击是由自由下落的重物直接落在不锈钢胶结圆盘[7]上产生的。

这种特殊模型用于代表由瀑布和机动车事故引起的人类的弥漫性脑损伤。已经显示出繁殖散落在整个大脑和脑干中的神经元和轴突病理学。冲击触发了鞘内隔室内的显着神经炎症反应。这最终导致血脑屏障的神经损伤和崩溃[13]。该模型可以以这样的方式利用，即TBI可以被分级为轻度，中等或严重。可以基于改变的预冲击参数来操纵梯度，例如改变重量，重量高度，重量高度以及次生损伤等次索和低血压的后冲击实施[14,15]。与马尔马鲁的重量降模型持续的伤害往往比与相似的冲击质量和速度与Freemoving头部相比更严重[12]。

图1:创伤性脑损伤的失重模型照明示意图。制作这个模型的装置由一根由黄铜重物组成的圆柱体组成，最终通过重力自由下落。

Marmarou的体重下降模型的优点包括:能够代表弥漫性脑损伤的分级形式，易于使用和操作，可重复性和研究良好的神经病理学[12]。缺点包括:再次击中[16]，颅骨固定[12]，使用麻醉[17-23]。一个更具有可比性的模型将具有与自由运动的头部相似的重量和冲击，这是人类在摔倒和机动车事故中经常遇到的。

冲击波模型

Gurdijan等人在20世纪50年代证明，创伤性脑损伤实际上可以通过直接压力加载而发生，而不存在整体头部加速/减速力[10,11]。由简易爆炸炸药造成的创伤性脑损伤成为军事人员的标志性伤害。爆炸波引起的脑损伤通常是由飞行的碎片/弹片或冲击波引起的。动物模型可以通过将实验对象暴露于炸药、武器或震波管[24]。然而，野外实验会受到环境的强烈影响。冲击管似乎更容易控制，因此有较高的重现率。爆炸实验的成本往往很高，因此，实验人员现在正在采用数值模拟技术，如有限元法。这现在被用作实验研究的一个重要辅助，因为它允许研究人员研究复杂的脑/冲击波与整个大脑[24]相互作用的影响。

典型的爆炸暴露模型包括首先将被麻醉的动物固定在支架中，基本上防止它们的身体对爆炸的反应运动。压力波是由塑料炸药或压缩空气在圆柱形金属管的封闭端爆炸产生的，指向头部(图2)[7]。已知爆炸波模型可导致行为缺陷、弥漫性轴索损伤[25]、白质损伤[26]、神经退行性变和神经胶质激活[27]。

冲击波模型的优点包括它对退伍军人的高度临床相关性和重现性。爆炸波模型的缺点是价格高，模型复杂[28,29]。由高速弹道穿透或短伤造成的爆炸损伤模型，可能沿第一次撞击的轨迹出现实质内出血。该模型还可能出现脑炎症、血脑屏障破坏或与CTE相关的其他成分。

大模型

液体冲击模型能够通过开颅缺损将液体脉冲量快速注入颅腔，直接注入完整的硬脑膜[30]，从而产生脑损伤。与该模型临床相关的是脑震荡[31]。为了制作这个模型，麻醉动物被放置在一个立体定向框架中，然后他们的头皮和颞部肌肉被反射出直接手术视野。开颅术可以在对侧颅骨开[32]时进行，也可以不开[32]。然后用塑料盖固定到位。液压冲击装置由有机玻璃圆柱形储液器组成，储液器内装有无菌盐水。储液器的一端有一个传感器。

它被安装并连接到一根管子上，管子通过一个塑料配件连接到固定在动物头骨上的塑料帽上。一个钟摆在水库的另一端敲响。这最终会产生一个压力脉冲传送到完好的硬脑膜。这导致了下位大脑的变形(图3)[7,33]。不同程度的流体冲击可以尝试产生分级的神经损伤[14]。流体冲击的技术和位置的微妙之处可以帮助代表不同形式的创伤性脑损伤。中线损伤倾向于引起“弥漫性”损伤，而撞击偏侧导致更集中的损伤模式[14]。迄今为止的大多数研究表明，流体冲击模型可导致中等程度的脑损伤。然而，很难量化其影响。在流体冲击模型中，往往存在大脑“破坏”，而不是大脑“破坏”。 Therefore, the injury to the brain occurs in a broad range, and a large sample size may be necessary to detect significant differences among the groups [14].

