摘要

背景:血液透析的血管通路最好由动静脉瘘(AVF)提供。AVF失败的主要原因是内膜增生。不对称二甲基精氨酸(ADMA)是一种天然的l -精氨酸类似物，它在肾功能衰竭时升高并损害内皮细胞功能。ADMA抑制一氧化氮合成酶，导致一氧化氮生成受损，促进内膜增生的发展。在AVF放置时测量ADMA，以评估与通路失败的关系。

方法：在头臂入路放置时测量ADMA。随访患者长达12个月，随访终点为通路血栓形成或静脉狭窄。

结果:60例原发性头臂瘘管患者被纳入研究队列。AVF产生时的ADMA中值为3.1 μmol/L。ADMA与早期血栓形成或静脉狭窄事件无显著相关性(P>0.05)。

结论:作为内皮细胞功能障碍的替代指标和不良通路事件(血栓或狭窄)的预测指标，术前ADMA水平与随后的通路事件无关。

关键字

动静脉瘘;内皮;血液透析;一氧化氮;狭窄;血栓形成

介绍

终末期肾功能衰竭的血液透析患者需要一个血管通路，最好由动静脉瘘(AVFs)提供。AVF比其他血管通路技术更可取，因为它们不需要重复干预来维持血管通畅和[1]的功能。动静脉瘘是由动脉和静脉之间的连接产生的。血管成熟的过程发生在几周或几个月，这使得AVF变得足够强大，足以承受血液透析所需的强大流量和压力。

AVF的解剖位置和形态对其成熟非常重要，尤其对于[2]狭窄风险较高的糖尿病患者尤为重要。下臂(桡头位置)由于吻合处静脉狭窄，失败率较高。因此，avf越来越多地被放置在上臂(头臂位置)，尤其是在[2]糖尿病患者中。头臂瘘(brachio-cephalic fistula, BCF)狭窄最常见的部位是头弓[3]，在糖尿病患者中发生率较低[4,5]。

AVF的成熟过程是复杂的，AVF经常在使用前失败。多学科的努力已经投入到了解导致AVF成熟[6]的动脉和静脉扩张的生物学和血流动力学。AVF产生后，会出现紊流，导致壁剪切应力(WSS)增加，导致内皮型一氧化氮合成酶的产生，该酶将精氨酸转化为一氧化氮(NO)[7]。NO可以扩张动脉和静脉血管，使WSS恢复到基线水平，并抑制新内膜增生(NH)[8-10]。这一过程受到严格的调控，是生理功能所必需的。没有一代依赖于健康的内皮细胞。在终末期肾病(ESRD)中，通常会出现内皮细胞对NO反应功能失调，导致扩张缺陷和内膜过度增生，进而导致成熟不良、原发性血栓形成和AVF衰竭[11,12]。应谨慎探索和建立生物标志物，以作为AVF成功和不良事件的预测工具。然而，我们没有这种生物标记物可用来预测临床事件。

不对称二甲基精氨酸(ADMA)是一种胞内氨基酸类似物，在精氨酸翻译后被甲基转移酶甲基化过程中形成。在生理条件下，ADMA存在于血浆、尿液和许多组织的细胞中。健康个体ADMA浓度在0.3 ~ 1.2 μmol/L之间变化[13,14]。ADMA浓度在女性中较高，并随年龄增加[14]。二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)催化ADMA代谢转化为瓜氨酸和二甲胺后，大部分ADMA被肾脏清除。

ADMA抑制一氧化氮合成酶，导致NO生成减少，导致内皮功能受损，从而导致血管弹性降低[15,16]。ADMA浓度在慢性肾病(CKD)和ESRD中明显升高[17,18]。血浆ADMA已被证明可以预测经皮[19]术后6个月AVF再狭窄。最近，血液透析瘘成熟试验显示，术前血流介导的扩张和硝酸甘油介导的扩张与术后[20]第6周AVF血流呈正相关。评估动脉循环硬度的颈动脉脉搏波速度与6周AVF血流量[20]没有关联。然而，ADMA可能是导致血管僵硬和AVF成熟不良的一个因素，在本试验中没有测量。

我们的目的是测试ADMA增加的假设，ADMA发生在肾衰竭患者，内皮细胞对NO反应的降低将预测AVF通路患者的狭窄和血栓形成的不良事件(图1)。主要目的是描述ADMA与新构建AVF通路的ESRD患者队列中的瘘生存和静脉造影结果的关系。第二个目的是确定是否有其他人口学因素影响AVF的结果。

