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这种的Nestorone®:这是一剂多么好的药啊!

帕拉史瓦普拉萨德＊

美国纽约纽约大街1230号洛克菲勒大学人口理事会生物医学研究中心

*通讯作者:Pramod Vishwanath Prasad，人口理事会生物医学研究中心，洛克菲勒大学，1230,York Avenue, New York 10065, USA, E-mail: pkbiochem@yahoo.com

摘要

内斯托龙（IUPAC名称：16-亚甲基-17α-乙酰氧基-19-降维醇-4-烯-3,20-二酮；摩尔质量：370.482 g/mol）是一种合成黄体酮。雀巢酮是黄体酮的衍生物，它是一种“纯黄体酮分子”。然而，在某些方面，它的性能优于天然黄体酮。它在女性避孕、激素替代疗法（HRT）中发挥着多方面的作用因此，在纳米医学时代，研究和评价奈斯托龙纳米乳剂的生理性能将是一种富有成效的方法。因此，本综述设想奈斯托龙纳米乳剂在未来几十年中作为一种药物的用途。

关键词

Nanoemulsion;局部给药奈司通;Nanoemulsion Nestorone的

介绍

Nestorone是第四代黄体酮[1]。黄体酮是黄体酮的合成形式。内斯特酮是一种醋酸酯和19-去甲孕酮衍生物。孕酮的19-nor衍生物几乎只与孕酮受体结合(不干扰其他类固醇受体)，因此，它们被称为“纯孕激素分子”。由于其强大的孕周活性、非雄激素或非雌激素作用的高抗排卵能力，其在女性避孕中的作用被广泛研究[2,3]。它有很好的安全特性。因此，建议对哺乳期妇女进行激素避孕[2,3]。它也被发现适用于激素替代疗法(HRT)[2,3]。此外，有报道称Nestorone在神经保护和男性避孕方面具有显著的作用[4-8]。

Nestorone口服时的生物利用度仅为10%，这是最常见的给药途径[2]。然而，与口服药物相关的主要问题是药物的血清水平出现峰值，随后由于可能的代谢和消除，药物的血清水平下降。因此，口服药物的血清浓度在摄入后有高峰和低谷。这些药物在血清中浓度的高低往往会导致不良的副作用。相比之下，外用或经皮给药提供相对缓慢和稳定的给药。因此，与口服给药不同，局部或经皮给药的血清浓度基本保持不变，没有与口服[9]相关的高峰和低谷。与局部给药相关的持续血清浓度避免了口服给药的全身副作用。具体来说，利用局部给药载体来给药，绕过了药物通过肝脏的第一次代谢。因此，纳米乳剂被设计用于解决与传统药物传递系统相关的一些问题，如低生物利用度和不遵从性。2009年，Vishwanathan等人[10]报道了叶黄素(一种脂溶性、含氧类胡萝卜素)纳米乳剂的生物利用度明显高于补充药丸形式。 Moreover, they have also elucidated that nanoformulations are kinetically stable, and when adequately prepared can have a long shelf life [10]. In 2015, Sinha et al. have successfully evaluated the contraceptive performance of a highly biocompatible oil/water nanoemulsion of papaya seed oil [11]. In addition, nanoemulsions are reported to be best suited for topical delivery of drugs as it enhances the pharmacokinetic (PK) properties of drugs than the oral route of drug delivery [12,13]. Therefore, considering very poor bioavailability of Nestorone upon oral ingestion, it is not advisable to be taken orally. It is reported that the nanoemulsion of Nestorone is quickly absorbed into the skin upon topical administration. Nestorone is released into the blood stream on a sustained basis over a period of 24 hours, providing a practical and convenient once-a-day dosing regimen. The nanoemulsions of Nestorone have been reported to be fastdrying, non-irritating, and invisible upon transdermal application [14]. Therefore, the present review sheds light on the physiological performance of nanoemulsions of Nestorone (either alone or in combination with other steroids) through topical delivery and foresees it’s role as a nanomedicine.

作为女性荷尔蒙避孕药

Nestorone只有凝胶

Nestorone透皮凝胶的最初想法是由智利科学家Horacio Croxatto博士提出的。他证明了酮，一种非雄激素黄体酮，可以很容易地通过皮肤吸收。Nestorone凝胶最初是由美国人口委员会生物医学研究中心开发的，该委员会正在与美国Antares制药公司合作，使用先进透皮给药(ATD)继续开发和测试这种凝胶配方。这种凝胶基本上是以奈司酮的纳米乳剂的形式制备的。