液体冲击模型表现出轴突损伤[34]、神经炎症[35]、神经元缺失和胶质细胞激活[36]等TBI病理特征。该模型还导致空间学习和记忆[34]、认知缺陷和运动学习[37]缺陷。流体冲击模型的一个优点是，它是一种常用的模型，病理和神经行为缺陷明确定义[38]。

图2:创伤性脑损伤的冲击波模型示意图。驾驶员区的压缩气体以冲击波的形式释放到头部。

图3:TBI流体冲击模型的示意图表示。脑损伤是通过开颅术迅速向完整的双表面注射大量液体引起的突然力量引起的。

液压冲击模型的缺点包括损伤范围广[14]，钟摆依赖操作技能，以及器械内部摩擦的可变性引起的可重复性问题[39]、颅骨切除术[40]和麻醉[17 - 22,3,41]。

控制性皮层撞击模型

控制皮质撞击(CCI) TBI模型最常用的技术是使用机械驱动活塞。撞击的速度和深度是可以操纵的。与流体冲击模型不同，CCI能够利用脑损伤的生物力学，更好地量化参数和结果。力、速度、组织变形以及组织损伤的程度和随后的功能损害都可以测量[14]。典型的CCI冲击器由安装在横梁上的刚性圆柱体制成。CCI模型最初使用圆形冲击器尖端，而较新的研究使用扁平或斜面尖端[42]。我们在实验室中使用的特殊装置是垂直于动物头部的圆柱形平头冲击器，尽管其他模型表明它可以水平使用。在对动物进行开颅手术后，气动驱动的撞击器在撞击前被设定在预定的参数(图4)。CCI模型产生明显的皮质挫伤和蛛网膜下腔出血，这与许多其他模型[43]不同。CCI模型引起的缺陷被发现模仿了神经行为和认知缺陷，因为它们通常在人类创伤性脑损伤后出现[14,44]，如抑郁、焦虑、空间学习和记忆障碍，以及多重运动缺陷[45]。

CCI模型的优点包括直接控制物理损伤的能力，可靠的缺陷[46]和无反弹脑震荡事件(如体重下降)[16]。

CCI模型的缺点包括开颅和临床应用。开颅破坏正常实质，激活免疫细胞/小胶质细胞，显示胶质增生迹象，表明大脑受到轻度损伤。行为数据也支持轻微的缺陷可以从开颅术检测[46]。

重复轻度创伤性脑损伤/慢性创伤性脑病模型

目前缺乏重复性轻度创伤性脑损伤模型，但之前描述的少数模型对慢性重复性脑损伤和神经退行性疾病的关联提供了重要的见解。研究表明，重复的轻度创伤性脑损伤增加了与阿尔茨海默病相关的细胞标志物[47]。DeFord和同事展示了在重复轻度脑外伤[48]后出现复杂/空间学习障碍的首批动物模型之一。Uryu和他的同事发现，重复的TBI加速淀粉样蛋白沉积和氧化应激，表明一种协同关系可以启动阿尔茨海默病的发病或推动进一步的进展[49]。Ojo和他的同事在小鼠模型中证明，在重复轻度TBI中磷酸化tau免疫反应性显著增加，但在单个轻度TBI (mTBI)中没有。然而，他们没有发现血管周围tau蛋白的病理、神经纤维线或星形细胞缠结，所有这些都是人类慢性创伤性脑病[50]的典型病例。Mouzon和同事在一个啮齿动物模型中证明，单一mTBI与短暂运动和认知缺陷相关，但重复mTBI与更显著的缺陷[51]相关。Meehan和他的同事发现，多重脑震荡事件对认知的影响在“脆弱”的特定时期是累积的，实际上可能是永久性的。然而，由于脑震荡损伤之间的过渡期延长，随着时间的推移，不良认知影响显著减少[52]。黄和同事们还发现，在初次TBI[53]后的3天内，轻度受影响的大脑更容易遭受重复性损伤。 Mannix and coworkers found that repetitive mTBI produced long-term cognitive deficits independent of increased beta-amyloid or tau phopsphorylation, when TBIs were repetitively administered within a particular “vulnerability period.” Luo and colleagues reported on finding significant impairments in spatial learning and memory in the chronic period of repetitive mTBI, and also demonstrated robust astrogliosis, and immunoreactivity of phosphorylated tau protein in the brain on post-mortem pathological exams [54]. Perhaps one of the more ideal animal models for repetitive mTBI was presented by Kane and colleagues. This particular model differed from many of the existing models in that repetitive impacts were administered to animals that were actually unrestrained. Many current models entail securing the animal head in a type of fixation device, such as earbars. However, Kane’s model more closely paralleled human concussive injuries, as there was rapid acceleration of the free-moving head and body, a component that is key to the concussive element in human TBI [55].

