摘要

报道了一种异硝基孤腈银(I)盐的抗菌活性的设计和评价。这种高度稳定的水溶性银盐对敏感和耐药革兰氏阳性菌和阴性菌的最低抑制浓度(MIC)值从0.15到5µg/mL不等。此外，还研究了这种银盐对a的处理能力金黄色葡萄球菌受感染的广场mellonella幼虫动物模型，有希望的结果。因此，我们的结果表明，处理后的幼虫在24h后存活率为80%，而未处理的分别为10%。

关键字

抗菌药物;Isonitrosomalononitrile银复杂;广场mellonella；金黄色葡萄球菌

介绍

在世界范围内广泛滥用抗生素导致抗菌素耐药性的出现，对卫生保健构成重大威胁。因此，许多科学家报道了抗生素时代的结束[2-4]，以及耐多药细菌(超级细菌)的出现，如万古霉素耐肠球菌(VRE)，金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)和铜绿假单胞菌(MRPA)[5 - 6]。此外，开发新的抗性应该是工业[7]的主要研究活动。在这种背景下，银基药物[8-13]是一个有趣的研究领域，因为它们可能的作用机制之一在活的有机体内可能是通过破坏两条反平行链[14]之间的氢键使脱氧核糖核酸(DNA)分子变性。事实上，银通过限制细菌和生物膜[15]的生长而具有抗菌活性，[16]被广泛应用于许多医疗产品(如导管、膏药)。

因此，有人认为这类衍生物，如醋酸碳银可能成为候选药物[17-18]。此外，最近还报道了更亲脂的苯并咪唑衍生的碳银配合物的发展，这些配合物对许多细菌具有强大的活性[19- 20]。本文介绍了一种新型异硝腈银盐的合成及其对革兰氏阳性菌和阴性菌的生物抗菌性能评价，并对其进行了论证在活的有机体内效率对一个金黄色葡萄球菌受感染的g . mellonella幼虫的动物模型。

结果与讨论

如方案1所述，通过两步合成，很容易制备出异硝基孤腈银(I)盐4。丙二腈在乙酸中的溶液与亚硝酸钠的水溶液反应，生成预期的异硝酸酯腈2。后者随后可与硝酸银的水溶液反应，以91%的收率提供预期的异硝索单腈银(I)盐4作为稳定的黄色固体(¹³核磁共振(63 MHz, CD_3.OD) δ (ppm): 118.44, 112.50, 107.39)。同时，我们制备了相应的异硝腈钾盐3个亲本衍生物，以比较所使用的金属性质对所遇到的有效抗菌活性的影响。在本例中，异硝腈钾盐是在丙二腈存在的情况下，与先前的亚硝酸钠溶液在乙酸中混合1h，然后加入2N盐酸溶液淬灭。提取后的油渣可通过闪速色谱纯化得到产率为83%的异硝腈2，或用氢氧化钾溶液处理得到产率为86%的预期的异硝腈钾盐3黄色粉末。这种粉末可以通过在50°C加热的过饱和水溶液缓慢冷却而结晶。这提供了适合x射线结构分析的大晶体。

在偏光显微镜下仔细选择合适的黄色单晶3，沉积在单环上进行单晶x射线衍射分析(图1)。

图1:a) c, b) b，和c) a轴，d) 3的分子结构，并给出了原子标记方案。

原子用其各自的热椭球绘制。插页中显示了3个晶体的照片。在室温下，使用Incotec Ag-Kα微焦点源（λ=0.56086Å）在Bruker X8 APEX2衍射仪上收集数据。收集衍射强度直到2θ=36.36°。该值与在与晶体结晶度相关的高角度处没有反射有关。使用SAINT V7 53a（SAINT：区域探测器集成软件。麦迪逊：西门子工业自动化公司，1996年）从帧中提取强度。从所有数据集中推断出单斜晶胞A=8.7459（4）、b=8.8229（3）、c=7.1182（3）和β=106.23（1）。使用SADABS（SADABS：面积探测器吸收校正。麦迪逊：西门子工业自动化公司，1995年）对吸收效应进行半经验校正。观测到的系统灭绝条件导致使用空间群P2₁/ c。使用SUPERFLIP[21]软件确定晶体结构，并使用JANA2006[22]软件通过全矩阵最小二乘法进一步细化晶体结构。在细化结束时，最终的R值为0.0253，得到759次反射(I>3σ(I))。所有实验条件及结构细化细节见表1。

