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1以色列比尔-谢瓦Soroka大学医学中心肾脏病科*通讯作者:Abed N Azab, benurion University of the Negev, Health Sciences, Faculty of Nursing, P.O.B 653, bill - sheva 84105, Israel, Tel:(972) 8-6479880;传真:(972)8 - 6477683;电子邮件:azab@bgu.ac.il
锂是治疗双相情感障碍的有效方法;它可以减少情感发作的复发，降低双相患者自杀的风险。然而，锂有大量的副作用，其中一些是严重的，可能是不可逆转的。锂最令人不安的副作用之一是它的肾毒性。在此，我们报告一例双相患者在锂治疗18年后出现锂诱导肾毒性包括明显的多尿症状。由于担心他的肾功能会继续恶化，两项将他转移到其他精神药物的试验完成后，他犯下了两次激进的自杀企图。结果，患者、家人、精神科医生和肾病医生达成了一个共同的决定，锂是一种“挽救生命”的治疗方法，从此再也没有停止使用锂。到目前为止，68岁的患者在接受了近40年的锂盐治疗后精神稳定，功能正常。多年来，他的肾功能持续缓慢恶化，现在他需要进行血液透析。本病例报告强调需要平衡长期锂治疗对肾脏的损害与锂作为情绪稳定剂和抗自杀药物的显著疗效之间的关系。
双相情感障碍;肌酐;锂;多尿症;自杀
锂是治疗双相情感障碍的金标准[1,2]。它可以减少情感发作的复发[1,2]，减少双相患者的自杀企图和自杀死亡[3,4]。然而，尽管锂的治疗效果已经确立，但长期锂治疗存在两个局限性:(1)锂的治疗指标狭窄，中毒风险增加;(2)锂有多种副作用，其中一些是严重的，有时是不可逆的[5-7]。
锂是一种不经过肝脏代谢的简单化学物质。然而，要解决其治疗和毒理学概况，必须承认患者对药物反应的可变性。即使在相似的血浆水平下，锂的治疗反应和毒理学特征也可能在患者之间存在很大差异，这是由于个体间对药物敏感性的差异和肾排泄的差异[2,5,6,8]。由于患者年龄、性别、种族背景、合并症、与其他药物的相互作用和遗传变异，患者对锂的反应可能不同[2,5,6,8]。尽管血浆水平是指导患者临床评估的主要因素，但它并不总是预测锂中毒的严重程度。当血浆浓度在推荐的治疗范围[9]范围内时，一些患者出现锂中毒的迹象。因此，对患者情况的评估必须主要依赖于临床表现和症状的严重程度。有几个因素可能影响血浆锂含量和毒性风险。由于药物的消除和积累减少，肾功能受损是导致锂中毒的主要因素之一[10-12]。许多药物可能通过改变肾血流、肾小球滤过率(GFR)和钠平衡来影响锂的清除。例如,
众所周知，非甾体抗炎药(NSAIDs)会降低锂的清除率，导致该药物的血浆浓度升高[10-12]。这些药物抑制环氧化酶(COX)，从而减少前列腺素(PGs)的产生。抑制PGs合成降低了肾血流和GFR，其结果是锂的再吸收增强[10-12]。锂和非甾体抗炎药之间的相互作用发生在经典的非甾体抗炎药和选择性COX-2抑制剂。然而，与其他非甾体抗炎药相比，这种相互作用似乎较少发生在阿司匹林上[11,12]。血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂可能增加毒性风险，因为它们降低肾小球灌注压力(由于传出小动脉的扩张)并降低锂离子肾小球滤过[10-12]。此外，与容量耗尽和肾血流量减少相关的疾病，如腹泻和败血症，可降低GFR，增加锂中毒的风险。
锂最令人担忧的副作用之一是肾功能损害。锂对肾功能的潜在有害影响包括降低尿浓缩能力和降低肾小球滤过率，以及其他并发症[5-7,13-20]。锂最常见的肾脏副作用是肾源性尿崩症(NDI)[5,7]。导致锂诱导NDI发生的重要因素有:血液锂含量升高、治疗时间长、锂中毒事件发生率高[5- 7,13-20]。重要的是，即使在停止使用锂盐[21]后，NDI也可能出现，而且停止使用锂盐并不一定能逆转尿集中能力的损害[7,16,17,22]。这篇文章介绍了一个病人谁遭受了几次锂诱导的NDI，并逐渐发展为慢性肾脏疾病。在此基础上，探讨了锂离子诱导NDI的病理生理机制。
一名男性患者在28岁被诊断为双相情感障碍后开始服用锂。锂离子治疗持续了近18年，期间血浆锂离子浓度在治疗范围内(0.6-1.2 mEq/L)，没有锂中毒发作的记录。46岁时，患者因口干、多渴、多尿和肾功能恶化的主诉就诊于肾病科。他在肾科门诊的临床评估结果如下:血压正常;血浆肌酐=1.4 mg/dl，尿素=34 mg/dl，钠=139 mEq/L;表皮生长因子受体= 57毫升/分钟;尿量=8 L/天，无蛋白尿、糖尿、红细胞、铸件;肾脏超声检查正常。