摘要

背景:在现代肾脏学领域中，新的尿液生物标志物一直是一个迷人的探索领域。它们有望令人信服地消除肌酐在急性肾损伤(AKI)的主要缺点。具体的新型管状标记物包括中性粒细胞明胶酶相关脂质蛋白(NGAL)、白细胞介素-18 (IL-18)、肾损伤分子-1 (KIM-1)、肝细胞生长因子、骨桥蛋白和脂肪酸结合蛋白。

方法:100名在我院接受心脏手术的患者被纳入研究。我们研究了AKI的模式，包括其发病率、生物标志物NGAL和IL-18预测肾脏替代治疗(RRT)需求的表现、住院死亡率和慢性肾病(CKD)的未来发展。

18岁以上接受选择性心脏手术的前瞻性患者，那些没有既往存在CKD的证据和没有AKI的患者也包括在内。采用STATA 11.0 (STATA Corp LP, College Station, TX, USA)进行统计分析。采用Shapiro-Wilk检验对连续变量的正态性进行检验。分类资料采用卡方检验。

结果:术后7天的调整后（调整为尿肌酐）和未经调整的NGAL，完全预测了院内死亡率。一个7^th每日调整的NGAL值808.46 pg/mg肌酐可能是住院死亡率的最佳预测指标。调整后的7^th>704.45 pg/ml的IL-18预测的死亡风险与NGAL观察到的接近。尿NGAL浓度为650 pg/ml时，RRT的需用量为85%。尿IL-18不是一个可靠的RRT预测因子。这两种生物标志物都可靠地预测了CKD的未来发展。血清肌酐在预测住院死亡率和RRT的需要方面低于两者。

结论：募集尿生物标志物NGAL，IL-18心脏手术患者是可靠的指标，可预测入院性死亡率的需要和CKD在心脏病后手术后AKI患者的血清肌酐的需求。

关键字

Post-Cardiac手术;急性肾损伤;NGAL;地震-

介绍

急性肾损伤(AKI)是心胸外科手术常见而严重的并发症。根据所使用的AKI的定义，发生率可能低至7.7%至28%，需要1%至5%的RRT[2-9]。在我们的研究中，我们发现发病率为31%。为了概述NGAL和IL-18的基本生理机制，以及它们在分子水平上的作用和功能，读者可以浏览一下我们研究前半部分的背景部分。我们的研究文章包括以下六个更广泛的目标范围。

我院心脏手术后患者AKI的发生率。与血清肌酐相比，这两种生物标志物在早期检测AKI方面的能力。它们在鉴别肾前期和内在AKI方面的准确性。它们在预测RRT的需要、住院死亡率和后续随访中CKD的未来发展方面的有效性。

我们目前的研究强调生物标志物在预测心脏手术后住院死亡率方面的作用作为主要目标，而在预测RRT的需要和CKD的未来发展方面的有效性作为次要目标。

对象和方法

这是一项开放标签的非随机前瞻性观察研究，从患者入组到研究完成，持续18个月。在2012年1月至2013年6月期间，在印度新德里Ram Manohar Lohia医院心胸外科接受选择性心脏手术的100名患者被无任何偏见地选中。所有纳入研究的患者均获得知情同意。选择性心脏手术包括冠状动脉旁路移植术(CABG)，包括开泵和关泵，瓣膜修复，二尖瓣和主动脉瓣置换，心房和室间隔缺损封堵。

纳入和排除标准，临床/实验室参数，尿液生物标志物的评估方法和随访细节

所有参与研究的患者均符合以下纳入标准:

1. 18岁以上接受选择性心脏手术的前瞻性患者。
2. 肾脏大小正常，超声肾-输尿管-膀胱回声模式正常，没有任何预先存在CKD的证据的患者。
3. 术前血尿素和血清肌酐基线正常的患者。
4. 既往无AKI或AKI康复记录的患者。

以下患者被排除在研究之外:

Patient’s ≤ 18 years of age, post renal transplant patients, patients with any past evidence of CKD including chronic proteinuria, ultrasonographic evidence of shrunken kidneys and altered echogenicity, deranged baseline renal function, patients with any documented evidence of past AKI or recovery from AKI were excluded from the study.