CCD数字	2004760
公式	K1C3N3O
分子量(g /摩尔)	133.2
温度(K)	300
波长(A)	0.56086(银microsource)
晶系	单斜晶体的
空间群	P21 / c (n°14)
A, b, c， (Å)， β(°)	8.7459(4), 8.8229(3), 7.1182(3), 106.23 (1)
卷(A3)	527.39 (26)
Z	4
计算密度（g/cm）3.）	1.6775
水晶大小(mm3)	0.50 * 0.19 * 0.21
Θ数据采集范围(°)	1.91 - -18.18
限制指数	-8≤h≤8，-8≤k≤8，-7≤l≤7
收集/独特的反思	16460/759(无线电侦察= 0.1298)
数据/约束/参数	759/0/74
穿帮我	1．00
最终R指数R[I>3σ(I)]	R所有=0.0253，wR所有= 0.0319
所有数据的最终R指数	R所有= 0.0405,或者说是所有= 0.0351

表1:晶体数据和结构细化细节3。

在获得的结构中，钾和氧有一个独立的晶体位置，碳和氮有三个独立的晶体位置。表2列出了原子坐标、各向同性和各向异性位移参数。

原子	X	Y		Z	Ueq
K1	0.62374 (6)	0.85209 (6)		0.23261(8)	0.0353 (2)
O1群	0.5958 (2)	0.1605(2)		0.1294 (3)	0.0432 (7)
C1	0.7397 (3)	0.4258 (3)		0.1995 (3)	0.0341 (9)
C2	0.9826 (3)	0.2861(3)		0.3701 (4)	0.0361 (10)
C3	0.8185 (3)	0.2857 (3)		0.2627 (3)	0.0298 (9)
N1	0.6708 (3)	0.5342 (3)		0.1472 (4)	0.0547 (10)
N2	0.1137 (3)	0.2870 (3)		0.4561 (3)	0.0542 (11)
N3	0.7443 (2)	0.1540 (2)		0.2242 (3)	0.0365 (8)
原子	U11	U22	U33	U12	U13	U23
K1	0.0335(4)	0.0271 (4)	0.0411 (4)	0.0003 (2)	0.0035 (2)	0.0012 (3)
O1群	0.0362 (11)	0.0360(12)	0.0490 (11)	-0.0052 (8)	-0.0020 (9)	-0.0003 (8)
C1	0.0274 (13)	0.0300 (17)	0.0425 (15)	-0.0084 (13)	0.0059 (12)	-0.0024 (12)
C2	0.0344 (16)	0.0417 (18)	0.0316 (14)	0.0048 (12)	0.0084 (12)	-0.0005 (12)
C3	0.0276 (13)	0.0286 (16)	0.0301 (13)	0.0009 (11)	0.0031(11)	0.0020 (10)
N1	0.0432 (14)	0.0336 (17)	0.0774 (17)	0.0000 (12)	0.0004(12)	0.0030 (13)
N2	0.0355 (15)	0.067 (2)	0.0531 (16)	0.0047(12)	0.0015 (12)	-0.0046 (13)
N3	0.0364 (12)	0.0308 (14)	0.0395 (12)	0.0030 (10)	0.0057 (10)	0.0013 (10)