初步检查后，进行剥夺水试验，结果如下:试验前，血浆渗透压=283 mOsm/kg，尿液渗透压=164 mOsm/kg;脱水后6小时-血浆渗透压=298 mOsm/kg，尿液渗透压=165 mOsm/kg; after administration of vasopressin – urine osmolality =174 mOsm/kg. After the test, a diagnosis of lithium-induced NDI was made and lithium was stopped and the patient was switched to other psychotropic drugs (such as valproate, carbamazepine, antipsychotics). The cessation of lithium did not alleviate the symptoms of NDI and after 2 months the patient attempted suicide and was hospitalized for several weeks. During hospitalization lithium was reinstated and the patient became affectively stable (euthymic) and resumed his job. After 5 years (age~51 years), lithium was stopped due to further deterioration in kidney function (plasma creatinine =1.7 mg/dl, eGFR =47 ml/min). The patient was treated with other mood stabilizers for few months after which he committed a suicide attempt once again and was hospitalized. A joint meeting was conducted between the treating psychiatrist, nephrologist, patient and his family – and it was decided to reinstate lithium despite the possibility of further deterioration in NDI and renal function. It was also agreed upon that lithium is a “lifesaving” treatment for the patient and that it will not be stopped again even if it will lead to renal replacement therapy. Today, after nearly 40 years of treatment with lithium (excluding two pauses of few months) and 21 years of a nephrologist follow-up, the patient is mentally stable and reasonably functional. The dose of lithium is adjusted according to its plasma concentration. His renal data is as follows: plasma creatinine =4.1 mg/dl, eGFR =16 ml/min; urine output =6-7 L/day, proteinuria =800 mg/ day; renal ultrasound – echogenic kidney with decreased corticomedullar differentiation and cortical cysts; the patient is on the waiting list for hemodialysis.
锂离子诱导NDI的病理生理机制尚不清楚。理解涉及肾脏钠和水稳态的生理过程是一个关键点。在肾脏中，在近端小管的顶膜和收集管的主要细胞上，将锂运输到细胞的主要蛋白质分别是钠-氢交换器(NHE)和上皮钠通道(ENaC)(图1)[10,23-25]。已经证实，锂可以替代钠，通过钠转运系统进入细胞[10,23-25]，特别是在脱水和体积耗尽状态下。还有其他运输系统可以将锂转运到管状细胞中，如钠-磷酸共转运体(图1)[10,23-25]，然而，它们与锂进入肾细胞的关系尚不清楚。在近端和远端小管的基底外侧，锂最有可能通过钠-钠交换器从细胞中挤出(进入血液)(图1)[10,23-25]。
