摘要

传统的药物化学在优化过程中导向更大的尺寸和更亲脂的化合物。避免分子肥胖一直是药物开发的主要挑战。如今，有用的指标正在发展，以极大地帮助药物化学家找到更有效的自身靶标配体。本文介绍并讨论了配体效率指标，该指标用于衡量配体因亲脂性增加而获得效价的程度

基于片段的药物发现(FBDD)克服了高通量筛选(HTS)中先导发现(lead discovery)的主要问题，因为它有更高的命中发现机会。FBDD的命中率较高，是因为其化学空间较小，结合位点[1]的形状使片段有较高的互补性。

在FBDD项目中，随着药物的生长和连接成为先导和候选药物，它们的亲脂性和分子大小不可避免地增加，以增加亲和力和效力。从这个意义上说，增加亲脂性有许多缺点，如脱靶和非选择性结合，副作用和违反Lipinski的5规则或药物相似性质。同样，分子量的增加降低了口服药物的溶解度和渗透性，降低了药物相似性[2]。

通常，大多数药物化学家只考虑效力，并试图增加它在打击和铅的优化或当研究结构-活性关系。值得注意的是，亲脂性应与效价变化一起考虑，以避免亲脂性违规。因此，科学家开发了配体效率（LE）和亲脂性配体效率（LLE）概念，作为铅发现和优化的有用指标，这些参数可通过以下方程式计算。

LE=-ΔG_b/哈

LLE=-log（效力）-logD

为了防止命中化合物在优化过程中变大，配体效率(ligand efficiency, LE)可以用来评估每个非氢原子(重原子)的结合亲和贡献。该参数首先由Kuntz和同事[3]提出，然后由Hann和Keseru[4]和Hopkins等人进一步发展。这个度规参数是通过束缚自由能(-ΔG)的负来计算的_b)除以重原子数。引线优化过程中LE的可接受值应保持在0.3以上。建议从LE值较高的片段或命中开始，因为只要继续优化，LE通常会下降。毫无疑问，亲脂配体效率(LLE)是命中优化中最重要的度量，计算方法是用化合物效价的负对数减去化合物的对数d值(通常在IC中)₅₀或K_我这一概念最初由Leeson和Springshorpe提出[6].使用此度量工具，我们可以确定效价的增加是否由亲脂性的增加介导。在优化过程中效价增加但LLE恒定的化合物表明，效价的增加可能是亲脂性增加的结果。特别是，LLE的增加表明效力的ng远大于亲脂性（logD）的增加。一些研究报告了化合物的高亲脂性与蛋白质的靶外结合或混杂结合的可能性之间的相关性。这种现象通常会导致不良反应、毒性、选择性降低和ADME谱差[7,8]。

有人可能认为增加分子的极性是提高LLE的合理途径，但事实上，降低化合物亲脂性往往会导致疏水结合位点相互作用的缺失或疏水作用的惩罚导致效价损失。因此，添加极性基团以降低亲脂性(logD)应谨慎进行，建议在分子的溶剂可及区域进行。分子溶剂暴露区域的极性基团与目标结合时不需要脱溶，因为它位于结合位点空间之外。因此，在不改变效价或亲和度的情况下，提高LLE的常用策略是通过降低logD[9]来修饰分子的溶剂可接触部分。LLE的建议范围是5-7甚至更高，为了达到这个范围，logD必须小于3。许多出版物和研究推荐了1-3范围内的铅和候选药物的logD，以获得最佳的ADME和药动学性质。相应地，高LLE值有利于化合物更有效地与目标物特异性结合。最后，由于分子肥胖问题，建议在整个项目中同时使用配体效率指标，因此不建议仅根据效价进行决策。

参考文献

1. Orita M，Warizaya M，Amano Y，Ohno K，Niimi T（2009）基于片段的药物发现平台的进展。专家Opin drug Discov 4:1125-1144[Ref。］
2. Keseru GM, Makara GM(2009)先导发现策略对候选药物性质的影响。药物发现8:203-212。［Ref。］
3. 陈坤，陈坤，夏普卡，科尔曼帕（1999）配体的最大亲和力。美国科学院学报96:9997-10002[Ref。］
4. Hann MM, Keseru GM(2012)发现最佳点:自然和滋养在药物化学中的作用。Nat Rev Drug discovery 11: 355-365。［Ref。］
5. Hopkins AL, Keseru GM, Leeson PD, Rees DC, Reynolds CH(2014)配体效率指标在药物发现中的作用。药物发现13:105-121。［Ref。］
6. Leeson PD，Springshorpe B（2007）《药物化学中类药物概念对决策的影响》，美国国家药物研究所修订版，第6卷：881-890页[Ref。］
7. Kramer JA，Sagartz JE，Morris DL（2007）发现毒理学和病理学在设计更安全的候选药物中的应用。Nat修订版药物目录6:636-649。[Ref。］
8. Meanwell NA(2016)改进药物设计:效率指标的最新应用，替代有问题元素的策略和化合物在非传统药物空间的最新应用。化学毒性29:564-616。［Ref。］
9. Johnson TW，Tanis SP，Butler SL，Dalvie D，Delisle DM，et al.（2011）新型N-羟基二氢萘啶酮作为有效的口服生物利用HIV-1整合酶抑制剂的设计和合成。医学化学杂志54:3393-3417[Ref。］

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条信息

物品类型：意见文章

引用：Irannejad H（2019）亲脂性配体效率作为命中率和铅优化的有用指标。J医学化学药物Des 2（1）：dx.doi.org/10.16966/2578-9589.112

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出版的历史:

收到日期：2019年1月17日

接受日期：2019年1月31日

发表日期:2019年2月6日