
图1:眼睛的示意图。视网膜、玻璃体房和脉络膜位于后段。
香农·J·凯利凯瑟琳·哈拉兹维杰库马尔·苏塔里亚
南佛罗里达州大学药学院药学系,坦帕,美国,33612*通讯作者:Vijaykumar Sutariya,药学系,南佛罗里达州大学药学院,12901布鲁斯B唐斯BLVD MDC 30坦帕,FL 33612 - 4749,美国,电话:813-974-1401;传真:813-974-9890;电邮:vsutariy@health.usf.edu
年龄相关性黄斑变性(AMD)和糖尿病性视网膜病变(DR)是美国40岁以上人群视力下降的两个主要原因。每一种情况都会影响眼睛的后段,包括视网膜、玻璃体瘤和脉络膜(图1)。AMD有两种类型,干型和湿型。干性AMD是由脉络膜长期缺血或脉络膜血流量限制引起的。湿性AMD是由脉络膜新生血管(CNV)[4]造成黄斑瘢痕和出血引起的。玻璃体瘤和视网膜新生异常血管出血提示DR[5]的发生。炎症在AMD中的作用已经通过脉络膜[6]中巨噬细胞、淋巴细胞和其他炎症细胞的存在得到证实。
图1:眼睛的示意图。视网膜、玻璃体房和脉络膜位于后段。
众所周知,AMD和DR特有的炎症和血管生成是由眼部血管内皮生长因子(VEGF)表达增加引起的[7-9]。VEGF的抑制[10-12]和血管生成的改善[13]是目前后段眼部疾病的治疗策略。然而,VEGF远不是唯一能导致病理性血管生成的因素。据报道,缺氧诱导因子1α(HIF-1α)诱导VEGF和其他促血管生成因子的过度表达,这些因子在眼部疾病中起着关键作用[14,15]因此,HIF-1α的抑制可能被证明是AMD和DR等后段眼部疾病的合适治疗靶点。
有几种药物被鉴定为HIF-1α抑制剂,包括利托那韦、阿霉素、地高辛和和厚朴酚(图2)。
图2:HIF-1α抑制剂(A)利托那韦,(B)阿霉素,(C)地高辛和(D)和厚朴酚的分子结构
利托那韦(图2a)是一种众所周知的HIV-1蛋白酶抑制剂[16-18]。利托那韦在卡波西肉瘤和头颈癌治疗中的抗血管生成作用已有报道[19,20]。Vadlapatla等人[21]报道了在利托那韦存在下ARPE-19和D407细胞中VEGF分泌的浓度依赖性减少。这表明利托那韦抑制视网膜色素上皮(RPE)细胞中HIF-1α介导的VEGF表达[21]。该治疗的无毒性[21]表明利托那韦可作为后段眼病血管生成的一种有希望的治疗方法。
阿霉素(DOX)(图2b)是一种蒽环类抗生素,用于治疗各种癌症,包括白血病、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤和胶质母细胞瘤[22,23]最近,已经证明阿霉素可以阻止许多促血管生成因子的上调,包括VEGF。Iwase等人[24]报道称,10µg玻璃体腔注射DOX可降低小鼠的CNV。DOX实际上并不减少治疗部位存在的HIF-1的数量。相反,DOX通过阻断HIF-1与DNA的结合发挥作用。因此,DOX可以作为一种可能的治疗血管生成引起的眼部疾病的方法。然而,长期的elimina电离半衰期和非特异性细胞毒性使DOX治疗变得不利[23,24]。Iwase等人[24]注意到视网膜表面出现沉淀,这可能是由于DOX水溶性差所致。研究表明,用聚合物纳米粒子包裹DOX可以降低DOX治疗的细胞毒性,并提供药物的缓释[22-24]。
地高辛(图2c)是一种洋地黄衍生物,通常用于治疗心律失常、心力衰竭和心房颤动。最近有报道称,地高辛具有抑制HIF-1α蛋白合成的能力[25]。吉田等人[26]据报道,地高辛抑制HIF-1α的表达并降低小鼠的mRNA表达水平。他们进一步报道,玻璃体腔注射地高辛100ng可使小鼠视网膜新生血管减少70%[26]这种效力表明地高辛可以作为一种可行的治疗由新生血管引起的多种眼部疾病的方法,包括AMD和DR。
和厚朴酚(图2d)是一种植物化学物质,存在于植物的树皮和球果中木兰植物。和厚朴酚因其多种治疗作用,包括抗炎和抗癌治疗[27]而被用于传统东方医学。已经描述了和厚朴酚的抗HIF[28]和抗血管生成[29]作用。Vavilala等人[28]发现用10µM和厚朴酚治疗可显著降低D407、HT29、HEK293和ARPE-19细胞系中HIF-1α、HIF-2α、HIF-1β和VEGF的表达[28,29]。该研究组随后公布了和厚朴酚对ARPE-19细胞HIF抑制的疗效与阿霉素和地高辛的疗效比较[30]他们得出结论,和厚朴酚是这三种药物中最有效、毒性最小的。这些研究表明,和厚朴酚具有治疗HIF-1α介导的血管生成因子引起的眼部疾病的潜力。
众所周知,导致AMD和DR等眼部疾病的炎症和血管生成是由眼部VEGF的过度分泌引起的。目前的治疗策略旨在抑制VEGF的分泌。VEGF和许多其他导致病理性血管生成的因素是由缺氧诱导因子HIF-1α介导的。通过抑制HIF-1α,除VEGF外,这些其他因子的分泌也将减少。利托那韦、阿霉素、地高辛和和和厚朴酚已显示出抑制HIF-1α的能力,从而减少这些促血管生成因子的分泌。这些HIF-1α抑制剂在治疗眼部新生血管方面显示出潜力ed释放传递系统,如纳米颗粒或热可逆水凝胶,可以通过减少所需的注射频率来证明对治疗有利[2]这是有益的,因为当前许多治疗方法所需的频繁玻璃体内注射可导致眼压升高、视网膜脱离和出血。基于HIF-1α抑制剂利托那韦、阿霉素、地高辛和和厚朴酚的积极作用,HIF-1α抑制剂在眼部治疗中的潜力看起来很有希望.
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物品类型:简短的沟通
引用:Kelly SJ, Halasz K, Sutariya V (2017) HIF- 1α抑制剂治疗后节眼疾病。国际医学杂志纳米外科3(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-3206.120
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