抽象的

本文是一篇前瞻性和新观点文章，提出“血管假性骨化”一词作为慢性肾脏病（CKD）中“血管钙化”现象的新术语血管钙化是CKD的一种常见并发症。CKD患者出现广泛的内侧钙化，导致动脉硬度增加，这是心血管事件导致发病率和死亡率增加的独立预测因子。血管钙化（VC），其中血管平滑肌细胞（VSMC）经历表型转化为成骨样细胞，是慢性肾脏病（CKD）特征性动脉粥样硬化加速过程的紧急危险因素之一。

直到最近，公认的概念是CKD中的血管钙化是作为退行性血管疾病终末期的营养不良钙化的被动过程。然而，最近的数据积累表明，这是一个主动调节的过程，与骨形成有许多相似之处。血管平滑肌肉细胞可通过失去特征性平滑肌标记物而转分化为成骨样细胞，随后成骨细胞和骨特异性标记物上调，然后与骨形成类似地钙化。

考虑到CKD中营养不良钙化和血管钙化过程之间的差异，以及其与骨化的密切相似性，我们建议将最终导致动脉内膜钙沉积的病理生理过程合理地称为“假骨化”，而不是骨化“钙化”。

关键词

慢性肾脏疾病;血管钙化;骨形成;Pseudo-ossification

缩写

CKD:慢性肾病;终末期肾病;GFR:肾小球滤过率;VSMC:血管平滑肌细胞;成骨Protein-2

背景

慢性肾脏疾病(CKD)是一种进展性肾功能丧失，可发展为终末期肾病(ESRD)，需要透析治疗。疾病表现分为肾小球滤过率降低(GFR)、蛋白尿和结构性肾脏疾病。血管钙化(VC)是磷酸钙晶体在心血管组织[1]的沉积。过去，VC被认为是一个被动的退行性过程[2]。然而，最近的证据表明，它是一种与胚胎骨形成具有共同特征的病理生物学过程，促进了人们对VC及其临床意义的研究

VC是CKD的并发症之一。CKD患者出现广泛的内侧钙化，血管平滑肌细胞表型转化为成骨样细胞。这种转化可能在VC的发病机制中发挥重要作用，在被动钙磷沉积的竞争。此外，动脉粥样硬化加速导致动脉硬化增加，这是心血管事件发病率和死亡率增加的独立预测因子。有证据表明，与高龄和动脉粥样硬化类似的糖尿病肾病患者，糖尿病可导致VC的发生[1-4]。然而，其背后的确切机制尚不清楚，需要确定。

讨论

CKD中心血管疾病的高发生率与VC有关，VC是随后血管死亡的预测因子。CKD中的VC与氧化应激、尿毒症和高磷血症有关，导致血管壁中成骨细胞样细胞的形成。此外，祖细胞的募集和其成骨细胞分化所必需的转录因子的表达，如Runx2和Msx2，促进肾脏疾病中的VC。高磷酸盐CKD患者血清骨形态发生蛋白-2 (BMP-2)水平升高也影响VSMCs的成骨分化。Dalfino等人[5]研究表明，氧化应激通过刺激内皮细胞释放BMP-2促进VSMCs的分化。尽管我们对肾脏疾病患者中VC的过程的理解取得了重大进展，但涉及的因素和确切的机制仍不清楚。

血管疾病是CKD患者死亡和发病的最重要原因，而VC是常见的，在这些患者中几乎普遍存在，进展迅速。VC是一个积极的过程，涉及糖尿病、高血浆磷酸盐和尿毒症等多种危险因素，影响心血管功能和动脉僵硬度。高磷血症是这一过程的主要驱动因素。如图1所示，血管平滑肌细胞发生转分化，平滑肌标志物(如α-平滑肌肌动蛋白[7])缺失，形成成骨细胞特征(如碱性磷酸酶、骨钙素和骨桥蛋白表达)[8,9]。祖细胞的募集和转录因子的表达表达了骨特异性标记物，这些标记物对成骨细胞的分化至关重要，如Runx2和Msx2，促进了血管钙化[10,11]。

骨衍生的因子和调节其表达的途径最近被认为是与CKD相关的心血管疾病的细胞核。WNT /β-catenin信号传导途径对于间充质细胞的成骨承诺至关重要，并且已被证明在VC期间被激活。荣等人。在优雅的研究中，在CKD中检查了BMP-2，VC和Wnt /β-连环蛋白信号传导途径的活性之间的链接，并显示高磷酸盐调节与VSMC凋亡的分化并行调节β-catenin．此外，它们的结果提供了通过影响血管平滑肌细胞的成骨分化[11]的血管平滑肌细胞的成骨分化，提供了一种可能的机制，通过其改变在CKD的发病机制中起作用[11]。