图1:假设ADMA有助于AVF狭窄和血栓形成的示意图
ADMA:不对称Dimethylarginine;动:动静脉瘘;终末期肾病;没有:一氧化氮;WSS:壁剪切应力。

方法

该项目是一项前瞻性、观察性队列研究的一部分，该研究于2011年10月7日至2016年9月5日在一家大型、单中心大学医疗中心进行，评估瘘管结果。当确定受试者将放置原发性头臂瘘管并同意o在芝加哥大学获得IRB认可的研究同意书（IRB 11-0269）.当前研究中提供的数据是一项大型研究的子集，该研究旨在确定头弓中的低WSS是否有助于头弓狭窄。该研究足以对头弓狭窄的主要结果进行统计分析，但未对狭窄/血栓的次要结果进行前瞻性分析本文介绍了OSI。如果将原发性BCF用于透析血管通路，而同侧手臂没有先前通路，并且如果获得了ADMA术前血样，则将患者纳入研究。如果在AVF产生时无法获得ADMA的血样，则将患者排除在外。

患者特征

感兴趣的患者人口特征和临床参数包括:性别、种族、手术时的年龄、入路前透析天数、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病或周围血管疾病史。

ADMA

血浆样品中ADMA浓度的测定方法如Lazich等人所述[21,22]。在瘘管置入当天，从术前抽取的10ml血液样本中简单分离血浆。200 μL血浆与2.5 μL的同精氨酸(内标)混合，用乙腈沉淀较大的蛋白。然后用2%茚三酮乙醇溶液对样品进行衍生化。显色步骤完成后，样品装入安捷伦LC系统。采用4.6 mM × 15 cm Agilent Extend C18色谱柱，以1.3 mL/min的流速，将样品与流动相“A”(13 mM碳酸氢铵，10% (v/v)四氢呋喃)混合后，等温分离。样品在497 nm(发射)处的荧光信号是通过在390 nm(激发)处刺激样品通过流池来记录的。同精氨酸的峰值记录在注射后5.5分钟，ADMA的峰值记录在注射后11.5分钟。用内标峰面积计算样品中ADMA的浓度。

静脉造影照片

静脉造影是在大约成熟时间进行的，每年进行一次，最长持续三年，或根据临床指示。成熟时间是指在三次连续治疗中，用2根针成功插管AVF的时间。成熟时间从3-6个月不等。使用微穿刺法穿刺瘘管吻合口附近的系统，向静脉肢体注射造影剂。将针头换成5法国扩张器，并进行数字减影静脉造影，包括从穿刺部位流出到右心脏。静脉狭窄定义为与上游静脉和右心室直径相比，静脉狭窄如果狭窄大于50%，且患者有临床指征（如清除率差、静脉压高或出血时间延长），则进行血管成形术根据解剖位置的定义记录狭窄情况，如下所示：静脉流出口狭窄，如果发生在吻合口之后，但位于中央血管的远端；头弓狭窄，如果发生在靠近腋静脉连接处的头静脉弯曲处；或者中心静脉狭窄，如果发生在腋静脉的远端腋静脉（表1和图2）。