在术前当天上午、手术结束后24小时、手术结束后7天3个确定的住院时间点对患者进行评估

以下是在手术当天上午、术后24小时和7天估计的患者特征和参数:人口统计学细节，过去的药物，基线肌酐(mg/dL)，尿排出量(mL/h)， 24小时尿肌酐(mg/dL)，尿NGAL (pg/mL)，尿NGAL (pg/mg肌酐)调整为尿肌酐(pg/mg肌酐)，尿白细胞介素-18 (pg/mL)，也调整为尿肌酐(pg/mg肌酐)钠和尿素(feena和fe尿素)的分项排泄。

肾小球滤过率(GFR)按4变量肾疾病饮食改良(MDRD)公式测定。feena和fe尿素均用于鉴别肾前期和内在AKI。生物标记物的值以未经调整的形式表达，并根据尿肌酐进行调整，以纠正尿流量的变化。术前值作为患者的基线值。采集新鲜的中游尿液样本，用于生物标志物和尿肌酐的测定。生物标志物采用BIORAD ELISA试剂盒ELISA检测。采用Hycult biotech hk 330人NGAL ELISA试剂盒检测尿NGAL，采用MBL人IL-18 ELISA试剂盒检测IL-18。尿NGAL <60 pg/mL, IL-18 <257 pg/mL，按实验室试剂盒提供的标准化标准视为正常。两种标记物都用尿肌酐进行了调整，并与研究中未调整的参数进行了比较。血浆和尿肌酐采用苦味酸碱性反应测定，血尿素采用尿素酶法测定，其他常规检查均采用全自动临床化学分析仪进行。 Persons’ who did not develop AKI were taken as controls.

此外，所有在该研究期间开发AKI的31个个人都是至少3个月，超出他们的合规。在开发AKI后，血清肌酐，血尿尿素和所有其他基本参数在三个月结束后估计，并定期看到CKD的发展及其进展，如果有的话（图1）。

图1:算法简单地展示了我们的研究成果。

统计分析

采用STATA 11.0 (STATA Corp LP, College Station, TX, USA)进行统计分析。采用Shapiro-Wilk检验对连续变量的正态性进行检验。参数数据用均数±标准差来描述。中位数和四分位范围(interquartile Range, IQR)被用来描述非参数数据。采用Mann-Whitney检验比较两组间的非参数数据。分类资料采用卡方检验。p值<0.05被认为有统计学意义。采用Logistic回归对自变量的分类结果进行预测。利用曲线下面积(AUC)确定不同参数点，以区分AKI组和正常(对照组)组。

观察和结果

生物标记物对住院死亡率的可预测性

主要通过APACHE II评分评估住院死亡率和共存的器官功能障碍。APACHE II评分对不同的器官功能障碍采用不同的参数。将上升的分数与生物标志物水平进行比较，并绘制相应的曲线图。APACHE II评分的上升与调整和未调整的NGAL和IL-18水平的上升呈正相关。AKI患者中位APACHE-II评分为12.37 (IQR, 10 ~ 16.4)，对照组中位APACHE-II评分为8 (IQR, 7.3 ~ 9)，差异有统计学意义;p <0.0001, Mann-Whitney检验。AKI和对照组的ICU中位住院时间均为4天，前者的IQR为(3-7)，后者为3.5 - 5。两者在统计上并无差异。(p=0.42, Mann-Whitney检验)(图2)。

图2:盒须图显示病例和对照组APACHE II评分。

在我们的研究中，分别检测了NGAL和IL-18预测AKI患者总死亡率的能力。在未调整的24小时NGAL水平为>50 pg/mL和>500 pg/mL时，死亡率持续上升，死亡率为60%。调整后24小时的NGAL给出了更精确的结果。1800- 1900 pg/mg的肌酐值与90%的住院死亡率相关(图3和4)。

图3：散点图显示24小时未调整NGAL和死亡率预测。

图4:散点图显示24小时调整后的NGAL及其与死亡率的关系。

24小时IL-18浓度为>250pg/mL时，住院死亡风险增加。当>值为550 pg/ml时，死亡率高达85%。

术后7天调整和未调整NGAL均能完美预测住院死亡率。一个7^th在研究中观察到的所有参数中，808.46 pg/mg肌酐的日调整NGAL值可能是最佳的住院死亡率预测指标

同样，持续上升7^thIL-18持续预测死亡率增加。>值为350 pg/mL预测死亡率为40%，450pg /mL和600 pg/mL分别预测死亡率约为65%和80%。调整后的7^th>704.45 pg/mL的IL-18预测的死亡风险与NGAL观察到的接近(图5)。

图5：24小时尿IL-18及其在死亡率预测中的作用

7 .肌酐预测死亡率^th术后天数低于其他两个指标，肌酐为2.3- 2.4 mg%预测死亡率为15%，肌酐为4.2 mg%预测死亡率为38%。这可以被认为是RRT启动导致血清肌酐水平降低而不是肌酐本身性能低下造成的偏倚，因为在ICU中死亡的4例AKI患者中有3例是透析依赖的。7^th根据3个月随访期间估计的肾小球滤过率，还比较了CKD患者的日肌酐与生物标志物水平。

