摘要

2型糖尿病是一种代谢紊乱，有大量并发症。尿酸(UA)最近被发现是2型糖尿病发展的危险生物标志物。多项研究发现高尿酸血症与高血压(HTN)、肾脏并发症和心血管疾病有显著关联。然而，在2型糖尿病患者中，没有研究发现高尿酸血症与原发性高血压、肾病和糖尿病肾病(DKD)的发生有关。此外，在过去的研究中，没有发现血清尿酸在糖尿病患者DKD/CKD发生中具有敏感性和特异性的截断点，而这在本研究中得到了实现。我们以横断面回顾性的方式收集了超过15年的10300例2型糖尿病患者的数据。17%为高尿酸血症，16%为DKD。血清尿酸与其他变量(血清肌酐、收缩压和舒张压、微量白蛋白和斑点尿蛋白)之间存在显著相关性。尿酸水平在HTN、肾病和DKD患者中升高(p<0.0001)。同样，血清肌酐、收缩压和舒张压、微量白蛋白尿和斑点尿蛋白在高尿酸血症组均较高(p<0.0001)。 Pearson’s (χ^²）和具有差异比的逻辑回归证明了高尿酸血症与HTN显着相关（差距2.5; 95％CI 1.8至23.4; P <0.0001）。同样，高尿酸血症与肾病和DKD/CKD的发展显著相关;几率比2.1（95％CI 1.46至2.8; P <0.0001）和27.3（95％CI 14至53; P <0.0001）。此外，血清UA和血清肌酐之间的回归模型也彼此显着相关，并证明了我们的假设，即UA线性地导致血肌酐的增加具有以下关系：血清肌酐= 0.221 + [0.154×血清UA]。ROC对于DKD和血清UA的证明，AUC的0.98（95％CI 0.961至0.986），UA水平为6.8为91％敏感，79％具体，适用于DKD / CKD的显影和显着关联（P <0.0001）。这是对其同类的第一次研究，该研究已经展示了UA与HTN，肾病和DKD的重要组织。现在是在2型糖尿病患者中修改正常水平的UA，并为常规筛查用于熟虫，以防止进一步的糖尿病并发症。

介绍

糖尿病是一个主要的内分泌问题，如果在病程早期没有筛查其他合并症，则会出现严重并发症。包括尿酸在内的多种生物标志物参与不同的糖尿病并发症[1,2]。尿酸是嘌呤代谢的产物，在哺乳动物中被肝酶、尿酸氧化酶或尿酸酶降解。最终产物尿囊素在尿液中自由排泄。高尿酸血症通常定义为男性>7.0 mg/dL，女性>6.0 mg/dL。应通过生活方式、饮食咨询或药物治疗来管理高水平的UA如果不进行治疗，高尿酸水平可导致痛风性关节炎和其他风湿病并发症，包括非糖尿病患者和糖尿病患者的肾脏受累。

尿酸已被证明与内分泌异常有关。最近的研究表明，尿酸常与2型糖尿病、肥胖、代谢综合征、高血压和肾脏疾病相关，是独立的危险因素。在肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常的患者中，高尿酸血症经常发生，因为胰岛素刺激近端小管钠和尿酸盐的再吸收[3,4]。以往和新出现的数据表明，UA水平的升高是心血管疾病最重要的危险因素之一[5-12]。糖尿病本身也与微血管并发症有关[13-15]。

虽然有几项试验证明UA与高血压和肾功能不全有关，但没有研究发现UA的临界点及其与高血压和糖尿病肾病（DKD）的关系因此，本研究的目的是探索这些共病关联，并找到UA的敏感度和特异性临界点，以启动早期治疗和预防UA相关的糖尿病并发症。

研究设计与方法

这是一项前瞻性横断面队列研究，在沙特阿拉伯阿西尔中心医院阿西尔内分泌和糖尿病中心的糖尿病门诊进行。这项研究始于2005年8月，一直持续到2021年2月，持续时间超过15年。仅选择2型糖尿病患者。排除儿童、肝病患者、终末期肾病(ESRD)患者和孕妇。采用标准化方法测量血压(BP)。血压≥140/90为高血压(HTN)。取空腹血样进行化学检查。