表2:原子位置、各向同性和各向异性位移参数（Å^3.) 3。

N1-C1、N2-C2和N3-C3的键长分别为1.136(4)、1.139(3)和1.322 (3)Å，与双、三重碳氮键完全对应。单个C-C距离C1-C3和C2- C3分别为1.426(4)和1.425 (3)Å，与预期键长吻合较好。由于异硝基孤腈分子几乎是平面的，所以N3-O1键距为1.286(2)Å，对应于通常的N-O距离[23]。C1-C3-N3角为122.0(2)°，C1-C3-C2角为119.5(2)°。对于C-C=C键，N1-C1-C3几乎是线性的(177.1(3)°)。O1-N3-C3在115.8(2)°，比普通的120°稍远。钾由8个原子、5个氮原子和3个氧原子配位，配位距离为2.811(2)~ 3.022(3)Å。钾覆盖了来自(O1)和氮(N1, N2和N3)的分子。表3收集了主要的距离。

原子	键长(A)	原子	键角(°)
N1-C1 N1-K1 O1-K1 N2-C2 N2-K1 C1-C3 C2-C3 N3-K1 N3-C3	1.136 (4) 2.924 (3) 2.752 (2) 1.139 (3) 2.974 (2) 1.426(4) 1.425 (3) 2.872 (2) 1.322(3)	C1-N1-K1 C2-N2-K1 N1-C1-C3 N2-C2-C3 C1-C3-C2 C1-C3-N3 C2-C3-N3	120.9 (2) 122.6 (2) 177.1 (3) 179.7 (3) 119.5 (2) 122.0 (2) 118.4 (2)

表3:晶体的主键距离和长度为3。

合成粉末3的X射线衍射分析证实了与测定的异亚硝基马龙腈钾盐3的晶体结构和样品纯度的相关性。使用相同的空间群和晶胞参数进行的模式匹配显示两者之间的完美匹配（图2）。

图2:异硝腈钾盐粉末x射线衍射图谱的图案匹配剖面。

现在，尽管我们做了所有的尝试，我们还是无法获得与适合x射线分析的异硝基孤腈银盐粉末4相对应的晶体。x射线粉末衍射图也与异硝腈钾盐3不同，说明异硝腈银盐4的排列方式不同，这与各自离子半径的大小相差较大有很强的关系。

尽管如此，所得晶体仍用x射线衍射进行了研究。他们的分析显示单斜单元电池，参数a=17.315(4) Å， b=3.598 (1) Å， c=17.316(4) Å和β=110.34(1)°，S.G. P2₁．晶体质量差，只能提出图3中所示的未知相的假设模型，该模型证实了与预期的异硝基单腈银盐4的差异。

图3:4的合成晶体结构的假设模型。

然后对所有合成的水溶性化合物进行筛选，以确定其对敏感或耐药革兰氏阳性和阴性菌的有效抗菌活性，如表4所示。

麦克风(µg / mL)
	菌株	硫酸粘菌素	2	3.	4
革兰氏阳性菌	年代。葡萄球菌CIP65.8	>32	> 256	> 256	1．25
	年代。葡萄球菌ATCC25923	>32	> 256	> 256	1．25
	年代。中间部1051997	>32	> 256	> 256	2．5
	b的仙人掌ATCC14579	>32	> 256	> 256	5
	粪大肠ATCC29212	>32	> 256	> 256	5
	年代。南极光sp	>32	> 256	> 256	0．15
	大肠杆菌写明ATCC 25922	16	> 256	> 256	2．5
革兰氏阴性菌	大肠杆菌0157年h7	16	> 256	> 256	1．25
	大肠aerogenes EA289 (MDR)	16	> 256	> 256	5
	年代。 maltophiliaATCC51331	4	> 256	> 256	1．25
	k .肺炎 NCTC13443	4	> 256	> 256	2．5
	k .肺炎ST258	8	> 256	> 256	2．5
	k .肺炎NASEY	8	> 256	> 256	2．5
	P。绿脓杆菌PA01	2	> 256	> 256	2．5
	P。绿脓杆菌PA14	4	> 256	> 256	1．25
	P。绿脓杆菌 ATCC27853	4	> 256	> 256	1．25
	P。绿脓杆菌PA3337	4	> 256	> 256	1．25
	答:baumannii ATCC17978	０．５	> 256	> 256	2．5
	答:baumannii嗯	4	> 256	> 256	2．5