通过生物标志物预测RRT的需要

24小时NGAL是对RRT需要的可靠预测因子。除了100pg / ml的值之外，RRT要求的概率始终如一地增加。在500pg / ml的值下，它为60％，值为600-650 pg / ml，风险达到85％。还发现调整后的NGAL是心脏病患者中RRT的完美预测因子。24小时IL-18不是一个显著的RRT预测因子(p=0.23，逻辑回归)。24小时NGAL + IL-18完全预测RRT。联合用药并不比单独使用NGAL更好。虽然调整后的NGAL具有与其不调整的对应相同的重要性，但调整后的IL-18不是RRT的显着预测因子（P = 0.49，Logistic回归）。

根据24小时血清肌酐的升高预测RRT的概率很低，当肌酐在1.4至1.8之间时，预测RRT的概率约为18%。这种低概率的部分原因可能是在AKI发生后24小时，血清中肌酐无法像其他两种尿液生物标志物一样升高(图6)。

图6：调整NGAL和RRT预测。

24小时IL-18不是一个显著的RRT预测因子(p=0.23，逻辑回归)。24小时NGAL + IL-18较好预测RRT。联合用药并不比单独使用NGAL更好。调整后和未调整后的NGAL具有相同水平的显著性(图7)。

图7：IL-18及其RRT预测。

生物标志物预测与AKI中CKD未来发展的能力

未调整和调整的7^th>49.6 pg/mL和>68.21 pg/mg可能是CKD发展的最佳预测因子，其次是调整和未调整的IL-18。调整后的第7天IL-18为520pg/mL，未调整值为400 pg/mL，预测CKD的发展接近于NGAL(图8)。

图8:调整尿IL-18和CKD预测。

讨论

新型生物标志物NGAL和IL-18已经彻底改变了肾脏学研究领域，包括各种AKI的早期诊断、严重程度评估和预后预测。

在Bennett M等人[10]的一项研究中，196名患者中有99人发生了AKI，他们在体外循环后3天内才被诊断为肌酸酐。相比之下，CPB后2小时内尿NGAL水平增加了15倍，4和6小时后增加了25倍。2小时尿NGAL水平与AKI的严重程度和持续时间、住院时间、透析需要和死亡相关。

在各种研究[11-17]在这种生物标志物上完成，在心脏手术后立即达到尿NGAL，手术后3,18和24小时持续明显高。两小时术后血浆NGAL与肌酐的变化，AKI的持续时间，医院长度和死亡率强烈相关。

Pezeshgi A, et al.[18]在他们最近的研究中不能确定尿NGAL在早期诊断AKI和预测冠状动脉搭桥术后患者死亡率方面的能力。这种新型生物标志物表现不佳的明显原因是研究中考虑的样本量低。

在我们的研究中，泌尿NGAL水平上升与提高APACH II评分，住院死亡率和RRT要求非常好。通过线性回归在调整和不调整的NGAL之间发现阳性相关性和培养Apache II评分。在医院死亡率始终如一地增加24小时NGAL含量> 50pg / ml，24小时值> 500 pg / ml，死亡率超过60％。24小时的调整后的NGAL值为1800-1900pg / mg肌酸酐与90％的住院死亡率有关。一个7^th每日调整的NGAL值808.46 pg/mg肌酐可能是住院死亡率的最佳预测指标。

据我们所知，我们的研究可能是第一个预测患有AKI的心脏手术后患者第七天尿液生物标志物水平仍然很高的CKD风险增加的研究。未经调整7^th每日NGAL: >49.6pg/mL^th天NGAL/Cr >68.21 pg/mg最能预测CKD的发展。

Lobato GR等[19]在他们的探索中发现，尿NGAL可预测非透析患者的CKD进展、终末期肾病和死亡，并与透析患者死亡风险的增加相关。但在这里，研究队列由早期CKD患者组成，而不是AKI患者。

结论

新的尿液生物标志物NGAL、IL-18在许多AKI州都是一个突破。在心脏手术后的患者中，它们不仅能有效地早期发现AKI，而且它们的定量测量能准确预测ICU中RRT的需要、住院死亡率和未来发展为CKD的风险。虽然NGAL和IL-18在消除肌酐的各种已知缺点方面有希望，但它们没有在全球范围内的分布，这限制了它们的应用。只有拥有经济特权的网站才能使用它们。

的利益冲突

没有一个

参考文献

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条信息

文章类型:研究文章

引文：Jayaraman R,破年代,古普塔VK Sharma N, Sathi年代,et al .(2020)小说的能力尿液标志物(NGAL和地震)在预测住院死亡率,肾脏替代治疗的需要和未来发展Post-Cardiac手术急性肾损伤的慢性肾脏疾病患者:一个新的地平线铁砧上的希望。Int J Nephrol Kidney Fail 6(2): dx.doi.org/10.16966/2380- 5498.194

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出版的历史:

收到日期:2020年4月18日,

接受日期：2020年5月04

发布日期：2020年5月,08年