关键字

顺铂;肾毒性;OCT2;MTE1;模型;老鼠;老鼠

动物模型是生物医学研究中不可缺少的工具。小鼠和大鼠最常用的动物模型,因为早期的科学发现和他们继续英超哺乳动物模型用来研究单个基因的功能,各种疾病的病理生理机制,有效性和毒性的药物[1]。使用小鼠或大鼠作为模型生物的许多优点之一是它们在解剖学、生理学和遗传学上与人类惊人的相似。已对小鼠和大鼠的基因组进行了测序，并发现许多基因在小鼠或大鼠和人类[2]之间存在保守性。生物医学领域的各个领域的科学家都被这些动物模型所吸引，因为它们在遗传和生理上与人类非常相似，而且其基因组易于操纵和分析，尤其是小鼠。尽管啮齿动物模型(小鼠和大鼠)对我们理解人类疾病的病理生理学和开发新的治疗和诊断工具做出了重大贡献，但这些模型并不总是可靠的临床前药物研究的临床前模型。事实上，有许多从老鼠身上获得的科学数据在人体临床试验中被证明无效的例子。这些失败使制药工业损失了数百万美元。

顺铂(Cisplatin, CP)是一种以铂为基础的无机化疗药物，广泛用于治疗各种实体恶性肿瘤，如头颈部、肺癌、睾丸、卵巢癌和膀胱癌[3]。CP有多种显著的副作用，如骨髓抑制、周围神经病变、耳毒性、过敏反应[4]和肾毒性，这是CP[5]的主要剂量限制副作用。CP肾毒性是研究各种急性肾损伤早期病理生理特征的理想模型。在哺乳动物肾脏中，内源性和外源性有机化合物的运输是由多特异性有机阴离子/阳离子转运体介导的，这些转运体定位于特定肾元段的顶端和基底外侧细胞膜域。这些转运体也与耐药、药物相互作用和药物诱导的肾毒性有关。在大鼠和小鼠近端小管中，这些转运蛋白的表达有显著的性别和物种差异。有机阴离子/阳离子转运体的表达和活性受到多种条件的影响，包括转录调节、性别依赖性调节和遗传变异。[1]在离子转运蛋白表达上的性别和物种差异是众所周知的。

顺铂诱导的肾小管细胞损伤可能与基底外侧有机阳离子转运体[7]摄取CP有关。此外，已经证明OCT2是至关重要的OCT亚型，负责肾脏CP摄取。人胚胎肾(HEK293)细胞中过表达OCT2增加CP摄取和细胞对CP毒性[8]的敏感性。此外，最近的一项研究证实，cp诱导的肾毒性与性别有关;男性[9]损伤强度大于女性。CP肾毒性的性别差异可能与CP的摄取有关OCT2．此外，CP摄入量增加OCT2在雄性大鼠中过度表达，并与细胞对CP毒性的敏感性增加有关[10,11]。有趣的是，最近的一项研究金[12]等人得出结论，谷氨酰胺可能是一种新的治疗CP诱导肾毒性的策略，通过降低CP诱导的OCT2表达和CP积累[12]。

肾的表达OCT2已经在mRNA和蛋白质水平上进行了更详细的研究。的表达OCT2大鼠、小鼠和家兔的mRNA表现为雄性主导模式，但在蛋白质水平上，雄鼠近端小管段的基底外侧转运体明显强于雌性大鼠和小鼠，但在家兔和人类中，[1]是性别独立的。

多药毒素挤压蛋白1 (MATE1)介导尿中CP的分泌。MATE1基因缺失的小鼠对CP肾毒性[13]更为敏感。此外，恩丹司琼对MATEs的有效抑制增强了CP治疗小鼠[14]的肾毒性。一些OCT2抑制剂，如西咪替丁和恩丹西酮与MATE1相互作用，阻断CP从细胞流出，可能增加CP肾毒性[15]。的MATE1在mRNA和蛋白表达上均以男性为主，定位于近端小管、刷缘膜。而在雄性小鼠中mRNA表达较高，但在不同小管节段的顶端膜中检测到该蛋白，雌雄小鼠中表达水平未知。的MATE1也存在于兔和人的肾脏中，但MATE1在男性和女性中[1]的研究很少。因此，(A)性别和物种在肾脏表达上的差异OCT2和MATE1在mRNA和/或蛋白水平上的转运体可能与人类的情况无关，(B)当我们使用小鼠或大鼠作为模型来探索新的化合物对抗cp诱导的肾毒性时，我们应该考虑之前的差异和(C)OCT2和MATE1转运体是保护CP肾毒性的理想途径

参考文献

1. Sabolić I, brreljak D, Ljubojević M, Brzica H(2011)小鼠、大鼠和兔子是人类生理、药理和毒理学研究的良好模型吗?周期生物学113:7-16。［Ref。］
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3. Kodama A, Watanabe H, Tanaka R, Kondo M, Chuang VT, et al.(2014)白蛋白融合使硫氧还蛋白成为一种有效的抗氧化和抗炎药物，防止顺铂诱导的肾毒性。Acta botanica biosciences(云南植物研究)，2017,36(4):531 - 534。［Ref。］
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14. 李强，郭丹，董志强，张伟，张磊，等。(2013)Ondansetron可通过抑制多种毒素和挤压蛋白(MATEs)增强顺铂诱导的肾毒性。毒理学Appl Pharmacol 273: 100-109。［Ref。］
15. Harrach S, Ciarimboli G(2015)转运体在铂类药物分销中的作用。Front Pharmacol 6:85。［Ref。］

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引用:EL-Arabey AA, Salama AS(2015)小鼠和大鼠是探索抗顺铂肾毒性新化合物的良好实验模型吗?Int J Nephrol肾功能衰竭1(2):doi http://dx.doi。org/10.16966/2380 - 5498.107

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出版的历史:

收到日期:2015年7月01

接受日期:2015年8月10

发表日期:2015年8月15日