摘要

糖尿病是机体将过量的葡萄糖转化为糖原的能力不足。目前已鉴定出两类抗糖尿病药物，那格列奈是口服降糖药的一个分支，属于麦格列奈家族。高斯09码以密度函数理论为工作原理，研究了几何、红外、拉曼、^1.核磁共振,¹³使用交换功能B3LYP/6-311G的那格列奈抗糖尿病药物的C-NMR谱和状态密度。对于几何优化，观察到C-NMR谱和状态密度之间出现了新的附加键₁₂和N_4.这改变了两者的自然性质^1.h - nmr、¹³C-NMR光谱。对于红外和拉曼光谱，观察到了官能团和极化率。然而，状态密度的结果显示，大的带隙为5.46758eV，大多数轨道被低价带占据。

关键字

Nateglinide;红外;^1.核磁共振;¹³核磁共振；态密度（DOS）；拉曼光谱

介绍

糖尿病是身体将多余的葡萄糖转化为糖原能力的缺陷。葡萄糖是我们身体的主要能量来源。根据食物的性质，食物可消化形成蛋白质、脂肪或碳水化合物。碳水化合物(土豆、大米、玉米、水果、牛奶等)直接影响血糖。糖尿病患者可以适量食用碳水化合物。因为葡萄糖会转移到血液中，给细胞注入能量。糖尿病患者的饮食缺乏足够的激素-胰岛素由胰腺β细胞产生。

胰腺不能为儿童和年轻成人产生足够量的胰岛素（1型糖尿病）导致糖尿病。然而，胰岛素产生缺陷导致葡萄糖不能进入细胞（2型糖尿病患者）与糖尿病相关的症状包括：视力模糊、意外口渴、尿频、割伤缓慢、奇迹般的疲劳、勃起功能障碍等[1]。

糖尿病是由于胰腺分泌胰岛素不足或效率低下而导致血糖升高的结果。然后血糖排出体外通过引起糖尿或糖尿的排泄(尿)。这可能会引起心血管疾病、神经损伤甚至严重昏迷等诸多问题，糖尿病患者大多需要持续治疗以维持血糖的稳定。

抗糖尿病药物的分类如下:

(一)胰岛素:主要用于严重的糖尿病患者。

(b)口服抗糖尿病药物:方便大多数成年患者，通常是2型和口服抗糖尿病药物包括:

(我)磺脲:它们扩大胰岛素放电，如氯丙胺，格列本脲和格列齐特

(2)双胍类药物:例如二甲双胍。

(iii)肠道α葡糖苷酶抑制剂:它们延长碳水化合物的消化和同化，从而降低饮食后血糖的升高。例如阿卡波糖和米格利托。

(iv)Meglitinides:它诱导早期胰岛素分泌。例如瑞格列奈和那格列奈[2,3]。

2型糖尿病患者可用那格列奈口服药物治疗，一般称为非胰岛素依赖型[4]。该药是一种megritinide过去作用β细胞选择性和三磷酸腺苷钾(KATP)阻滞剂，用于改善血糖控制。那格列奈是一种新型的口服葡萄糖调节剂。它含有通过触发胰腺胰岛素来降低血糖水平的氨基酸[5,6]。

那格列奈与磺脲类药物（SUR1）直接相关，它以低亲和力快速结合SUR1受体。快速连接和断开使该药物成为一种独特的药物（快速-快速-快速-快速-有效）。饭前立即服用那格列奈，可刺激胰岛素并控制餐后高血糖。那格列奈和SUR1的共同作用是降血糖，如格列本脲和格列吡嗪。KATP和过氧化物酶体增殖活性受体（PPAR）的临床比较gamma研究表明，那格列奈在降低餐后血糖方面比任何其他降糖药更有效。用那格列奈治疗糖尿病患者可有效改善血糖控制[5]。

本研究建立了那格列奈抗糖尿病药物的分子结构模型。在四种构象中选择能量最低的构象。几何优化、红外光谱、拉曼光谱、态密度等^1.H &¹³理化性质计算。

那格列奈构象设置

基本上，药物的设计是这样的，它的活性来自于它与受体[7]蛋白的结合。当配体结合在结合基团内时，显示出几何互补和化学互补[8]。在任何药物设计的研究中，受体都被认为是一种相当坚硬的分子。而配体有一定的自由度，主要是围绕连接原子的键的扭转自由度。在三维空间方向上，任何运动学允许的配体原子置换定义了构象，而构象预测了配体的内能。构象的能量越低，稳定性越高[9,10]。

分子的确认在很大程度上是由可自由旋转键的数量或自由度以及键角、扭转角和键长所控制的。在现实中，只考虑扭转自由度，因为这是唯一获得更大变化[7]。在许多药物分子中，扭转自由度的数目在3到15[11]之间。