图2:队列流程图
OFS:流出狭窄;CAS:头弓狭窄;CTL:中央狭窄;ANA =吻合口狭窄。

	所有(n = 60)	血栓形成（n=19）	没有血栓形成(n = 41)	假定值
年龄,意味着(std)	57.5 (15.2)	59.3 (12.7)	56.4 (16.6)	0．5
女性，n (%)	30 (50.0)	9 (39.1)	21日(56.8)	0．2
ADMA μmol/L，中位数(IQR)	3.1 (2.2, 4.7)	3.0 (1.8, 4.4)	3.6 (2.4, 5.0)	0．4
月HD，中位数(IQR)	3.4 (1.9, 8.7)	3.0 (1.4, 8.7)	3.4 (2.0, 7.8)	0．4
静脉内径mm，平均(std)	5.4 (2.1)	4.7 (1.7)	5.6 (2.2)	0．2
平均体重指数（std）	30.6 (8.1)	31.6 (9.4)	29.9 (7.2)	0．4
N，测量静脉直径	42	10	32
临床参数，n (%)
高血压	57 (95.0)	22日(95.7)	35 (94.6)	0．9
糖尿病	35 (58.3)	17 (73.9)	18 (48.7)	0．05
服用阿司匹林	35 (58.3)	12 (52.2)	23日(62.2)	0．4
华法令阻凝剂使用	8 (13.3)	3 (13.0)	5 (13.5)	0．9
Clopidergrel使用	2 (3.3)	0 (0)	2 (5.4)	０．３
冠状动脉疾病	22 (36.7)	8 (34.8)	14 (37.8)	0．8
周围性血管疾病	12 (20.0)	6 (26.1)	6 (16.2)	0．4
n,静脉造影术	49	16	33
放射学检查结果，n（%）				0．01
没有狭窄	24 (49.0)	4 (25.0)	20 (60.6)
流出静脉狭窄	12 (24.5)	6 (37.4)	6 (18.2)
混合狭窄	5 (10.2)	4 (25.0)	1 (3.0)
头拱狭窄	4 (8.2)	1 (6.3)	3 (9.1)
吻合口狭窄	1 (6.1)	0	3 (9.1)
中心性狭窄	1 (2.0)	1 (6.3)	0

表1:有无血栓形成患者的特征
缩写:ADMA:不对称二甲基精氨酸;差:四分位范围;mm:毫米

BCF生成的手术技术

患者的瘘管如下所示：头静脉或肘正中静脉采用电灼、钝性和锐利剥离相结合的方法进行游离剥离。肱动脉以类似方式分离。静脉近端受到控制。静脉远端被结扎，静脉被分割。动脉在近端和远端控制。进行纵向动脉切开，用肝素盐水冲洗，完成端部静脉-侧部动脉吻合。解除血管控制。只有流出静脉有多普勒信号，吻合远端动脉有可触及的脉搏。伤口冲洗伤口并闭合切口。

结果

每例患者以入路手术日期为基线时间0，随访至入路血栓形成时间或2016年9月5日(以先到者为准)。主要结果是获得血栓的时间和静脉狭窄的发生。

统计分析

均值和中位数用来总结正态分布和非正态分布的连续变量。学生的t检验、Wilcoxon秩和检验、卡方检验和Fisher精确检验被用来比较基线值。显著性水平为0.05，置信区间为95%。采用竞争风险回归评估血栓形成时间的相关性。累积发生率图用于比较ADMA高于中位数水平和ADMA低于中位数水平的个体之间的事件特异性血栓结局。根据与瘘管衰竭结果的相关性，先验地选择调整变量，包括年龄、性别、体重指数、血液透析年份、糖尿病、冠状动脉疾病和周围血管疾病。几乎所有的患者都存在高血压，且未进行校正。静脉内径在血栓形成患者中很少被测量，因此在多变量模型中忽略了。后续损失被审查;死亡和肾移植被视为比赛项目。 Follow up continued until thrombosis, a competing event, or September 5, 2016, whichever came first.

由于狭窄的检测依赖于静脉造影术的选择性安排，在进行静脉造影术的患者中，没有对这些结果进行事件分析。采用Logistic回归评估ADMA与任何静脉狭窄的综合结局的相关性，并根据年龄、性别、体重指数(BMI)、术前血液透析数月、糖尿病、冠状动脉疾病、外周血管疾病和静脉造影时的静脉内径调整模型。所有分析使用SAS，大学版(SAS Institute Inc.， Cary, NC)进行。

后果

最初对105名患者进行评估，以进入研究。在这些潜在参与者中，45人被排除在外。排除的主要原因是：ADMA血样不可用（n=12）、入路或静脉造影术前死亡（n=14）、停药（n=5）、随访失败（n=4）和方式改变（n=10）。表1总结了研究人群，包括60名患者，他们在手术时放置了原发性头臂AVF，并采集了ADMA血样。人口平均年龄为57.5岁，50%为女性。中位随访时间为221天（四分位间距（IQR）=92365天）。ADMA的中值为3.1µmol/L，范围为0.9-13.0µmol/L。在19名个体中观察到血栓形成。4名受试者在放置AVF后2周内出现原发性血栓，导致诊断失败，这些AVF从未用于透析。8名受试者在三个月前诊断为原发性血栓形成导致失败，这些AVF被视为失败，未用于血液透析。7名受试者在declot成功置入AVF后发生血栓，AVF仍用于透析。