表4:衍生物2-4的抗菌活性。

首先，我们必须注意到，即使在较高浓度下，对所检测的细菌菌株也不具有任何活性。然而，异硝索单腈银盐4被发现对所有微生物都有活性，最低抑菌浓度(mic)从0.625到2.5µg/mL不等，无论考虑的细菌菌株是什么。因此，4对革兰氏阳性菌和阴性菌的活性范围相同，而且在任何情况下，我们都注意到缺乏活性。因此，不同测试化合物1-4在抗菌效率方面的巨大差异似乎只与在衍生物4的情况下银原子的存在有关。事实上，这个原子的缺失或被钾原子取代会导致所考虑的化合物失去活性。此外，由于所遇到的MICs非常接近，无论考虑到革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌，以及敏感或耐药，可以合理地设想4具有共同的作用机制，以对抗这些病原体。此外，针对耐多药细菌或敏感细菌，如铜绿假单胞菌PA01以及金黄色葡萄球菌ATCC25923和CF Marseille。所有这些考虑因素都表明4具有一种作用机制，该机制绕过了细菌对常规抗生素的耐药机制。

通过对细胞活力的研究，还评估了异硝索单腈银(I)盐4的细胞毒活性。因此，两种不同的生理机制涉及线粒体脱氢酶将WST-1转化为福玛氮的能力以及溶酶体膜浓缩中性红的能力。结果表明，异硝基孤腈银(I)盐4具有中等的细胞毒性₅₀约35µM，相对于要求的浓度，对所有的细菌测试。另一方面，在IC中没有观察到差异₅₀根据细胞系性质的值，或考虑的重要染料表明了对细胞内不同靶点的整体影响(表5)₅₀与已知的AgNO3获得的结果在同一范围内，为动物试验开辟了道路。

Cpd	集成电路50用WST1活性染料测定				集成电路50(M)用中性红活性染料测定
	赵	HEPG2	MDCK	3 t3	赵	HEPG2	MDCK	3 t3
4	30.1±2.2	31.3±2.6	34.3±1.6	37.4±3.8	35.3±2.4	39.8±3.4	39.4±6.5	32.6±0.8
AgNO3.	35.1±1.2	31.4±1.6	36.2 ± 1.4	32.4±3.8	35.4±1.4	33.8±6.4	38.8±6.6	34.5±1.1

表5:异硝索单腈银(I)盐4和AgNO的细胞毒性活性_3.

由于它们拥有类似哺乳动物[24]廉价大蜡蛾的免疫系统，广场mellonella[25-26]被广泛选用来评价在活的有机体内新抗菌化合物的有效性和稳定性以及24-48 h内测定微生物病原体[27]的毒力[28-29]。初步研究使用广场mellonella以幼虫为动物模型，测定其对异亚硝胺腈银盐4的耐受性及其毒性在活的有机体内活动对金黄色葡萄球菌感染。接种浓度为25µg/mL(12µM)的幼虫在24h后存活率下降90%，而接种浓度为50µg/mL的幼虫在24h后存活率下降90%。最后，用异硝索单腈银盐4(3.125,6.25,12.5,25µg/mL)接种的幼虫没有出现任何急性毒性的迹象，如表皮变暗(图4A)。

图4:A） 用水或异亚硝胺腈银盐4（3.125,6.25,12.5,25,50µg/mL）给药后24小时的幼虫存活率。B）感染金黄色葡萄球菌感染4h后用异硝索单腈银盐4液(6.25 g/mL)灌胃ATCC25923。

