摘要

微量白蛋白尿预测糖尿病肾病的发病和进展。尽管它作为常规的肾小球生物标志物用于糖尿病肾病的早期检测，但由于一些缺点，它的预测准确性并不理想。由于肾小管损伤发生在糖尿病肾病的早期，肾小管生物标志物作为疾病的早期预测指标应该比微白蛋白尿更敏感。本综述旨在讨论目前作为糖尿病肾病诊断工具的小管生物标志物。使用“糖尿病肾病和发病机制”、“生物标记物和糖尿病肾病”、“管状生物标记物和糖尿病肾病”和“糖尿病肾病风险和预测因素”等术语的组合，在Pubmed数据库中搜索符合综述目标的文章。

据报道，肾小管生物标记物是糖尿病肾病的预测因子，包括胱抑素C、肾损伤分子-1、中性粒细胞明胶酶相关脂质沉积蛋白、α1-微球蛋白、N-乙酰β-D-氨基葡萄糖苷酶和肝型脂肪酸结合蛋白。多项研究表明，这些标记物不仅更敏感，而且在糖尿病肾病发生之前就已经存在与微量白蛋白尿相比，糖尿病肾病的预测因素更多。尽管其相对于微量白蛋白尿的优势是循证的，但大多数仍需在诊断目的上进行验证。

关键字

管状生物标志物;糖尿病;糖尿病肾病;微蛋白尿;诊断

介绍

胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）在儿童期比非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）发生得更频繁：后者是成年期疾病的主要形式[1]。然而，据报道，儿童中的NIDDM病例在全球范围内也呈上升趋势[2].两种糖尿病的终末器官微血管并发症之一是糖尿病肾病：其特征为三个主要特征，即每隔三到六个月观察两次大蛋白尿、血压升高和肾小球滤过率（GFR）持续下降[3]。该疾病从微量白蛋白尿发展到完全发展到第5期慢性肾病（CKD）需要大约十到二十年的时间[1]。这可能解释了为什么显性糖尿病肾病在儿童中很少见[4]，尽管医学文献[5-7]中也有报道。

在IDDM和NIDDM中，微量白蛋白尿可能预测糖尿病肾病的发展，以及未来心血管疾病的风险[8]。尽管它作为糖尿病肾病早期预测的传统生物标志物，但由于存在一些缺点，其预测准确性并不理想。首先，并不是所有大白蛋白尿的糖尿病患者最终都会出现终末期肾病[9]。此外，30%的患者实际上可能出现正常蛋白尿(尿白蛋白排泄量< 30 mg/天)[10]，而一些肾小球和小管生物标志物确实出现在微蛋白尿之前:这意味着后者只发生在显著的肾损伤[11]时。此外，最近的证据表明，即使GFR(“非蛋白尿”糖尿病肾病的概念)下降，许多大蛋白尿糖尿病患者仍可变为正常蛋白尿。

因此，肾小球或小管生物标志物目前被认为是糖尿病肾病的可靠诊断工具。鉴于肾小管损伤发生在糖尿病肾病的早期，肾小管生物标志物作为疾病的早期预测指标应该比肾小球生物标志物更敏感。尽管这些生物标志物中的大多数仍需经过验证才能用于常规临床应用，但有报道表明它们在疾病评估中的有用性[14,15]。

本综述旨在讨论目前作为糖尿病肾病诊断工具的小管生物标志物。使用“糖尿病肾病和发病机制”、“生物标记物和糖尿病肾病”、“管状生物标记物”、“糖尿病肾病”和“糖尿病肾病风险和预测因素”等术语的组合，在Pubmed数据库中搜索符合综述目标的文章。

糖尿病肾病:病理生理途径

在IDDM和NIDDM中有几种途径被激活。这些途径中的每一条都单独或整体地调节糖尿病肾病[16]的进化。在一系列复杂的分子事件中，这些途径相互作用导致糖尿病肾病的主要成分，即肾脏纤维化改变;系膜和肾小球增大;氧化应激;以及小管[13]的炎症。据信，这种疾病实际上是在代谢和血流动力学因素之间的协同影响下发生的，这些因素激活了导致肾损伤的相互途径。在糖尿病肾病的过程中，高血糖引起的肾脏功能损害和肾脏结构的重塑与几个细胞内反应的演变和激活的信号通路[18]有关。以细胞内代谢紊乱为特征的三个主要途径包括激活的多元醇和蛋白激酶C途径;代表肾小球生物标志物的晚期糖基化终末产物(AGEs)的细化; and hypertension within the glomeruli triggered by hyper filtration [19]. At the opposing end of these pathways, hyperglycaemia appears to be the key propelling factor behind the evolution of diabetic nephropathy to end-stage renal disease, whereas in tandem with the pathways, micro inflammation and mesangial enlargement constitute the trajectories for development of diabetic kidney disease [19]. Thus, urine tubular markerto-creatinine ratio and inflammatory marker-to-creatinine ratio have been shown as early indicators of kidney damage seen in diabetic nephropathy, despite the observation of normoalbuminuria [20].