BMP-2是骨形成中的另一个关键角色，它启动间充质前体细胞的成骨细胞分化，诱导矿物晶体沉淀成胶原纤维，被发现加速动脉内膜钙化[12,13].BMP-2还参与间充质细胞的动员和异位骨的形成[14]。Goettsch等人[15]研究表明，miR-125b是一种抑制性微RNA，已知可调节成骨细胞分化，在人冠状动脉平滑肌细胞体外成骨转分化的早期阶段发挥作用。在骨吸收方面，发现骨保护素作为受体激活的可溶性诱饵对于RANKL，它在血管钙化中也起作用[16,17]，进一步巩固了真骨和血管钙化之间的相似性。骨衍生因子及其表达调控途径最近被置于与CKD相关的心血管疾病的中心。

当考虑到营养不良性钙化时，血管壁这一过程的独特性就变得清晰起来。Eidelman等人[18]的结论是，软组织中的营养不良钙化与骨明显不同，其特征有以下几个方面。这些因素包括有机物含量远低于骨骼，胶原蛋白含量低，镁和钠的存在，磷灰石的结晶性远高于骨骼，沉积物的矿物密度和硬度都高于骨骼。Talmon & Wisecarver[19]记录了肝细胞缺血后钙化主要发生在细胞内，而不是细胞外骨沉积。同样，Grases等人[20]未能检测到骨桥蛋白(骨化过程的重要组成部分)在皮下注射KMnO后实验性诱导的营养不良钙化中的任何作用₄在老鼠身上。其他几种营养不良钙化形式也显示了与骨形成的差异[21-24]。表1总结了VC和血管骨化的主要特征。

总结

综上所述，营养不良钙化与CKD血管钙化过程的差异，以及后者与骨化过程的相似性，我们建议以动脉内膜钙沉积为高潮的病理生理过程应该被正确地命名为“假骨化”而不是钙化。

相互竞争的利益

作者声明他们没有相互竞争的利益。

作者的贡献

所有作者都讨论了概念，收集的文学，并一起写了稿件。

表格1：血管钙化和血管骨化的主要特征概述

图1:CKD中的血管钙化作为积极监管的正常情况下，间充质干细胞可以分化为脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞和血管平滑肌细胞（VSMC）。在慢性肾病（CKD）的情况下VSMC可转分化为成骨样VSMC，并表达碱性磷酸酶、骨钙素、骨桥蛋白、Runx2和骨形态发生蛋白-2（BMP-2）。这些成骨样VSMC随后在类似于骨形成的过程中钙化。