尿酸的测定采用了dimension R临床化学系统中的URCA方法，该系统是一个在体外用于定量测定人血清和血浆中UA的诊断（西门子医疗诊断公司，美国德19714纽瓦克）。UA方法是Bilger和Johns首次报告的尿酸酶方法的改进。尿酸在293 nm处吸收光，尿酸酶将其转化为尿囊素，尿囊素在293 nm处不吸收。由于UA的消失，在293 nm处吸光度的变化与样品中UA的浓度成正比，并且是微乎其微的使用双色（293700 nm）终点技术的红色。UA水平≥7 mg/dl标记为“高尿酸血症”。

血清肌酐（mg/dl）通过Dimension®临床化学装置（美国西门子医疗诊断公司Newark，DE 19714）通过CREA方法进行定量测量。该程序使用苦味酸盐测量血浆和尿液中的肌酐。血清肌酐患者≥1.5 mg/dl被认为可能患有慢性肾病（CKD）或糖尿病肾病（DKD）。通过测量尿液中的白蛋白或蛋白质排除肾病。QuikCheck^™尿液分析试剂条（ACON biotech，Co.，Ltd.）用于使用pH指示剂检测大蛋白尿或总蛋白尿。通过试剂条颜色变化（从1+到4+蛋白）检测总蛋白尿的尿液样本被视为“肾病”。尿中微量白蛋白通过MALB法检测（Dimension®临床化学系统设备，西门子医疗诊断公司，美国德19714纽瓦克）。该设备测量白蛋白在体外颗粒增强浊度抑制免疫分析法(PETINIA)通过颜色变化定量测定(mg/L)。微量白蛋白尿阳性的尿样再次标记为肾病。用维次法测定尿蛋白斑点^®临床化学系统(西门子医疗诊断公司)Newark, DE 19714, USA)。这个检测在体外用邻苯三酚红钼法(Y. Fujita, I. Mori和S. Kitano法)测定人尿总蛋白。

临床资料采用IBM软件进行分析^®SPSS^®statistics, version 20 (IBM Corp)。数据总结为eMan±SD和95% CI的百分比。采用独立t检验检验各组变量间的显著性。皮尔逊卡方(χ^²)使用Logistic回归和优势比来衡量不同变量之间的相关性。使用ROC来确定UA对DKD发展的临界值、敏感性和特异性。90%的统计功效和p值（双侧）小于0.05被认为是重要的。该研究由阿瑟糖尿病和内分泌中心研究委员会审查和批准，所有受试者使用的方法均按照赫尔辛基宣言报告。

结果

本研究共分析了10,300例患者的资料。表1和表2分别展示了人口统计数据和描述性统计。13%的患者观察到高水平的UA(≥7 mg/dl)。42%为高血压，16%为DKD/CKD。

人口统计学数据如表1所示。12%的患者表现为糖尿病足感染。39%的患者出现肾病；43%为高血压，15%为DKD/CKD。变量的描述性统计如表2所示。

变量	N (%);合计= 10300
性别	男性	女
	6077（59％）	4223例(41%)
高血压	积极乐观的	消极的
	4326例(42%)	5974例(58%)
尼弗拉蒂	积极乐观的	消极的
	3811例(37%)	6489（63％）
糖尿病肾病(DKD/CKD)状况	积极乐观的	消极的
	1648例(16%)	8652例(84%)
高尿酸血	积极乐观的	消极的
	1751 (17%)	8549 (%)

表1:糖尿病患者的人口统计数据。

变量	的意思是±SD
年龄(年)	53±12.5
糖尿病持续时间(年)	16±8.5
血清肌酐(mg / dl)	0.964±0.677
血清尿酸	5.8±2.7
收缩压（毫米汞柱）	128±15.6
舒张压（毫米汞柱）	80 ± 9.2
尿液中微蛋白酶（mg / l）	73.4±105.5
尿蛋白(mg/dl)	52.7±28.8

表2:变量平均值±SD。

表3显示了各组变量之间的显著t检验统计数据，具有显著的p值。观察到HTN、肾病和DKD患者的UA水平升高。同样，高尿酸血症组的血清肌酐、收缩压和舒张压、微量白蛋白尿和斑点尿蛋白均较高，且显著高于对照组ant p值。图1和表4显示了有无DKD时血清UA水平的方框图，显示了具有p值的变量之间的Pearson相关性。