糖尿病肾病的生物标志物:分类

一些糖尿病肾病的标志物已经被识别，导致了不同的分类方法[13]。根据它们的来源和导致肾病的主要致病事件进行了分类:肾功能障碍标志物、炎症标志物和氧化应激标志物[11]。其他作者建议将生物标记物分为三类:肾小球标记物、管状标记物和杂蛋白[21]。然而，由于不同类别的生物标志物可以互换代表，这些拟议的分类存在重叠;例如，一些炎症标记物也可以表示为肾小球标记物。

肾小管生物标志物在糖尿病肾病中的预测作用

如前所述，小管生物标记物比肾小球生物标记物更能作为糖尿病肾病的早期预测指标，因为在[22]疾病中，小管间质病变与肾小球损伤相关，实际上可能先于肾小球损伤。一些研究已经为这类生物标志物的预测作用提供了证据(表1)。

管状生物标志物	研究(作者)	预测糖尿病肾病	之前微蛋白尿	胰岛素依赖型糖尿病	非胰岛素依赖型糖尿病
金刚石	-Yürük Yıldırım Z, et al .， 2015 王志强，等，2013 曾晓峰，等，2017	是的 是的 是的	是的 是的 是的	+ +	+
箱	肖恩等人，2010年 洪盈等，2003	是的 是的	是的 是的		+ +
KIM-1	- p L, et al .， 2014	是的	是的		+
唠叨	帕特尔DN &卡利亚K, 2015 等，2013 吴志刚，等，2006† 琼斯AP等，1995	是的 是的 没有 是的	是的 是的 没有 是的	+	+ +
半胱氨酸蛋白酶抑制物C	- Jeon YK，等，2011	是的	是的		+
L-FABP	等，2010 Kamijo Ikemori A等人，2011年	是的 是的	是的 是的	+	+

表1:小管生物标志物作为糖尿病肾病的预测因子:一些研究发现
NGAL=中性粒细胞明胶酶相关脂质蛋白，A1M= α -微球蛋白，KIM-1=肾损伤分子-1,NAG= n -乙酰基-D
氨基葡萄糖苷酶，L-FABP=肝型脂肪酸结合蛋白
†作者没有具体说明他们的研究对象的糖尿病类型

中性粒细胞明胶酶相关脂质蛋白(NGAL)或脂质蛋白2

它是一种通用的铁转运大分子，在肾小管损伤后出现在血液和尿液中的肾小管上皮细胞中表达。该生物标志物经初步鉴定为中性粒细胞颗粒中的25 kDa蛋白，在细菌感染时释放到循环中;在先天免疫中，它参与铁隔离，最终干扰细菌生长[23]。在正常白蛋白尿的糖尿病患者以及糖尿病肾病肾小管病变的评估中，尿NGAL升高被证实为[24]，并且也被证明在1型糖尿病中出现微量白蛋白尿[25,26]。此外，在正常白蛋白尿的NIDDM患者中观察到该生物标志物的高值;在那些有微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的患者中，[27]值呈进行性增加。另一项前瞻性研究[28]也证实了尿NGAL预测NIDDM患者糖尿病肾病的发展。事实上，最近一项连续队列研究表明，在[29]型NIDDM患者微白蛋白尿之前，尿液NGAL和胱抑素C升高。另一组研究人员报道，包括蛋白尿正常的IDDM儿童患者显示尿NGAL升高:这一发现被认为证实在明显的糖尿病肾病[30]之前就存在肾小管损伤。因此，其中一些报告不仅强调了该生物标志物的预测准确性，而且强调了其作为诊断工具的优势。

阿尔法1-microglobulin(箱)