不同的构象是由单键旋转引起的，旋转所需的能量大多小于10kcal/mol[12]。那格列奈中有六个可旋转键;他们是关于C_1.- c_2.C_2.- c_3.C_3.- n_4.C_5.- c_6.C_7.- c_8.和C_3.- c₉bonds[13]。B3LYP对四种已报道的构象（N-A、N-B、N-C和N-D）的优化表明，N-A和N-B仅在–O-C中变化_5.- c_6.- h扭转角。N-A和N-B的扭转角跨越一个共同的可旋转键，因此被认为是相同的。N-C和N-D构象在优化结束时相似。因此，只有两种构象(N-A和N-C)是重要的。氢在烷烃酸中的相对位置和C的扭转角(N-A为-169.17°，N-C为-118.57°)_2.- C_3.- n_4.- c_5.是这两种构象唯一的区别。-COOH的羰基氧和-CONH的酰胺氢之间存在分子间氢键_2.(图1)优化后的N-C几何(结构)。这种-O-H相互作用使N-C比N-A稳定，其能量比N-A低1.15kcal/mol。在气相和溶剂相中，两种构象在B3LYP/3-21+G(d)优化水平的能量变化趋势与B3LYP/6-31+G(d,p)水平[14]的能量估计相似。

程序

高斯09代码[15]，采用密度泛函理论计算了配体博览(www.http://ligandexpo.rcsb.org)中那格列奈源的分子结构。对二面角进行构象搜索;C_20.- c₁₈- c₁₆- h₄₃C₁₆- c₁₅- n_4.- c₁₂阿,_3.- C₁₇- c₁₅- c₁₄．采用不同的基组对能量最低的构象进行了筛选和优化;3-21G、6-31G、6-311G。从最高的基集开始，进行频率计算。局部极小值或鞍点(过渡态)是零点能量测量的决定因素。根据结果绘制了红外光谱、拉曼光谱和态密度光谱。然而,^1.H和¹³对优化前后的结构进行了C-NMR计算，并绘制了结果。

结果和讨论

由表1可以看出，构象C_20.- c₁₈- c₁₆- h₄₃能量最低，为-2762.448518 eV，是最稳定的。[16]给出了扭转角旋转60o时的相对能量结果，发现能量最低的-415.4805535 eV旋转240°，过渡态为400.8615826 eV。

s / n	扭转角φ	总能量（a.u.）	总能量(eV)
1.	C20.- c18- c16- h43	-1015.180593	-2762.448518
2.	C16- c15- n4.- c12	-1015.178926	-2762.443982
3.	C9- c6.- c5.- c11	-1015.180577	-2762.448477
4.	O3.- c17- c15- c14	-1015.17888	-2762.443858

表1:使用rB3LYP/3-21G计算那格列奈构象的总能量。

优化结构

正如[16]中讨论的，我们发现氮与氮之间的键增加了_4.C和碳₁₂如图1所示。图1a显示了N4和C12之间单键结构的初始几何形状。同时，图1b显示了N之间的附加键的外观_4.和C₁₂这是由于经过优化后，结构现在处于基态，因此能量最低-2777.84622 eV。

图1：B3LYP/6-31+G (d,p)优化了那格列奈在气相[14]中的重要构象。

图1a和1b:优化后的那格列奈降糖药结构如下:(a)优化前(b)优化后。

红外和拉曼光谱

红外和拉曼光谱是深入研究和演示分子结构（有机或无机）必不可少的仪器。振动频率出现在1333cm的电磁光谱范围内^－150厘米^－1范围和范围之外都产生了有源偶极矩的变化和分子振动产生的极化电子云称为有源拉曼。

本文用3N-6 (N= 50)关系计算了144种可能的非线性那格列奈分子结构的分子振动。

图2为那格列奈抗糖尿病分子的红外光谱。频谱出现在4000厘米的频率范围内^－128厘米^－1．在750 cm左右观察到单取代苯峰^－1．在1650 cm处有C=O峰^－1强度为333.887 D（10-40 esu^2.厘米^2.）.然而，在2921.26厘米处有峰值^－1- 3147.88厘米^－1最高强度为122.03 D（10-40 esu^2.厘米^2.)，由于C-H(芳香)单拉伸和OH尖峰。最后在3585.48厘米处出现两个峰^－1和37105.1厘米^－1频率为13.5589 D(10-40 esu^2.厘米^2.)和59.32 D(10-40 esu^2.厘米^2.)分别是由于NH（仲胺）的拉伸。这两个峰可能是由于–NH和相邻C=O之间氢键的形成和变形造成的。

图2：那格列奈降糖药的红外光谱。

图3显示了那格列奈抗糖尿病分子产生的拉曼光谱。在4000厘米的频率范围内产生了光谱^－1到20厘米^－1．在2800-3000cm1的频率范围内，碳和氢之间存在强对称拉伸(υ (C-H))。3300 - 3500厘米之间^－1，氮与氢之间存在中度拉伸键(υ (N-H))。此外，在频率范围内存在三个弱键(即一个不对称(δ (CH3))和两个对称(υ (C=O))和(υ (C=N));1390 - 1470厘米^－1, 1600 - 1800厘米^－1和1500 - 16500厘米^－1分别。