变量和指标	变量比较
血清尿酸浓度	平均±95% CI		F 价值	T 价值	P 价值
	与HTN	没有HTN
	5.8±3.4	4.8 ± 1.4	3．5	4．9	<0.0001
	5.3-5.95	4.7-4.9
	肾病	没有肾病
	5.6±3.5	4.9±1.4	4．6	３．７	<0.0001
	5.2 - -5.9	4.8-5
	达克德	没有DKD
	7±1	4.6 ± 1	2．4	32.5	<0.0001
	6.9-7.3	4.4 - -4.6
血清肌酐（mg/dl）	高尿酸血是的	高尿酸血不
	1.52 ± 1.1	0.81 ± 0.42	114.3	13.74	<0.0001
	1.38 - -1.67	0.8 - -0.88
收缩压（毫米汞柱）	高尿酸血是的	高尿酸血不
	135±20	126±15	14．2	6.2	<0.0001
	132 - 138	125 - 128
舒张压（毫米汞柱）	高尿酸血是的	高尿酸血不
	82 ± 10	78±9	3．9	4．9	<0.0001
	81 - 84	77 - 79
尿微白蛋白(毫克/升)	高尿酸血是的	高尿酸血不
	195±176	62±48	34.8	4．5	<0.0001
	131.2-297	54 - 72
尿蛋白斑点(mg/dl)	高尿酸血是的	高尿酸血不
	145±95	26±17	39.5	4．8	<0.0001
	76-245	这里我们

表3:两组变量(有和没有足溃疡)之间的t检验，均数±SD和p值。

变量	皮尔逊 相关性(r)	P值
血清肌酐和尿酸	0.4	<0.0001
血清尿酸和收缩压	0．26	<0.0001
血清尿酸和舒张压	0.21	<0.0001
血清尿酸和尿微量白蛋白	0.22	<0.0001
血清尿酸和斑点尿蛋白	0．24	<0.0001

表4:变量与p值之间的Pearson相关性。

Pearson's（χ^²)和比值比logistic回归、回归模型和ROC统计量见表5。高尿酸血症与HTN显著相关(优势比2.5;95% CI 1.8 ~ 23.4;p < 0.0001)。同样，高尿酸血症与肾病和DKD/CKD的发展显著相关;几率比2.1（95％CI 1.46至2.8; P <0.0001）和27.3（95％CI 14至53; P <0.0001）。

变量	Pearson's（χ²) p值	费雪的检验p值	逐条线性 协会 p值	物流的 回归和 优势比（95%CI）
高尿酸血和HTN	<0.0001	<0.0001	<0.0001	2.5(1.8至3.4)
高尿酸血症 肾病	<0.0001	<0.0001	<0.0001	2.1（1.46至2.8）
高尿酸血和DKD	<0.0001	<0.0001	<0.0001	27.3(14至53)
血清尿酸和肌酐的回归分析及模型
R²	F统计量	方差分析模型P值	T统计值	P值	回归方程
０．１６	117	<0.0001	2．9	<0.0001	血清肌酐= 0.221 + [0.154 ×血清尿酸]
中华民国的统计数据
测试变量	（AUC）	标准错误	95%置信区间	P值	开发DKD的尿酸坐标和截止点
DKD和血清尿酸	0.98	零点零零六	0.961 - 0.986	<0.0001	6.8毫克/分升 (敏感度91%，特异度80%)

表5:Pearson's（χ^²)logistic回归/奇数比、回归模型和ROC。

DKD和血清尿酸的ROC曲线显示，当AUC为0.98 (95% CI 0.961至0.986)时，UA水平为6.8，其发展敏感性为91%，特异性为79%，且与DKD/CKD显著相关(p<0.0001)。如图2所示。

讨论

我们的数据首次证明血清尿酸与HTN、血清肌酐升高和糖尿病患者DKD/CKD的发生有关。

此外，我们的统计数据首次表明，高水平的UA也是蛋白尿(微量白蛋白尿和斑点尿蛋白)的原因。除了微量白蛋白尿筛查外，斑点尿蛋白排泄也被证明可以检测、诊断和监测DKD[16]。在我们的研究中，除了微量白蛋白，我们还使用了尿蛋白排泄及其与高尿酸血症的关系。数据表明，这两个变量之间有非常显著的相关性(p<0.0001)。