这种糖蛋白生物标志物通常经历肾小球滤过和近端小管重吸收;因此，管状病变干扰其再吸收过程，导致其在尿液中排泄[13]。首先，一些研究人员报道，尿液α - 1微球蛋白可能是早期诊断糖尿病肾病[31]中的小管病变的替代生物标志物。这一发现是基于一项对成年NIDDM患者及其正常对照组进行的为期一年的观察研究。一种相对便宜的电泳技术被用于检测研究对象尿液样本中的生物标志物，使作者得出结论- 1微球蛋白是一种廉价的诊断糖尿病肾病[31]的工具。

在另一份报告中，作者观察到，正常白蛋白尿型NIDDM患者的尿α1-微球蛋白升高，这再次强调了一个事实，即在糖尿病肾病中，肾小管病变发生在肾小球病变之前[32]。由此得出结论，这种管状生物标记物有助于糖尿病肾病的早期诊断[32]。

肾损伤分子1 (KIM-1)

这种跨膜小管糖蛋白在肾脏中上调约50-100倍，在近端小管[33]损伤后随尿液排出。它被公认为急性肾损伤(AKI)的敏感生物标志物，具有良好的预测价值[34,35]。此外，一项药物安全性研究表明，KIM-1在预测小鼠[36]模型肾小管损伤方面显著优于血清尿素和肌酐。有趣的是，在NIDDM患者的正常白蛋白尿中可以看到该生物标记物的尿水平升高，这再次表明，在糖尿病肾病[37]早期确实发生了小管病。换句话说，有微量白蛋白尿的糖尿病患者尿液中KIM-1水平高于正常白蛋白尿患者[37]。

n -乙酰-β-D-glucosaminidase(唠叨)

NAG是一种从溶酶体中提取的酶，在包括肾小管[38]在内的几种人类细胞中发现。该生物标志物的大体积(>130 kDa)使肾小球滤过困难，因此推定其在尿液中的存在来自小管。因此，尿NAG升高表明肾小管损伤，但也可能是溶酶体活性增加而不导致细胞损伤[33]。对于其作为糖尿病肾病早期预测指标的敏感性，一些研究结果似乎没有一致的结论[39-42]。

一些研究者报道NAG可以作为NIDDM患者早期和最敏感的管状病变标志物[39,40]。相反，另一项研究不能证明其作为糖尿病肾病[41]的早期预测工具的效用。然而，尿液NAG增加也被报道为敏感的生物标志物，可以在IDDM患者[42]微白蛋白尿之前出现。

肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)

L-FABP主要见于肝脏，在长链脂肪酸的连接、运输和代谢中起主要作用；其表达的改变与肥胖和胰岛素抵抗有关[43]。正常白蛋白尿型IDDM患者尿FABP水平升高，可预测微白蛋白尿的发生，以及微白蛋白尿向大蛋白尿的进展[44]。此外，其他作者还观察到，正常白蛋白尿型NIDDM受试者的尿液中该生物标记物水平也升高，这被视为糖尿病肾病发病和演变的可靠和早期预测因子[45,46]。

半胱氨酸蛋白酶抑制物C

该生物标志物是由有核细胞在体内以恒定速率合成的低分子量蛋白，通过肾小球滤过和完全小管重吸收和分解代谢[47]。因此，尿胱抑素C水平升高在肾小管病中可见，因为肾小管重吸收受损:使其成为AKI[48]的非特异性生物标志物。

然而，在糖尿病和糖尿病肾病中，其排泄物（表明肾小管损伤）在早期与NGAL一起增加[49]。更重要的是，一些作者报道了其预测糖尿病肾病进展的能力[50]，同时其血清和尿液水平也被报道为评估NIDDM早期肾病的可靠标志物[51]。

结论

在IDDM和NIDDM中，小管生物标志物通常比微白蛋白尿更能预测糖尿病肾病。这是因为肾小管损伤发生在糖尿病肾病的早期。虽然它们相对于微量白蛋白尿的优势基本上是基于证据的，但大多数仍需要在疾病评估的临床应用中得到验证。

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物品类型：评论文章

引用:Uwaezuoke SN, Muoneke VU, Mbanefo NR(2018)小管生物标志物作为糖尿病肾病的诊断工具:一项已发表的证据综述。Int J Nephrol Kidney Fail 4(2): dx.doi.org/10.16966/2380-5498.156

版权:©2018 Uwaezuoke SN，等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期:2018年2月19日(

接受日期:2018年3月13日

发表日期:2018年3月19日