奈司通纳米乳剂的不同阶段临床试验表明，低剂量奈司通能安全有效地抑制排卵。它以与雌激素和黄体酮相似的方式显示了其避孕活性。奈司通纳米乳液的独特之处似乎在于，它可以每天以凝胶的形式涂抹在皮肤上。它慢慢地被血液吸收。但与其他形式的避孕药或避孕环不同，它似乎没有副作用，如抽筋、痤疮、体重增加等[15-17]。据报道，每天服用3.0 mg奈斯酮凝胶，持续7个月的妇女成功预防怀孕。在少数女性身上进行的临床研究，为奈司通纳米乳剂的真正潜力提供了真正的见解。这似乎也是一种有吸引力的替代现有的避孕方法。Nestorone不仅有一种快速和简单的方法将其涂抹在皮肤上，而且迄今为止没有令人不快的副作用，这似乎非常有希望，并使其对哺乳妇女安全。

Nestorone-Estradiol凝胶

目前用于口服避孕药和避孕阴道环（CVR）[3,18,19]的炔雌二醇会产生一些不良副作用，如痤疮、乳房压痛和/或可能增大、腹胀（胃痉挛）、阴道斑点和可能突破性出血等[15-17]。先前的研究结果表明，与炔基雌二醇相比，经皮使用天然雌激素（即雌二醇或17β-雌二醇）可能导致较少的副作用。因此，随着对开发安全、无创、可逆、经济有效的避孕药的持续追求，很少有孕激素和雌激素被用于避孕作用的研究。他们的素质和表现各不相同。作为避孕药具开发的先驱，人口委员会的科学家正在与antares制药公司联合开发，一种新型的联合避孕药由奈斯托龙/雌二醇纳米乳剂组成，以经皮凝胶的形式配制，可通过皮肤吸收，其副作用可能比目前可用的激素避孕药少。该凝胶是为非口服透皮给药而开发的，作为特定的每日剂量。

这种方法似乎对育龄妇女有利，因为它提供了避孕和额外的健康益处。此外，它似乎可以提供激素治疗，降低绝经后妇女血栓形成的风险。这种方法依靠妇女腹部皮肤作为首选给药部位。通过使用皮肤作为局部给药的场所，奈司通与雌二醇以凝胶形式结合的纳米乳剂可以帮助绕过肝脏。因此，它有助于防止药物的毒性。结果表明，Nestorone与雌二醇联合使用的纳米乳剂能有效抑制排卵。此外，通过非口服给药系统使用雌二醇有可能最大限度地减少与使用乙基雌二醇的口服激素避孕药相关的安全因素。这种凝胶似乎吸引了女性谁更喜欢的方法，可以使用不引人注目，因为凝胶在应用于皮肤后变得隐形。

以前的研究结果表明，Nestorone/Estradiol纳米乳剂凝胶耐受性良好，没有严重的不良事件，这可能增加妇女继续使用该方法的能力和愿望。通过招募大约2500名妇女，已计划开展该凝胶预防怀孕的安全性和有效性的3期临床试验。我们期待着有希望的结果，这可能有助于该方法获得美国FDA的批准。经FDA批准，Nestorone/ Estradiol凝胶将成为首个使用天然雌激素雌二醇的透皮避孕凝胶[20,21]。

作为男性荷尔蒙避孕药

Nestorone-Testosterone避孕凝胶

最近，在内分泌学会[7]会议上，一项有趣的发现与睾酮和内斯特酮纳米乳剂的使用有关。这种组合被发现可以抑制精子发生，从而降低精子数。当精子数减少到每毫米100万以下时，卵子受精几乎是不可能的。在最近的临床试验中，该研究的首席研究员克里斯蒂娜·王(Christina Wang)博士测试了使用睾酮和奈酮纳米乳剂联合治疗的男性的精子数量，并与仅使用睾酮和安慰剂的男性进行了对比。她报告说，使用两种激素组合的男性中，约有88%的精子水平低于每毫米100万个精子，而使用安慰剂的男性中只有23%。本初步研究明确显示了凝胶剂型奈酮酮纳米乳剂的避孕效果。

Nestorone凝胶与睾酮凝胶联合应用于手臂或腹部时，通过反馈抑制睾丸中的睾酮，导致精子发生停止。研究表明，这种凝胶是可逆的，可以让男性在停止治疗后的三个月内恢复正常生育能力。

这是第一个测试奈酮纳米乳剂与睾酮结合作为男性避孕药的研究。这种药的副作用还有待研究。然而，在研究中，除了中度痤疮外，没有参与者报告有重大副作用。我们现在正计划将奈司通和睾酮结合成一种凝胶，并对其更容易应用、持续和延长使用进行评估。这种很有前途的凝胶似乎有潜力通过降低精子数量来防止意外怀孕，并降低性传播感染和艾滋病毒传播的风险。因此，这不仅可以作为一种激素男性避孕药，而且也是一种重要的预防技术[7,22]。