在没有血栓事件的患者中，有1名患者随访失败，7名患者死亡，4名患者进行了肾移植。在持续血栓事件的患者中糖尿病患者的比例明显更高。在49例接受静脉造影的患者(36例)或由于血栓形成(13例)中，25例检测到静脉狭窄，24例未检测到(图2)。抗凝剂或其他血小板抑制剂不能预测血栓形成(表1)。

中位以上和中位以下ADMA水平组无血栓生存的Kaplan-Meier曲线几乎相同(图3)。当ADMA水平被分为四分之一并与狭窄、狭窄或血栓形成、血栓形成或未成熟的结果相关时，没有显著差异(p>0.05)。竞争风险回归模型证实了糖尿病对血栓形成风险的显著影响，但在单变量或调整模型中均未显示ADMA水平与血栓形成相关(表2)。logistic模型没有显示ADMA水平与早期静脉狭窄之间的显著相关性(表3)。当狭窄和血栓事件合并时，AVF创建时获得的ADMA水平没有相关性(数据未显示)。同样，logistic模型没有显示ADMA水平与早期静脉狭窄之间的显著相关性(比值比(OR)=1.07, 95%可信区间0.84,1.34,P=0.60)。

图3:累积发病率图显示，不对称二甲基精氨酸(ADMA)中位以下水平与中位以上水平在血栓形成时间上无显著差异。

	单变量			多变量*
	人力资源	95%可信区间	P	人力资源	95%可信区间	P
血清ADMAµmol / L	0.92	0.76, 1.10	０．３	0.85	0.65, 1.11	0．2
年龄，每10年	1.07	0.86, 1.33	0．5	1．00	0.97, 1.04	1．0
女性性	0.67	0.29, 1.55	０．３	0．35	0.07, 1.68	0．2
个月的血液透析	1．00	0.97, 1.03	0．9	1．02	0.99, 1.06	0．2
身体质量指数	1．01	0.96, 1.07	0．6	1．01	0.92, 1.13	0．8
静脉直径,毫米	0．82	0.60, 1.12	0．2
高血压	1.04	0.10, 10.5	1．0
糖尿病	2.55	1.01, 6.43	0．05	2.68	0.85。8.40	0.09
冠状动脉疾病	0.86	0.37, 2.00	0．7	0.61	0.09, 3.90	0．6
周围性血管疾病	1.48	0.61, 3.60	0．4	2.47	0.33, 18.6	0．4
服用阿司匹林	0．71	0.32, 1.59	0．4	0．43	0.11, 1.68	0．2

表2:与血栓形成时间相关的单变量和多变量危险比(HR)
*多变量模型中遗漏的变量:两组>中90%存在高血压;19例血栓形成患者中只有8例测量了静脉内径。
ADMA：不对称二甲基精氨酸；毫米：毫米；HR：危险比；置信区间

	单变量			多变量
	或	95%可信区间	P	或	95%可信区间	P
血清ADMAµmol / L	1.07	0.84, 1.34	0．6	1．13	0.84, 1.50	0．4
年龄，每10年	0.87	0.61, 1.23	0．4	0.81	0.52, 1.26	０．３
女性性	2．10	0.67, 6.56	0．2	2.83	0.64, 12.5	0．2
个月的血液透析	1．00	0.96, 1.05	0．9	1．01	0.96, 1.07	0．7
身体质量指数	0.95	0.88, 1.03	0．2	0.95	0.85, 1.06	0．4
静脉直径,毫米	1．16	0.86, 1.56	0．4	1.23	0.84, 1.79	０．３
糖尿病	1．54	0.49, 4.81	0．5	3.46	0.71, 16.9	0．1
冠状动脉疾病	0．50	0.15, 1.70	０．３	0．50	0.09, 2.84	0．4
周围性血管疾病	１．０５	0.23, 4.78	0．9	0.60	0.08, 4.66	0．6
服用阿司匹林	1．10	0.36, 3.41	0．9	1．06	0.22, 5.06	0．9

表3:与任何静脉狭窄相关的单变量和多变量奇数比(OR)
或:优势比;置信区间:置信区间;ADMA:不对称二甲基精氨酸

讨论

术前ADMA水平与BCF入路血液透析患者早期狭窄或1年血栓事件无关。我们测量了AVF成熟、血栓形成和静脉狭窄的早期事件。先前的研究关注ADMA与AVF经皮血管成形术后症状性再狭窄的关系。既往研究中纳入的队列接受血液透析至少6个月。我们选择对原发性BCF患者进行研究，并评估在入路使用的第一年的初始事件。

