摘要

连接蛋白26突变与严重的双侧感觉神经性耳聋相关。连接蛋白的其他亚型也在肾脏中形成缝隙连接，包括内皮细胞和肾血管；然而，连接蛋白26突变从未被报道与急性肾损伤相关。

我们举报了一种具有Connexin 26突变的年轻患者对非甾体抗炎药的治疗剂量背景下的渐进式急性肾损伤。

案例报告

我们的病人是27岁的白种人绅士，他众所周知，由于Connexin 26突变，众所周知，具有深刻的双侧感官神经听力损失的背景历史。他在过去两年中也持续间歇性的头晕，他在伦敦大学学院（UCL）的神经科学部门被提到了。

他的父母将他送到英国巴西尔登大学医院急诊科，因为他的腰背部严重疼痛了两天，从脐部开始放射。发病前两天，他刚从法国滑雪回来。在那次旅行中没有摔伤或外伤报告。

大约在同一时间有流感样症状和流鼻涕的病史，但没有关节疼痛、口腔或生殖器溃疡、皮疹、昆虫叮咬、发烧、排尿困难、血尿、腹泻、喉咙痛、任何眼部症状、胸痛或呼吸急促的病史。

他为他的疼痛占据了1200毫克的布洛芬（3分分剂量，400毫克，超过48小时）和90毫克的共核母鸡，没有任何好处。他不在任何规则的药物或补充中，并且从未使用过类固醇。他不知道他有任何过敏。他是一名非吸烟者，从未使用过休闲药物，同时在建议的限度内喝酒。他和父母一起生活，他的母亲是他的翻译;他独立于日常生活活动。

就诊时，患者为高血压，血压190/95 mm Hg;心率86/min，体温36.8，呼吸频率14/min。

他的身体检查显示他是一名年轻男性，有着运动员般的体格，背部/腹部疼痛，明显不舒服。然而，他的腹部柔软，无压痛，无明显的器官肿大和肠音亢进。无肾角及脊柱压痛。未见咽部红斑及淋巴结肿大。

他略微干燥，肌肤略微减少。颈静脉压（JVP）未升高。心脏声音正常，没有杂音。肺部在听诊时清楚，没有外周水肿。没有感染性心内膜炎的眩晕。

他的入场血液鉴定了急性肾损伤（AKI）：

肌酐294μmol/ L.

尿素16 mmol/ L

血清钾4.2 mmol / l

血清钠138 mmol/L

血红蛋白为120克/升，WBC 7.5×10 * 9 / L，具有正常差分计数，包括嗜酸性粒细胞，血小板105×10 * 9 / L，C-反应蛋白（CRP）20mg / L，淀粉酶39 U / L，正常肝功能试验，凝血筛网和正常肌酸酐激酶（CK）。调整后的血清钙为2.3。

他最初是由英国巴斯尔登大学医院急症室转介给普通外科医生的，因为急性腹部/背部疼痛，要求进行无对比的尿路CT检查。CT扫描显示任一肾脏均无梗阻性结石或肾盂积水。双肾大小正常(右10.3 cm，左10.8 cm)，实质层厚度保留。轻度脾肿大(长轴138毫米)，未见肝脏、胆囊、肾上腺、胰腺或大小肠局灶性异常。腹部/盆腔未见肿大淋巴结，腰椎/盆腔未见可疑病变。

他被提交给接管照顾的肾球队。我们已经要求重复血液，包括急性自身免疫性肾脏屏幕。他的肌酐在24小时内从294增加到516。尿液滴显示3 +蛋白质和痕量血液。在此时间要求腹部X射线鉴定粪便载荷，他在泻药上开始有助于便秘，并停止了吗啡缓慢的释放（开始接受止痛感）。

他的急性自身免疫性肾筛查/血管炎筛查不显著，抗核抗体和抗中性粒细胞胞浆抗体阴性，抗肾小球基底膜，补体C3/C4正常，血清免疫球蛋白正常，血清电泳丙种球蛋白减少。肌酐激酶（CK）正常，类风湿因子（RF）和抗链球菌溶血素O（ASO）滴度正常。正在发送尿蛋白-肌酐比率（uPCR）。乳酸脱氢酶和血膜正常，无血小板碎片；由于血红蛋白和血小板（用于寻找溶血性尿毒症综合征，HUS）轻微增加而要求。

鉴于患者是高血压的;他在氨氯地平5毫克以及静脉内水合开始。他的尿产是足够的。

进行本地肾活检，表明急性管状损伤没有小管状炎症或肾小球肾炎的证据。报告了免疫球蛋白G（IgG），免疫球蛋白A（IgA）或补体C3C（C3C）的免疫球蛋白G（IgG），免疫球蛋白A（IgA）或补体C3C（C3C）没有显着染色。EM显示出近端小管的异常基底膜。

他的肾功能在入场时逐步提高。他的腹痛也得到了改善，缓解了他的便秘。

1周后，患者以201 μmol/L的肌酐出院，几天后在急性肾损伤门诊随访，肌酐降至基线100 μmol/L。

有人认为，他对急性肾损伤的介绍可能是由于布洛芬诱导的肾脏损伤的生理机制对Connexin 26突变的背景下，其背部疼痛可能是次要的，与肾功能无关。

讨论和结论

常染色体隐性遗传非综合征性耳聋通常为语前性、非进行性、严重至重度。

Connexin 26基因在染色体13上的Connectin 26基因中的突变被认为是约50％的隐性非综合征听力损失。35delg是最常见的突变，但已经描述了至少90种不同的GJB2突变[1]（图1）。

