关键字

丙型肝炎病毒(HCV);干扰素(IFN);蛋白激酶R;干扰素刺激基因(ISGs);细胞信号抑制因子(SOCS)

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宿主对病毒的反应是由干扰素α/β (IFN)的产生引起的，这是对病毒病原体免疫抵抗的基础。丙型肝炎病毒(HCV)感染全球约1.7亿人。治疗HCV的主要障碍是与HCV各基因型相关的干扰素耐药性，特别是HCV GT1和GT4。HCV通过病毒-宿主关系的多角度排列来逃避宿主反应，这种排列中断了细胞内信号通路，减弱了干扰素的抗病毒作用。与宿主应答相关的先天免疫和适应性免疫及其调控导致HCV的传播和复制。因此，对治疗反应的一个主要挑战是病毒的遗传多样性及其与慢性肝病发病的联系。研究表明，若干宿主特征(性别、年龄、种族、胰岛素抵抗、肥胖、饮酒、HIV-1感染、肝纤维化和肝硬化程度)具有IFN应答性[2,3]。需要进行深入的研究，以详细阐述IFN无反应的分子机制，并确定其预测因子，以便制定合适的治疗方案。可能导致干扰素耐药性的因素是多因素的，但很明显，1)病毒与宿主的相互作用，2)IFN信号级联，3)病毒突变，4)免疫应答，5)宿主的基因组成可能导致抗性表型。

病毒和宿主的相互作用

HCV感染的黑猩猩在感染早期发现了干扰素刺激基因(ISGs)的稳定方向。IFN敏感性的确切机制尚不完全清楚，但可能包括通过视黄酸诱导基因I(RIG-I)途径通过NS3蛋白酶裂解MAVS(线粒体抗病毒信号蛋白)[5]抑制IFN。il28[6]和KIR2DS[7]多态性在慢性HCV抗拒治疗中发挥重要作用。

pegIFNα、利巴韦林和IFNλ信号通路的作用

在内源性IFN系统[8]刺激的患者中，基于IFNα的治疗表现出耐药性。pegIFNα和利巴韦林反应最精确的外推是通过肝脏活检[9]中ISGs的表达完成的。由于USP18 (Ubl羧基末端水解酶)不抑制IFNλ信号[10]，IFNλ可以在内源性IFN应答预先激活的个体中急剧增加高病毒学应答。

病毒遗传异质性

HCV的病毒区域可以通过核心、E1、E2、NS5A和NS5B[11]等HCV区域的连接促进IFN耐药。SOCS-3的表达可能是通过抑制JAK-STAT信号通路[12]引起的。PIAS(激活STAT的蛋白抑制剂)的表现可能是由HCV蛋白诱导的，这可能是由PP2A(蛋白磷酸酶2A)信号和STAT去甲基化[13]导致的STAT1堵塞所决定的。高水平的IL-8显示在HCV感染个体[14]。核心氨基酸70和91的突变故意对IFN-α产生抗性，这与ifntep抑制的STAT1和STAT2磷酸化和ISGs[15]表达有关。在核心区域ISDR (a.a. 2209- 2248)和irdr (a.a. 2334-2379)[16]中已经记录了一些与IFN-α和利巴韦林敏感性相关的区域。

在1a和3a基因型的重组HCV中观察到IFN-α耐药，并在E2的414位和E1[17]的345和348位发现了氨基酸替换。E2和PKR之间的界面可能是HCV避免干扰素[18]的一种方法。丙型肝炎病毒GT1 E2基因丝氨酸磷酸化表达与干扰素耐药[19]有关。据报道，在HCV基因1型中，NS5A区域与治疗应答相关的突变包括ISDR(残基2209至2248)和irdr(残基2334至2379)[20,21]。这些突变主要见于IFN耐药患者。核心和NS5A在治疗过程中表达改变，影响治疗结果[22]。在HCV复制细胞系的体外研究中，NS3、NS4B、NS5A和NS5B的替换与IFN无应答[23]相关。在另一项研究中，与GT-3与STAT1[24]紧密结合相比，NS5A GT1过表达的IFN应答最少。

与干扰素耐药性相关的宿主免疫反应

HCV持续感染的发展是病毒在宿主免疫应答中获胜的结果。在持续感染过程中，干扰素作为先天免疫反应的组成部分，可能以其最佳水平激活有效的适应性免疫反应以清除感染。然而，由于多种原因(病毒突变和宿主遗传变异)，即使在高干扰素浓度[8]存在的情况下，也会激活非hcv清除免疫应答。

未来的发展方向

与干扰素耐药性相关的关键问题需要更详细地阐明。内源性IFNλs的作用以及ISGs和IFNL3之间的分子关联需要进一步明确，以进一步了解HCV干扰IFN信号传导和不同类型ISG[2]的机制。肝病学家和病毒学家需要对治疗期间出现的直接作用抗病毒(DAAs)耐药性的扩展保持警惕。这种有效的下一代DAAs与新类IFNλs的结合应该会产生良好的结果。通过弱免疫反应产生的IFN耐药将有助于在选定的患者中设计用趋化因子和细胞因子共同刺激ISG通路的治疗方案。

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文章类型:编辑

引用:Hamed HM, Rehman S, Qadri I(2016)治疗丙型肝炎病毒感染患者干扰素耐药性的挑战。美国医学杂志临床应用1(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2575-0305.e102

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出版的历史:

收到日期:2016年5月27日

接受日期:2016年6月3日

发表日期:09年6月2016年