图4:脑外伤控制性皮质撞击模型示意图。脑外伤是使用气动撞击器通过开颅术撞击暴露的大脑而造成的。

上述重复性mTBI模型涉及不同的创伤性脑损伤方法。各种模型使用有创和非有创技术，一些模型涉及Marmarou失重技术的变异，其他模型涉及开颅后使用气动活塞或流体冲击控制皮质[47-56]。黄和同事们开发了一个相当有趣的模型，最终消除了两个最大的混杂因素:进行开颅手术和使用麻醉剂。这两种因素本身对动物的神经状态都有影响，因为开颅术有可能造成一定程度的脑损伤，而一些使用的麻醉药实际上是神经保护剂。黄的模型需要使用清醒的老鼠来实现头部限制。一个带有金属盘的头盔用于覆盖损伤的目标区域(图5)。损伤装置是一个气动控制的撞击器，类似于其他CCI型号[57]。这种特殊技术的好处在于消除了上面提到的两个重要的混杂因素。

慢性创伤性脑病的病理生理学

CTE的确切机制尚不清楚，但可能是某种程度的进行性神经元丢失所致[58,59]。CTE患者的典型病史包括在一段时间内发生震荡和次震荡。其他危险因素包括ApoE3或ApoE4等位基因的存在[61]。重复性mTBI引起的CTE在刺激事件停止多年后仍有进展。

有一些推测是兴奋毒性氨基酸和异常小胶质细胞活化[60]的参与。可能有一连串的事件发生，导致被称为慢性创伤性脑病的病理状态[58,59]。

病理上可见斑片状皮质分布的神经原纤维缠结(NFT)。这可能表明，非功能性脑损伤在大脑中的位置与特定时期头部遭受重击造成的直接机械创伤有关。观察到tau沉积倾向于在皮质沟[58]的深处，可能发生了一定程度的缺血性损伤。众所周知，晚期CTE除了额叶、颞叶和内侧颞叶萎缩外，还与大脑的广泛性萎缩、脑重量减轻有关[58,62]。大体可见第三脑室和侧脑室的脑室肿大，可见透明隔腔和间隔开窗[63,64]。

图5:慢性创伤性脑病模型的图解照明。一个未麻醉的老鼠被限制在一个塑料袋里，一个钢盔被放在头上。使用改良的可控皮质撞击装置，通过橡胶覆盖的撞击器尖端撞击头盔，反复造成脑损伤。

脑外伤后血脑屏障会崩溃。当这种情况发生时，会释放局部神经毒素，这可能是NFTs血管周围聚集的原因[65]。微血管密度下降和弯曲也被观察到，对应于tau阳性NFT的层状分布[66]。Tau蛋白似乎并不是在CTE中发挥重要作用的唯一包含罪犯。在动物模型中，过度表达TDP-43已被证明可导致神经元变性和细胞死亡[67]。波士顿大学神经科学小组由博士领导。Chin和Cantu发现，在脑标本中也发现了DNA结合蛋白TDP-43等其他蛋白包体[62.68]。CTE和散发性肌萎缩性侧索硬化症之间也可能存在共同的联系，因为在同时患有CTE和运动神经元疾病的运动员的大脑和脊髓中也观察到TDP-43[69]。McKee和他的同事观察到病理证据表明TDP-43蛋白病已经扩展到有重复TBIs病史的个体的脊髓。这可能表明，在一些CTE患者中，重复性头部损伤不仅会导致认知和精神障碍，而且还会导致一种运动神经元疾病[69]。