水通道蛋白水通道蛋白(aquaporin, AQP)介导水进入肾小管细胞(图1)[26]。AQP1在Henle近端小管和降袢中大量表达，其定位于根尖膜和基底外侧膜[26]。在收集管中，水进入主细胞主要由AQP2(图1)[27]介导。水通过AQP3和AQP4排出。正常情况下，主细胞的水渗透性受抗利尿激素调节。后叶加压素激活V2受体，增加细胞内环磷酸腺苷(cAMP)，导致AQP2从细胞内囊泡转位至顶膜[27,28]。前列腺素也在调节钠和水的重吸收[29]中发挥作用。铂族元素2[29]是肾脏中合成的主要前列腺素，其对肾功能的影响似乎具有位点特异性[29- 31]。例如，在收集管中，PGE2减弱血管加压素[31]的抗利尿作用。
图1:锂在肾脏细胞中的运输。在近端小管细胞(上图)和集合管主细胞(下图)中，锂可以替代钠，并通过钠转运系统进行转运。锂分别通过NHE和ENaC输送到近端小管细胞和主细胞。锂的其他进入途径则不太可能，可能包括:钠-葡萄糖共转运体、钠-磷酸盐转运体和钠-氨基酸共转运体。这些途径在脱水和容量耗尽的状态下可能特别活跃。锂离子通过SSE或钠离子进入血液+/ K+腺苷三磷酸酶。锂可抑制GSK-3，导致COX-2表达和PGE增加2合成。这导致垂体后叶加压素活性降低，主细胞顶膜AQP2水平下降，导致排尿增多。缩写:AQP,水通道蛋白;cox - 2环氧酶2;ENaC，上皮钠通道;糖原合成酶激酶3;新人道,氢钠换热器;上交所sodium-sodium换热器;铂族元素2前列腺素E2；国网公司、sodium-glucose转运蛋白;SPT,磷酸钠运输车。
在短期和长期治疗后，锂降低了加压素的抗利尿作用[32,33]。慢性锂治疗可能降低利尿激素抗利尿作用的机制是:首先，锂提高了PGE2的产生，从而降低了利尿激素诱导的cAMP合成[33]。COX-2的诱导是髓质间质细胞成功适应肾髓质[34]环境紧张性快速变化的重要机制。这些适应机制部分受到糖原合成酶激酶3β (GSK-3β)的调节，它被认为是COX-2表达[34]的上游调节剂。锂可抑制GSK-3β[35,36]，导致COX-2表达增加(即GSK-3β负调控COX-2表达)[34]。因此，GSK-3β-COX-2通路对肾脏钠、水稳态的调节作用可概括为:(i) PGE2通过减弱后叶加压素的抗利尿作用增加排尿量;(ii) GSK-3β通过降低COX-2表达和降低PGE增强抗利尿作用2合成;(iii)锂可抑制GSK-3β，导致COX-2表达和PGE增加2这些认识可能是使用非甾体抗炎药和COX-2抑制剂治疗锂离子诱导的NDI的基础[27,37,38]。其次，锂通过PG-independent机制降低AQP2基因转录，导致尿浓缩能力[39]进一步降低。第三，锂诱导集管重构，其特征是主细胞数量减少，插层细胞数量增加[40]。第四，在小鼠收集管中，由于主细胞[41]的G2(细胞周期)阻滞，锂可降低主细胞和插层细胞之间的比例。主细胞/插层细胞比率的下降伴随NDI的特征。
锂离子诱导非依赖性损伤患者的管理和治疗应考虑以下几个重要因素:严重性NDI,情感如果锂是停止恶化的风险,阻力指标的伤害也许可以阶段(如果是不可逆转的损害病人并不一定会受益于停止锂),可用性和可行性的治疗选项(例如,如果一个严重NDI发展由于急性锂中毒,应立即考虑血液透析，以尽量减少对肾脏的损害)。一些药物干预已被建议作为锂诱导的NDI的治疗。保留钾的利尿剂阿米洛利是已确定的选择之一[15,42,43]。其他选择有噻嗪类利尿剂和加压素;然而，它们的有效性和安全性仍有待确定。经典的非甾体抗炎药和选择性COX-2抑制剂也被尝试过[33,37,38]，但这些药物增加了锂毒性的风险，可能不是加性治疗的最佳选择。
本病例报告强调需要平衡长期锂治疗对肾脏的损害与锂作为情绪稳定剂和抗自杀药物的显著疗效之间的关系。由于担心肾功能恶化和NDI加重，我们的患者在停止使用锂盐后有两次自杀企图。其中一种自杀企图(或其他可能被锂盐阻止的自杀企图)可能会“结出果实”，让患者在很小的时候就死去。因此，治疗精神科医生和肾科医生在决定停止双相患者服用锂盐之前，必须进行风险-收益计算，特别是当停止服用锂盐不会改善肾功能时。另一方面，临床医生必须采取预防策略，尽量减少锂治疗患者发生肾功能损害的风险。这可能包括:开出锂的最低有效剂量;严格监测血浆锂离子水平，以避免中毒和急性肾毒性发作;肌酐清除率(GFR)年度检查;避免联合使用其他可能增加血浆锂含量的药物，如非甾体抗炎药、ACE抑制剂和利尿剂;同时，评估肾功能的其他决定因素，如血浆钙、蛋白尿和外周水肿。
这项研究没有得到任何资助机构的特别资助。
作者声明他们没有利益冲突。
本文不包含从人类参与者的研究中获得的数据。这种类型的研究不需要正式的知情同意。
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文章类型:病例报告
引用:锂离子诱导肾源性尿崩症1例报告及病理生理机制探讨Int J Nephrol肾功能衰竭1(3):doi http://dx.doi。org/10.16966/2380 - 5498.113
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