摘要

t细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)是一种侵袭性的、高频率的血液学肿瘤。目前对T-ALL的治疗经常与治疗耐药性、严重的毒性和副作用有关。为了提出和验证更有效的治疗方法，人们致力于阐明导致这类白血病起源和发展的分子机制。在这篇简短的综述中，我们简要总结了这些分子机制的一些方面，特别强调了Notch信号通路的上调及其对癌细胞生长和肿瘤代谢的影响。

关键字

Notch1;t;mTOR;代谢转化

T细胞急性淋巴细胞白血病

t细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)是一种遗传异质性的恶性肿瘤，出现在t细胞祖细胞的恶性转化。它是一种侵袭性的血液学肿瘤，占儿童急性淋巴细胞白血病[1]的15%和成人急性淋巴细胞白血病的25%。T-ALL患者表现出侵袭性临床特征，包括循环白细胞水平增加和中枢神经系统受影响。目前，T-ALL患者的常规治疗以大剂量多药化疗为基础，反复出现严重的毒副作用。尽管这些强化化疗方案显著改善了患者的预后，但仍有20%的儿童患者和大多数成人患者因耐药或复发疾病[2]而无法生存。因此，更好地理解T-ALL起源和进展的分子基础，对于提出、设计和验证针对这类白血病更具体、更有效的治疗方案至关重要。当代T-ALL病理生物学研究的主要目标是了解频繁发生的遗传病变如何影响恶性转化特征，包括细胞生长和增殖、细胞存活和细胞生物能[3]。最终的目标应该是找出选择性靶向治疗转化t细胞已经上瘾的元素，包括信号通路和代谢过程。

T细胞的恶性转化过程非常复杂。它涉及胸腺细胞发育过程中的不同基因改变，导致T细胞生长、增殖、分化、迁移和存活的去调节。起源突变可能发生在造血干细胞中，导致多系发育能力。转化的T细胞在其T细胞受体基因中呈现克隆性重排，并在正常T淋巴细胞的早期发育阶段表达类似未成熟淋巴前体细胞的抗原受体分子。全基因组测序研究表明，虽然T-ALL中的某些体细胞突变优先与儿童或成人相关，但儿童和成人T-ALL中的其他基因改变是一致的[4]。一个例子是Notch1信号的结构性激活，在大多数T-ALL患者中存在。Notch1首先在果蝇中发现，通过在一些t-ALL患者中观察到的t（7；9）（q34；q34.3）染色体易位在人类中鉴定[5]。由于只有1%到3%的T-ALL患者被发现携带这种易位，Notch1在这种恶性肿瘤的起源和发展中的机制作用尚不清楚。后来发现，50%以上的T-ALL患者中存在导致Notch1通路上调的其他激活突变，强调了Notch1在白血病细胞增殖和存活中的直接意义。

T-ALL中的Notch和mTOR信令

Notch信号在胚胎发育、血管形成、细胞增殖和细胞存活等许多生物学过程中发挥着积极的作用。人类Notch家族由位于细胞膜表面的4个受体(Notch1-4)和位于相邻细胞表面的5个配体(Dll1, Dll3, Dll4, Jagged1, Jagged2)组成，所有配体都属于Delta/Serrate/LAG-2 (DSL)家族[6]。Notch受体以异二聚肽形式表达，包括一个胞外亚基和一个跨膜亚基，它们通过存在于两个亚基中的异二聚结构域相互作用。当DSL家族的配体与Notch受体的胞外结构域结合时，它通过ADAM金属蛋白酶和γ分泌酶诱导Notch的连续断裂，从膜[7]释放出Notch胞内结构域(NICD)。NCID随后易位到细胞核，与特定的dna结合蛋白(CBF1/ Suppressor of Hairless/ lag1和Mastermind/SEL-8)相互作用，并激活靶基因的转录，如转录因子HES和HEY两个家族(包括HES1、HES5、HEY1和HEY2)。对Notch1靶基因和Notch1控制的基因表达程序的分析表明，Notch1通过直接转录上调参与核糖体生物合成、氨基酸代谢(包括谷氨酰胺)、蛋白质翻译和核苷酸合成的基因，促进白血病细胞的生长。然而，Notch1的激活也遵循间接的机制，通过上调关键靶通路，即c-MYC通路、PI3K/AKT/mTOR通路和白细胞介素7受体α链，诱导白血病转化。此外，Notch1的激活增加了T-ALL中G1/S细胞周期的进展(通过上调CCND3、CDK4和CDK6细胞周期基因)[8]。