表1:综述了本文所讨论的创伤性脑损伤模型

慢性创伤性脑病的理想动物模型

有各种各样的闭式头部碰撞模型。这些都是为了重建人类脑震荡和弥漫性脑损伤[7]的病理生物学和生物力学而设计的。上面讨论的技术，如CCI，流体冲击，和重量下降，都利用一定程度的皮质冲击导致局灶性脑损伤。然而，震荡性事件涉及到更多的全球性扰动。Tornheim和同事们开发了一个脑震荡猫模型。受试者要么遭受冠状缝的打击，要么遭受雷明顿人道电击器的斜侧撞击[6,41]。钝性创伤导致轴外出血、脑挫伤、蛛网膜下腔出血和颅骨骨折[7,70]。由于产生出血和随后的脑水肿，这种特殊的模型被有限地使用了[70]。戈德曼和同事们创造了一个中度脑震荡损伤的大鼠模型。动物被麻醉后，设计一个钟摆落在冠状缝前的中线颅骨上。 Various gradations of impact could be applied by adjusting the applied force and impact angle. This particular model did not generate the same type of untowardly effects as the previous model discussed by Tornheim.

Goldman模型未导致任何轴内或轴外脑出血、蛛网膜下腔出血、皮质挫伤或颅骨骨折[7,71]。

一个真实的CTE模型需要一定程度的重复mTBI，以受控的、标准化的方式传递给动物实验对象。Goldman[71]提出的上述模型的部分复制将被高度考虑，因为它没有明显的复杂性和与人类脑震荡事件的相似性。除了在几周内接受重复mTBI的兴趣组外，还需要一个假组，以及接受单个mTBI的组。将重复性mTBI组分为两组可能是有趣的:一组接受常规的重复性mTBI，时间关系密切，另一组接受重复mTBI，损伤之间的时间间隔更大。自由运动的头部也被高度认为是理想模型的一部分，因为加速度是导致人类脑震荡事件的一个病因因素。

在目前可用的少数CTE模型中，许多模型在麻醉和开颅手术改变受试者神经系统状态等重要的混杂因素方面存在不足。绝大多数脑震荡发生在活跃的、清醒的、不受约束的个体身上，他们通常戴着某种类型的防护头盔。我们应该尝试在一个缩小的动物模型中尽我们最大的能力来研究这种情况。

结论

创伤性脑损伤仍然是一个重大的社会和医疗问题，每年困扰着100多万人。如上所述，创伤性脑损伤有多种表现，从严重危及生命的弥漫性脑水肿到意识的轻微改变。对于参与体育运动的个体来说，TBI的特殊亚型令人担忧，它继续是重复性的轻度脑损伤，随后在生活的后期发生脑病，导致严重的神经行为和精神障碍。目前有多种动物TBI模型，包括弥漫性损伤、控制性皮质撞击以及爆炸损伤(表1)。然而，在人类慢性创伤性脑病的动物等效模型中，仍然缺乏。建立一个理想的CTE动物模型，用于研究CTE的发病机制和制定CTE的治疗策略，是未来研究需要努力的方向。

确认

这项工作得到了小乔治·w·帕金斯基金会的资助。

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Aritcle类型:评论文章

引用:Galgano M，Russell T，MC Gillis S，Toshkezi G，Chin L等。（2015）对创伤性脑损伤动物模型的综述：我们是否缺乏足够的模型复制慢性创伤性脑病？J Neurol Neurobiol 2（1）：Doi http://dx.doi.org/10.16966/2379- 7150.117

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出版历史：

收到日期:2015年11月23日

接受日期:2015年12月4

发表日期:2015年12月10