十一酸内斯托龙睾酮避孕凝胶

使用口服孕激素(黄体酮)和经皮或口服雄激素的各种组合成功抑制男性精子发生已经有报道。也有文献记载，使用十一酸睾酮(TU)与口服或注射去甲甾酮(一种黄体酮)制剂对男性进行有效的激素避孕。临床研究表明，在白种人男性中，口服或注射去甲肾上腺素和涂甲肾上腺素，其效率都很高。8周间隔治疗比12周治疗有更高的无精子率。这种组合被发现是非常有前途的贮藏，因为8周注射睾酮和去甲睾酮在可能的单次注射中表现出很高的效率[23-25]。

Mahabadi和他的同事[8]最近的一项临床试验表明，经皮透用Nestorone和相对高剂量的睾酮凝胶(10 g testm)对促性腺激素抑制有总合作用。这项随机、多中心、公开的试验显示，凝胶应用的耐受性良好，短期不良反应很少。对胆固醇的影响与低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的少量下降混合在一起。由于Nestorone是一种无雌激素或雄激素活性的黄体酮，它是增强单独睾酮有效性的值得注意的候选药物[7,22]。基于这些发现和Nestorone增强睾酮在精子抑制中的有效性的能力，一项新的精子抑制研究计划使用Nestorone- tu凝胶配方的纳米乳剂。很快就会有结果。

作为神经保护实体

已发现孕酮和酮可促进轴突的再髓鞘化。据报道，细胞内孕酮受体(PR)介导了Nestorone的髓鞘前期活动。此外，与孕酮一样，Nestorone也被发现能强烈增加脱髓鞘切片中少突胶质细胞的再现。Nestorone增加少突胶质细胞是NG2增强的结果+和Olig2+少突胶质细胞祖细胞(OPC)募集。Nestorone刺激了OPC向脱髓鞘轴突的迁移。内斯特龙确实显著增加了EGFP的数量+细胞迁移到脱髓鞘的小脑切片。此外，还观察到Nestorone通过刺激OPCs的募集和成熟有效地帮助髓鞘修复。因此，它们可能为黄体酮的应用开辟了新的前景，黄体酮可以选择性地靶向PR，促进髓磷脂的内源性再生。作为一种有前途的促髓鞘形成剂，Nestorone具有神经保护干预的潜力。

在最初的几个小时内，内源性脑孕酮的pr依赖信号可以保护脑组织损伤和神经系统损伤。然而，为了长期改善，需要额外的外源性孕酮治疗。在这种情况下，有效的和选择性的PR激动剂内斯特酮已经被调查是非常有效的。由于孕激素是内源性神经保护和中风后治疗策略的直接关键目标，因此他们提出了一种新的已被证实用于避孕的合成黄体酮适应症。因此，Nestorone可能在脑卒中[5]后具有重要的神经保护作用。根据专利[6]和最近的报道[4,5]，Nestorone似乎有巨大的潜力来预防和/或治疗脱髓鞘或退行性疾病，如多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病和中风。因此，Nestorone似乎增强了髓磷脂修复的内源性能力，这是退行性疾病的主要治疗挑战。

纳米乳剂在预防和治疗神经和神经退行性疾病方面的应用已有大量文献[26-28]。Sood和他的同事已经报道了姜黄素-多奈哌齐纳米乳剂在阿尔茨海默病的脑靶向治疗中的应用[27]；鉴于，Mizrahi及其同事使用了石榴籽油纳米乳液[28]用于预防和治疗神经退行性疾病。考虑到其他地方报道的关于纳米乳剂在治疗神经和神经退行性疾病方面的效用的这些和其他信息，奈斯托龙纳米乳剂在预防和治疗此类疾病方面具有潜在效能的可行性.正在计划使用奈斯托龙纳米乳剂治疗神经和神经退行性疾病的临床前和临床研究。因此，奈斯托龙似乎也成为一种神经保护实体。

结论

口服奈斯托龙后生物利用度差的问题通过局部给药得到了很好的解决。此外，奈斯托龙纳米乳剂似乎通过局部给药进一步增强了药物的输送，并保护人体免受口服药物引起的全身副作用。因此，在未来几十年内，奈斯托龙纳米乳剂很可能会被有效地用作女性避孕、HRT、男性避孕以及治疗神经和神经退行性疾病的药物，以获得更好的治疗效果。然而，与局部施用奈斯托龙纳米乳剂相关的潜在健康风险/生物危害（如有）尚未得到保证。

致谢

我们要感谢匿名审稿人，他们帮助我们提高了演讲的质量。

的利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

工具书类

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文章类型:评论文章

引用:Prasad PV， (2015) Nestorone纳米乳液®四。How Good Medicine it Could Be !!Int J nanoomed Nanosurg 1(1): doi http://dx.doi。org/10.16966/2470 - 3206.102

版权:©2015,Prasad PV。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

  • 收到日期:2015年5月18日

  • 接受日期:2015年6月11日

  • 发表日期:2015年6月15日