尽管Notch信号在T-ALL中具有显著的致癌作用，但使用γ-分泌酶抑制剂（GSI）抑制Notch信号对人类T-ALL细胞系的抗白血病活性有限，主要发挥细胞抑制作用，细胞凋亡很少或没有。此外，早期试验因对肠上皮分化的非靶向效应的过度毒性而受阻，导致剂量限制性腹泻。PTEN突变缺失可导致PI3K/AKT/mTOR通路的组成性激活，从而诱导GSI抗性。有几条证据表明T-ALL中的Notch信号与mTOR激活有关。mTOR是一种保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，整合多种刺激物来调节细胞生长和代谢。mTOR形成两种功能和结构不同的复合物，称为mTORC1和mTORC2。mTORC1调节蛋白质合成、核糖体生物发生、营养吸收和自噬，以响应生长因子、氨基酸和细胞能量[9]。作为对氨基酸的反应，mTORC1通过其移位到溶酶体表面而被激活，这一过程由Rag GTPases调节。由于其在控制细胞生长和代谢中的核心作用，mTORC1在许多不同类型的肿瘤中上调以维持肿瘤生长。mTORC1的上调是恶性转化过程中细胞信号解除调控的关键步骤。有趣的是，GSI治疗抑制了mTORC1途径中多种信号蛋白的磷酸化，这表明Notch信号在mTORC1激活中的机制作用。值得注意的是，同时用小分子抑制剂阻断mTORC1和Notch通路，导致协同抑制T-ALL生长[10]。因此，这种同时抑制作为一种对抗T-ALL的潜在协同治疗策略引起了一些关注。然而，这两种途径之间的机制联系尚不清楚。虽然一些结果表明涉及AKT激活的PTEN独立机制[11]，但其他结果表明mTORC1激活机制独立于PTEN和AKT，而是涉及c-MYC激活[10]。

notch驱动T-ALL的代谢转化

癌症的起源、发展和进展需要一系列细胞的正常稳态的改变，称为恶性转化。在这些改变中，细胞代谢和细胞信号的改变是关键因素。近年来，人们对肿瘤信号调节的研究越来越深入，而恶性转化过程中的代谢变化也成为研究热点。然而，大多数关于p53、cMYC、MYCN和AKT的研究，以及Notch信号通路在肿瘤中的代谢影响尚未深入研究。到目前为止，一些报道显示了白血病模型中的生物能量变化，但尚未提供分子解释[12-14]。这些报告强调了有氧糖酵解(所谓的“Warburg效应”)在维持T-ALL细胞ATP生成方面的重要性，显示了通过3-BrOP抑制糖酵解和通过雷帕霉素抑制mTOR降低T-ALL细胞活力[12]的能力之间的增强作用。此外，最近的一份报告也显示，PTEN缺失可上调糖酵解，从而挽救白血病细胞代谢[15]。本报告还确定谷氨酰胺水解是T-ALL肿瘤代谢的主要节点。如今，代谢和细胞信号在癌症细胞中的适当整合是需要真正理解这两种恶性转化成分相互作用的机制，并最终找到潜在的候选药物，可以用于靶向治疗，专门杀死癌症细胞。

如上所述，Notch信号在很大比例的淋巴母细胞白血病中是一个主要靶点，因为它在超过50%的T-ALL患者中上调。然而，针对Notch信号的抗癌治疗由于治疗耐药性和肿瘤复发而失败。事实上，越来越清楚的是，肿瘤细胞对治疗的固有或获得性耐药性限制了大多数靶向治疗的有效性。一种克服这一限制的解决方案是使用分子联合治疗，针对肿瘤生长和生存的一个以上的关键因素。在这个方向上，一个潜在的解决方案在过去几年里没有得到足够的重视，那就是靶向肿瘤细胞信号和细胞代谢的基本方面的可能性。这些疗法在过去几年里被忽视的主要原因很简单:我们对正常细胞和肿瘤细胞的细胞信号和细胞代谢之间的相互干扰的知识是有限的，因此目前还无法提出合理设计的联合治疗方案。

结束语

总之，需要更多的努力来理解T-ALL中Notch上调的分子和细胞意义。Notch通路与其他主要信号通路(如mTOR)之间的连接，以及代谢重编程为Notch驱动的T-ALL细胞中新的“成瘾”的定义打开了大门，这些细胞可能被用于这类白血病的特殊治疗。进一步的研究应该阐明代谢重编程是否不仅是一个标志，而且是一个阿喀琉斯之踵的notch驱动白血病。

确认

这项工作得到了下列机构的资金支持:国家研究所Santé和研究所Médicale——由Université de Bordeaux, fundation pour la Recherche Médicale，康塞尔Régional d 'Aquitaine, Institut Européen de Chimie et Biologie，以及france Contre le Cancer - Comité de la Gironde。

参考文献

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条信息

文章类型:迷你回顾

引用:Terés S, Nguyen TL, Durán RV (2016) notch驱动的急性淋巴母细胞白血病的代谢转化。美国医学杂志临床应用1(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2575-0305.102

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出版的历史:

收到日期:2015年12月01

接受日期:2016年1月4日

发表日期:2016年1月10