为保证异硝索单腈银盐4的初步体内活性，对幼虫进行感染金黄色葡萄球菌ATCC25923(20µL的溶液含10⁷感染后4h，给予或不给予异硝索单腈银盐4 (6.25 g/mL)。我们的结果表明，处理24小时后，80%的幼虫存活，而未处理的分别只有10%(图4B)。这些初步但有希望的数据打开了进行更详细的研究的方式，典型的特应性使用金黄色葡萄球菌皮肤感染。

结论

研究了MIC值在0.15至5µg/mL范围内的水溶性异亚硝胺腈银（I）盐对敏感和耐药革兰氏阳性和阴性细菌的抗菌活性的设计和评估。我们还证明了其用于治疗癌症的能力金黄色葡萄球菌受感染的广场mellonella幼虫动物模型具有良好的结果，为有效的治疗用途开辟了道路。目前正在进行研究，以评估和改进这类银盐衍生物的潜力，并更精确地确定这类新抗菌药物的有效作用机制。

实验部分

所有溶剂均从VWR购买，使用时无需进一步纯化。试剂以市售形式使用。¹³在CDCl中记录C NMR谱_3.在75兆赫兹的布鲁克AC 300光谱仪上。以四甲基硅烷为内标。所有的化学位移都以ppm为单位。

异硝基孤腈2的合成

将7g亚硝酸钠（101 mmol）在0°C下缓慢添加到溶解于水（20 mL）和乙酸（10 mL）中的4g丙二腈（65 mmol）中。在室温下，在黑暗中搅拌过夜，然后通过添加50 mL 2N HCl溶液进行淬火。然后用乙醚萃取该溶液并在Na上干燥₂所以₄．

过滤后，在真空下除去溶剂，得到油渣，以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，在硅胶上进行闪速色谱纯化。产物2为淡黄色油，收率为83%。

¹H NMR (300 MHz, CD_3.OD）δ（ppm）：8.89（s，1H）。¹³核磁共振(63 MHz, CD_3.OD) δ (ppm): 113.4, 112.1, 107.1。肛交。对于C_3.接下来的_3.O (95.0) Calcd: C 37.91, H 1.05, N 44.1。发现:C 37.90, H 1.15, N 43.98。女士(ESI) C_3.接下来的_3.O m/z:96.012（100%，（m+H+）。

异硝基孤腈钾盐3

将7g亚硝酸钠(101 mmol)在0℃下缓慢加入到4 g丙二腈(65 mmol)溶于水(20 mL)和乙酸(10 mL)中。在室温黑暗中保持搅拌过夜，然后在0°C下加入50 mL KOH (4g, 71 mmol)甲醇溶液进行淬火。将反应混合物在0°C下搅拌1h，加入过量的乙醚，形成钾盐沉淀。通过过滤收集沉淀，然后用乙醚洗涤。将黄色固体在80°C真空干燥4小时，得到预期化合物3，收率86%。

¹³核磁共振(63 MHz, CD_3.OD) δ (ppm): 119.05, 112.93, 106.92。肛交。对于C_3.KN_3.O (133.2) Calcd: C 27.03, N 31.53。发现:C 27.36, N 31.73。

异硝基孤腈银盐的合成4

将丙二腈溶液(10 g, 0.15 mol)溶于60 mL乙酸和60 mL水中，在0℃下冷却。2.11.5 g亚硝酸钠(0.16 mol)溶于100ml水中，然后滴加。在室温黑暗中搅拌过夜，加入100ml硝酸银水溶液(23 g, 0.15 mol)。通过过滤收集沉淀，然后用水、甲醇和乙醚洗涤。将黄色固体在80°C真空干燥4小时，得到预期化合物4，收率91%。

¹³核磁共振(63 MHz, CD_3.OD) δ (ppm): 118.44, 112.50, 107.39。UV (MeOH): 291(4.06)， 407(1.90)。肛交。对于C_3.AgN_3.O (201.9) Calcd: C17.85, N 20.81。发现:C 17.46, N 20.63。