图1：Connexin 26基因的分子结构。

Connexin 26的基因GJB2代码，间隙结β2蛋白。这些蛋白质在血浆膜中形成细胞间通道，并促进细胞之间的分子交换。Connexin 26在Stria Vascularis，螺旋韧带，螺旋缘，螺旋缘，支撑耳蜗和皮肤表皮中的螺旋韧带。它似乎在钾的再循环中具有作用[2]。

除了非综合征性耳聋外，连接蛋白26突变也与掌跖角化病和角膜炎-黄疸性耳聋综合征有关（图2）。

图2：连接蛋白亚型在肾脏中的分布，以及连接蛋白26在近曲小管中的分布。

连接蛋白在肾脏中形成缝隙连接。肾脏血管中Cx37、Cx40、Cx43和Cx45均有表达，其中Cx40主要在内皮细胞中表达，Cx45主要在血管平滑肌细胞中表达。然而，它显示了近端小管(PCT)中Cx26缝隙连接斑块存在的结构证据，PCT调节65%的钠和水吸收(图3)。

图3：近端卷积小管，钠和水再吸收机制。

肾连接蛋白促进血管传导、肾小球旁装置钙信号和肾小管嘌呤能信号。因此，现有证据表明这些连接蛋白在肾脏的几个重要调节机制中发挥作用，包括肾素-血管紧张素系统、肾小管-肾小球反馈以及盐和水重吸收在系统水平上，肾连接蛋白可能有助于调节血压，并可能参与高血压和糖尿病[3]。

非甾体抗炎药（NSAIDs）抑制环氧合酶（COX）的同功酶COX-1和COX-2。非选择性非甾体抗炎药抑制COX-1（在肾脏中组成性表达）和COX-2（在大多数组织中对损伤或炎症反应可诱导，但在正常成年哺乳动物肾脏中也可检测到），COX-1和COX-2是PGs和血栓素（TX）产生的限速酶[4]。COX-2受血管内容量的调节[5]。COX-1的功能主要是控制肾脏血流动力学和肾小球滤过率（GFR），而COX-2的功能主要影响盐和水的排泄[6]。因此，阻断这两种酶中的一种或两种可能对肾功能产生不同的影响。在肾血流动力学参数正常的人中，PGs在维持肾血流和GFR方面不起主要生理作用[7]。

某些非甾体抗炎药（NSAID），如苏林加，布洛芬和Flbiprofof，可以独立于Cox活性和前列腺素合成施加抗炎作用。这些抗炎作用是通过抑制某些转录因子的抑制诸如活化剂蛋白1和核因子-κB和/或通过IκB激酶，丝裂原激活的蛋白激酶和细胞周期蛋白依赖性激酶的活性的改变来介导的转录因子。

基于这些事实，在Cx26突变病例中，钠和随后的水吸收受到PCT的损害，PCT被非甾体抗炎药(NSAIDs)的传入血管收缩夸大，最终被肾脏感知为深度低灌注和急性小管坏死(ATN)样图。我们认为肾素血管紧张素升高导致血压升高，尽管在血管内有轻微的衰竭。

通过ATN图片在肾脏活检中证明了Connexin 26突变与其在肾脏血流动力学中断的作用中，其无法通过PCT对EM的唯一罪魁祸首和异常基底膜结来解释。

这是第一个报道连接蛋白26突变与急性肾损伤相关的病例，在通常情况下，没有其他合并症的年轻患者接受治疗剂量的非甾体抗炎药(NSAIDs)。尽管如此，我们建议需要更多的分子分析来确定更多连接蛋白突变和肾脏问题之间的可能联系。

参考

1. Karamert R，Bayazit Ya，Altinyay S，Yılmaza，menevse a等。（2011）GJB2基因突变与遗传非思想听力损失中耳蜗植入性能的关联。int J Pediastrotorhinolaryngol 75：1572-1575。[裁判。]
2. 技术文库>资源分类>行业论文>医学论文> Antonio SAM, Strasnick B (2018) Genetic Sensorineural Hearing Loss Clinical Presentation Otolaryngol Facial Surg. [裁判。]
3. Hanner F，Sorensen CM，Holstein Rathlou NH，Peti Peterdi J（2010）连接蛋白与肾脏。Am J生理调节综合综合综合生理学298:R1143-R1155。[裁判。]
4. Harris R（2006）Cox-2和肾脏。J Cardiovasc Pharmacol 47：S37-S42。[裁判。]
5. de Leval X, Hanson J, David JL, Masereel B, Pirotte B, et .(2004)血栓烷和前列环素调节剂的新进展第二部分:前列环素调节剂。Curr Med Chem 11: 1243-1252。[裁判。]
6. Weir MR(2002)非选择性非甾体抗炎药和噻嗪类药物对肾脏的影响。Cleve Clin J Med 69: SI53-SI58。[裁判。]
7. Weir MR, Froch L(2000)评价非甾体抗炎药和COX-2抑制剂的肾脏效应。临床困境1:3 -12。
8. TEGEDER I，Pfeilschifter J，Geisslinger G（2001）环加氧酶抑制剂的环氧氧基酶依赖性作用。FASEB J 15：2057-2072。[裁判。]

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文章信息

文章类型:病例报告

引用:Rauf M, Fawzy M(2019)急性肾损伤与连接蛋白26基因突变的偶联。Int J Nephrol Kidney Fail 5(2): d .doi。
org/10.16966/2380 - 5498.172

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出版历史：

收到的日期：2019年4月12日

接受日期：2019年5月07

发布日期：2019年5月13日