承认

^＊这篇透视论文是为了纪念Green Jacob M.D Rambam医学中心，他是这一领域的先驱。

参考文献

1. Cozzolino M，Brancaccio D（2007）高磷脂血症的临床后果和新疗法：透析患者的碳酸镧。最近的Pat Cardiovasc药物Discov 2：29-34。［Ref。］
2. Taniwaki H, Ishimura E, Tabata T, Tsujimoto Y, Shioi A, et al.(2005)糖尿病血液透析患者主动脉钙化。肾素拨号移植20,2472 -2478。［Ref。］
3. Lehto S, Niskanen L, Suhonen M, Rönnemaa T, Laakso M(1996)内侧动脉钙化。非胰岛素依赖型糖尿病心血管并发症的一个被忽视的先兆。动脉硬化血栓血管生物学16:978-983。［Ref。］
4. Merjanian R，Budoff M，Adler S，Berman N，Mehrotra R（2003）冠状动脉，主动脉壁和术型糖尿病和肾病的血栓性患者中的瓣膜动脉和瓣膜钙化。肾脏int 64：263-271。[Ref。］
5. Dalfino G，Simone S，Porreca S，Cosola C，Balestra C，等。（2010）骨形态发生蛋白-2可以代表慢性肾病中氧化应激与血管刚度的分子链。动脉粥样硬化211：418-423。［Ref。］
6. Cozzolino M, Galassi A, Bellasi A, Gallieni M, Brancaccio D(2007)[骨-血管-轴相互作用:血管钙化发病机制的新见解]。G Ital Nefrol 24: 409-414。［Ref。］
7. 血管钙化:一种多层面疾病的病理生物学。发行量117:2938 - 2948。［Ref。］
8. Agharazii M, St-Louis R, Gautier-Bastien A, Ung RV, Mokas S, et al.(2015)炎症细胞因子和活性氧作为慢性肾脏疾病相关血管钙化的介质。Am J Hypertens 28: 746-755。［Ref。］
9. Gauthier-Bastien A, Ung RV, Larivière R, macway F, Lebel M，等。Clin Exp Hypertens 36: 173-180。［Ref。］
10. Steitz SA, Speer MY, Curinga G, Yang HY, Haynes P, et al.(2001)与钙化相关的平滑肌细胞表型转变:Cbfa1的上调和平滑肌谱系标志物的下调。Circ Res 89: 1147-1154。［Ref。］
11. (2)骨形态发生蛋白-2通过Wnt/ β - acatenin途径诱导慢性肾脏病血管钙化。生物化学34:2049-2060。［Ref。］
12. Nakagawa Y, Ikeda K, Akakabe Y, Koide M, Uraoka M，等(2010)通过骨形态发生蛋白-2的旁分泌成骨信号加速体内动脉粥样硬化内膜钙化。动脉硬化血栓血管生物学30:1908-1915。［Ref。］
13. Kramann R，kunter u，勃兰登堡VM，Leisten I，Ehling J等人。（2013）慢性肾病大鼠大鼠模型异步移植间充质细胞的成骨。J Bone Miner Res 28：2523-2534。［Ref。］
14. Otsuru S, Tamai K, Yamazaki T, Yoshikawa H, Kaneda Y(2007)小鼠循环血液中骨髓源性成骨细胞促进异位骨形成。生物化学与生物物理。［Ref。］
15. Goettsch C, Rauner M, Pacyna N, Hempel U, Bornstein SR, et al. (2011) miR-125b调节血管平滑肌细胞钙化。Am J Pathol 179: 1594-1600。［Ref。］
16. Bucay N, Sarosi I, Dunstan CR, Morony S, Tarpley J, et al.(1998)骨保护素缺乏的小鼠出现早发性骨质疏松症和动脉钙化。基因发展12:1260-1268。［Ref。］
17. Witasp A，Carrero JJ，Hammarqvist F，Qureshi Ar，Heimbürgero，等。（2011）骨盆素在人脂肪组织中的表达;对慢性肾病的影响。EUR J Clin Invest 41：498-506。［Ref。］
18. Eidelman N, Boyde A, Bushby AJ, Howell PG, Sun J, et al.(2009)与特发性炎症性肌病相关的营养不良钙化的显微结构和矿物质组成。关节炎研究11:R159。［Ref。］
19. Talmon GA, Wisecarver JL(2010)同种异体肝移植严重缺血-再灌注损伤中的肝细胞钙化。超微结构病理学34:362-365。［Ref。］
20. Grases F，Prieto RM，Sanchis P，Saus C，De Francisco T（2008）植酸盐和骨桥蛋白在软组织钙化机制中的作用。《肾脏杂志》21:768-775。[Ref。］
21. (1)钙化性基底细胞癌。皮肤科医生25:49-51。［Ref。］
22. Shon W，Folpe al（2010）腱鞘炎，具有母乳钙化钙化：一个与重复腹股肌损伤相关的众所周知的假瘤。AM J Surg Pathol 34：892-895。［Ref。］
23. Tokoro S，Satoh T，Okubo Y，Igawa K，Yokozeki H（2009）慢性静脉功能不全患者的潜在营养不良性皮下钙化。皮肤性病学报89:505-508[Ref。］
24. Osaki T，Nakagawa M（2008）带边缘钙化的多房纵隔囊肿：一例报告。今日外科38:52-55[Ref。］

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文章信息

文章类型：简短的沟通

引文：Ben-Shlomo I，Farber E，Dahan I，Nakhoul F（2015）“血管伪骨化”而不是“血管钙化” - 慢性肾病旧现象的新术语：观点和新的观点。int J Nephrol肾功能衰竭1（3）：http：//dx.doi.org/10.16966/2380-5498.117

版权：©2015 Nakhoul F等人。这是在创意公约归因许可的条款下分发的开放式文章，其允许在任何媒体中不受限制地使用，分发和再现，只要原始作者和来源被记入。

出版的历史:

收到日期:2015年7月16日

接受日期：2015年10月27日

发布日期：2015年10月31日