接种的广场mellonella幼虫

十的幼虫g . mellonella(购于Animalis center)置于15°C黑暗中保存。将相同年龄、体重在0.2 g左右的幼虫接种20µL含有510的水⁷金黄色葡萄球菌使用Myjector U100胰岛素注射器(Terumo Europe, Leuven, Belgium)通过最后一个亲腿细胞。

在活的有机体内毒性试验

幼虫注射20µL异硝索单腈银盐4溶液(31.25、62.5、125、250、500或1000µM)或水。幼虫在30°C孵育24小时后定量存活。

异硝索单腈银盐4对感染幼虫存活的影响金黄色葡萄球菌

幼虫接种后4 h，注射20µL异硝索单腈银盐4溶液(62.5µM)金黄色葡萄球菌．对照组为接种金黄色葡萄球菌无论是否用水（20µL）处理。幼虫在30°C下孵化，并在24小时内评估存活率。

最低抑制浓度的测定

根据NCCLS指南M7-A2，采用微液稀释法测定最低抑菌浓度(MIC)，研究化合物的抑菌活性。德赢vwin首页网址在胰酶大豆琼脂(Becton Dickinson)培养基上37℃培养24h。在TCE (tryptone 0.1%， NaCl 8%， wt/vol)中，调节浊度在623 nm，得到1-3 ~ 10⁵CFU/mL。

在96孔无菌微孔板上用微量肉汤稀释法测定化合物的抗菌活性。所有化合物以10 mM的浓度溶于水中，转移到每个微孔板孔中，获得两倍系列稀释液，100µL肉汤和100µL含2-6 10的接种物⁵每孔加各细菌的CFU。保留部分井作为阳性对照和接种活性。孵育24小时后，根据重复观察确定每种药剂的MIC为不允许可见生长的化合物的最低浓度。

细胞毒性检测

采用法国Molsheim公司ATCC-LGC standard Sarl公司提供的5种细胞系:中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1)、肝癌细胞(HepG2)、犬肾细胞(MDCK)、原代小鼠胚胎成纤维细胞(3T3)和不朽人角质形成细胞(Hacat)，对4种细胞进行细胞毒活性测定。细胞保存在含有10%牛血清、2 mM谷氨酰胺和100 U.mL的Mc Coy 's 5A (CHO)或DMEM (HEPG2、MDCK、3T3、Hacat)培养基中^－1/ 10µg.mL^－1青霉素、链霉素混合物。在细胞毒性实验中，将它们播种在96孔板中，并在37°C含5% CO的湿化气氛中培养₂过夜，然后将浓度的化合物加入到三种不同的培养物中。37℃孵育24小时后，细胞在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中连续洗涤三次，并用两种不同的重要染料评估细胞活力:

-第一组细胞培养物在含10% WST-1的PBS中37°C, 5% CO孵育30分钟₂。通过在微孔板分光光度计中评估WST-1在450 nm处的吸光度来评估细胞活力。

-将第二组细胞培养物置于中性红培养基（完整培养基中的中性红为50μg/ml）中，并在37°C、5%CO浓度下培养3小时₂．然后去除中性红培养基和脱色液(50%乙醇，1%乙酸，49%蒸馏水;每孔50µL)。将盘子在室温黑暗中摇晃15-20分钟。在540 nm处用微孔板分光光度计测定细胞活力。

结果以细胞活力百分比表示对照(仅培养基)，对应100%细胞活力。采用Table Curve V2软件进行非线性回归分析，得到剂量-效应曲线。抑菌浓度50% (IC₅₀)的定义为浓度4诱导活细胞减少50%。

致谢

法国上地区的chevrel研究所(FR 2638)和FEDER因资助x射线衍射仪而获得认可。

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条信息

文章类型:研究文章

引用:科尔蒙特M，布鲁内尔JM(2021)评估在体外和在活的有机体内异硝腈银(I)盐的抗菌活性研究。J Med Chem Drug Des 3(1): dx.doi.org/10.16966/2578-9589.117

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出版的历史:

收到日期:2021年5月31日

接受日期:30 2021年6月,

发表日期:2021年,7月15日