CKD和ESRD中ADMA的参考值为3-15 mol/L[18]。我们对ESRD患者的研究结果与发表的参考范围一致，但与Wu等人之前的研究结果有所不同，他们的ELISA检测ADMA的中位值为0.91µmol/L[19]。这远远低于ESRD[23]的预期。目前的分析采用高效液相色谱法，这是测定ADMA的金标准。我们的HPLC结果显示，与Wu等人[19]发表的研究相比，ESRD患者的血浆ADMA浓度要高得多。这可以用高效液相色谱法的高灵敏度来解释。历史上，ELISA是检测血浆中ADMA最常用的方法。用于这些测量的大多数ELISA试剂盒的灵敏度在0.05 mol/L的范围内。高效液相色谱法的准确性在nmol/L量级，在较小的样品体积上具有较高的分辨率。在96孔板阅读器中使用比普通荧光检测器更高精度的检测器，进一步改进了HPLC测量。 Additionally, the HPLC method utilizes standard chemical derivatization with a relatively stable dye (ninhydrin) at working conditions, unlike ELISA’s reliance upon the viability of antibodies, and their specificity to ADMA. The derivatization process also eliminates larger proteins present in the serum/plasma and the pore size on the column ensures highly sensitive separation of proteins, even with very small differences in molecular weight. This further ensures, methodologically, accurate collection of fluorescence signal from the sample of interest. The correlation between commercial ELISA kit for the quantitative analysis of ADMA and HPLC is poor [24,25], which may in part explain the discordant results. In summary, HPLC offers better sensitivity and specificity when determining ADMA measurements.

本研究的局限性包括在单个中心进行，部分受试者数据缺失，使用单一ADMA测量。当前数据收集的时间分辨率是有限的。而AVF成熟的过程需要数周时间，目前的数据是在瘘管放置时收集的(术前)。当前研究的一个合理延伸是评估AVF放置后每日或每周的ADMA浓度。跟踪BCF寿命的ADMA测量也很有趣。患者和事件的总数对阴性结果的影响不大。另一个限制是，研究的人群是美国非裔美国人透析人群，可能不能推广到其他国家或不同种族的其他人群。我们不能排除这样一种可能性:如果对更多的病人进行评估，就会发现轻微的影响。此外，我们无法评估精氨酸代谢的其他产物，如精氨酸/ADMA比值或对称二甲基精氨酸(SDMA)，这可能会提供进一步的见解。虽然SDMA不直接抑制NO，但它可能与内皮细胞的膜转运蛋白竞争，改变NO[26]的水平。

预测生物标志物的可用性对于内科医生决定ESRD患者血液透析的最佳血管通路具有重要作用。尽管avf是获得血管通路最常见的技术，但失败率很高。这可以通过使用替代的通道或干预方法来缓解，以帮助瘘管的成熟。然而，对这些生物标记物的研究是复杂和费力的。目前的研究结果是建立对AVF失败的影响因素的理解的正确方向的一步。

总之，血管内皮和产生足够NO的能力对AVF的成熟至关重要。血管的弹性(硬度)确实影响AVF的成熟。虽然血清ADMA (NO的抑制剂)会导致血管僵硬，但我们无法显示其与早期成熟失败事件的关联。由于炎症是高ADMA水平介导的内源性一氧化氮的一个重要决定因素，因此跟踪ESRD患者的前瞻性队列研究CRP和ADMA的趋势将是很有意义的。ADMA促进AVF患者静脉狭窄的生物学效应是未来研究的主题，不仅是术前测量，也包括干预后的研究，因为ADMA水平或持续高ADMA水平可能具有重要的临床意义。未来的研究应该继续研究导致NO产生不足和内皮细胞功能障碍的生理途径的生物标志物。

Acknowlegement

这份报告部分是由美国国家糖尿病和消化疾病研究所(NIDDK)和美国国家卫生研究院(NIH)促成的，批准号为RO1DK090769。

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文章类型:研究文章

引用：Hammes M, McGill R, Dhar P, Madhurapantula RS(2017)不对称二甲基精氨酸不能预测具有头臂瘘通路的血液透析患者的早期通路事件。Int J Nephrol肾衰竭3(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2380-5498.141

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出版的历史:

收到日期:2017年3月07

接受日期：2017年3月31日

发表日期:06年4月2017年