图3:那格列奈降糖药的拉曼光谱。

密度的状态

凝聚态的密度解释了每个可占据的能量区间可能存在的态数。它也被广泛地用于研究物质的物理性质和确定半导体中载流子的浓度和能量分布。图4为那格列奈降糖药的态谱密度。在-20 eV到-15 eV的能量范围内，有5个态数，最高强度为2 eV^－1．在-15 eV到-5 eV之间有10个状态数，最高强度为4.5 eV^－1．这说明价带的电子居布量较高。同时，测量了其能隙为5.46758 eV。然而，由于带隙较大，大部分电子都在较高的价带，因此很少有电子转移到较低的导带。

图4:那格列奈降糖药的态谱密度。

核磁共振(NMR)

图5和图6显示了预测结果^1.h - nmr、¹³那格列奈抗糖尿病药物的C-NMR结构。采用ChemDraw 12软件进行预测^1.h - nmr、¹³C-NMR的原始几何结构。结果表明，屏蔽范围为^1.h - nmr、¹³C-NMR分别为0 ~ 12ppm和0 ~ 180ppm。也为^1.氢核磁共振有更多的氢_N在前场大约4ppm，在前场很少。也观察到类似的趋势¹³C-NMR与更多C_N低于60ppm(前场)，前场很少。

图5:预测^1.那格列奈降糖药优化前的H-NMR。

图6:预测¹³优化那格列奈降糖药前的C-NMR。

图7显示了^1.H- nmr，观察到H₄₅H₄₆H₄₈H₄₉,和H₅₀:相对于其他质子，芳香质子是否分布在25.39 ~ 25.86 PPM范围内;这表明它们的磁性是相对等效的，因为它们都在0.47 ppm之内。H₄₇:屏蔽场小于芳香族/苯族质子比其他质子高。H₄₂:脱屏蔽到27.87 PPM左右，因为它与碳原子直接结合到氮上。H₄₁:进一步降低到28.25 PPM，因为直接与氮结合，可以直接与邻近的羰基结合。H₄₃和H₄₄:甲烷氢分布在29.19 ~ 30.44 PPM之间，直接与芳香环附近的碳原子相连，因此脱屏蔽。H₂₈H₂₅H₃₃H₃₂H_30.H₂₉H₃₅H₄₀H₃₁和H₃₄:它们的屏蔽范围为30.73至31.52 PPM(即，它们都分布在0.89 PPM内)，它们具有几乎相同的磁效应。

图7:^1.H-NMR对那格列奈降糖药进行优化。

图8显示了¹³理化性质。答案:C₁₇是最屏蔽的碳原子，尽管它以一种方式与氧双键合，以另一种方式与另一个氧原子单键合，被认为是下场，但上场，这主要归因于C₁₂- n_4.结。事实上，所有这些NMR谱的不寻常之处^1.H,¹³C¹⁴N,¹⁶O服从C的红利₁₂- n_4.结。C₁₂除C外，其他碳原子也相对屏蔽₁₇．此外,C₁₈是所有苯碳中最接近C的屏蔽层吗₁₂- n_4.结。对于C₂₂C₁₉C_20.C₂₁C₂₂是芳香环中剩余的碳原子，信号在54.24 ~ 56.34 PPM之间，电场相对较上端，对外加场具有相对相似的磁场效应。对于C₁₅C_8.C_5.C₁₆C₁₁:这些碳的吸收峰出现在131.36 ~ 148.82的前场范围。C_7.C_6.C₉C₁₀:是环己烷基团的前场碳，另外两个碳(C_5.明目的功效_8.)是相对于上述各项的上场。最后，C₁₃和C₁₄是碳原子在磁场中表现出紧密的相似性，因此在封闭的δ-值中被吸收，是分子中脱除最多的碳原子。

图8:¹³C-NMR优化那格列奈降糖药。

结论

那格列奈属于Meglitinides家族，是治疗2型糖尿病的专用降糖药。其对糖尿病疾病的作用是重点，其化学生产的改进也被强调。对分子结构的不同二面角进行构象搜索。在不同的基组下选择并优化了构象最低的结构。最高基集的基态能量为-2777.84622 eV。红外光谱(IR-spect)、拉曼光谱(R-spect)、态密度光谱(DOS)和核磁共振光谱(NMR)对其结构进行了研究。

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条信息

文章类型:研究文章

引用:Sa'id M，Bayero AS，Ali UL（2018）红外、拉曼光谱的测定(^1.H和¹³C） -那格列奈口服降糖药的核磁共振波谱和态密度。国际期刊Nanomed Nanourg 4（1）：dx.doi.org/10.16966/2470-3206.124

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出版历史：

收到日期:05年1月,2018年

接受日期:2018年2月28日(

发表日期:2018年3月5日