此外，最近的研究证据表明，高血清UA水平与共病、微血管和大血管并发症相关，包括原发性高血压、肾病进展、中风和心血管死亡率[17-21].高血清尿酸导致肾脏尿酸排泄增加，导致尿液过饱和、尿酸结晶、肾小管阻塞、肉芽肿性炎症，最终损害肾脏并导致肾功能损害。这些病理学也称为“急性尿酸肾病”。如果不进行治疗，这种情况可能会导致急性肾功能衰竭（ARF）或急性肾损伤（AKI）[22,23]。此外，已证明别嘌呤醇治疗可使轻度高血压的2型糖尿病患者的内皮功能障碍正常化[24]，这提供了高尿酸血症导致内皮功能障碍和HTN的证据。因此，高尿酸降低药物的管理对肾脏和心血管系统显示出有益的影响[25,26]，这应在此类患者中予以考虑。

高尿酸血症和痛风已在其他特定类型的糖尿病中被很好地发现，如成熟型糖尿病（HNF1BMODY），通常出现在年轻人身上。这种MODY亚型还与肾病有关，需要对此类患者（包括家庭成员）进行基因筛查和检测以确认诊断[27-32].

现在很清楚，UA是高血压[33]的决定性心血管危险因素。然而，以往的研究并没有证实尿酸对2型糖尿病患者原发性高血压、蛋白尿和肾功能障碍有风险，而本研究却证实了这一点。我们的数据清楚地表明，在10300名患者中，17%患有高尿酸血症。UA与其他变量(血清肌酐、收缩压和舒张压、微量白蛋白和尿蛋白)之间存在显著相关性。被标记为HTN、肾病和DKD/CKD的受试者显示出更高的UA水平。在我们的数据中，较高的血清尿酸浓度与蛋白尿显著相关。表3和图1强调了糖尿病状态下肾脏受累的重要性。二元logistic回归和比值比也证实了高尿酸血症与HTN、肾病和DKD/CKD之间的显著相关性(表5)。血清尿酸与血清肌酐之间的回归模型也显著相关，证明了我们的假设，即尿酸线性导致血肌酐升高，其关系如下:血清肌酐=0.221 + [0.154 ×血清尿酸]。这些关联在我们的研究中首次得到证实。 Moreover, in the past no study has found cut off points for serum UAs for the development of DKD/CKD among diabetics with sensitivity and specificity. We constructed ROC for 10,300 patients to find UA cut off points. Our data demonstrated that with AUC 0.98 (95% CI 0.961 to 0.986), UA cut off level of 6.8 mg/dl was 91% sensitivity and 80% specificity for the development of renal impairment (DKD/ CKD) among type-2 diabetics (p<0.0001; table 5 and figure 2). Hence, according to our data, UA levels of 6.8 mg/dl should be alarming to the diabetologist, endocrinologist, internal medicine, and primary care physicians to initiate dietary interventions or pharmacological management to prevent further diabetes related complications. Further, multicenter studies are required internationally to confirm the findings of our study.

图1：有无DKD的血清尿酸水平方框图。

图2：血清尿酸和糖尿病肾病（DKD）的ROC。

结论和建议

我们的研究给医生一个信息，糖尿病患者应该进行高尿酸血症筛查。我们的数据显示尿酸与HTN、肾病和糖尿病肾病有显著相关性。现在是修正2型糖尿病患者UA正常水平的时候了。如果UA水平达到6.8 mg/dl，则医疗保健提供者必须教育和咨询患者的生活方式和饮食建议(营养学家营养咨询)。如果这一目标不能实现，那么就应该考虑药物治疗来预防UA糖尿病相关的并发症。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。本研究不受任何机构资助，作者通过文献检索、统计分析和论文写作等方式收集数据。

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文章信息

文章类型:研究文章

引用:Aziz KMA(2021)血清尿酸与2型糖尿病患者原发性高血压、进行性蛋白尿和肾功能损害的关系。Int J Nephrol Kidney Fail 7(1): dx.doi.org/10.16966/2380-5498.206

版权:©2021 Aziz KMA。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版历史：

收到日期:2021年3月01

接受日期:2021年3月10日

发表日期:2021年3月19日