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抗胆固醇药物及其作用机制综述

贝齐·莱西玛·G1MSA Muthukumar Nadar1P Mosae身边2 *

1印度泰米尔纳德邦，哥印拜陀，Karunya大学生物科学与技术系
2印度泰米尔纳德邦卡鲁尼亚大学化学系

*通讯作者:P Mosae Selvakumar，化学系，Karunya大学，哥印拜陀641 114，泰米尔纳德邦，印度电子邮件:mosae@karunya.edu


摘要

胆固醇是细胞膜的组成部分，是引起心血管疾病的主要原因，是高胆固醇血症的表现。心血管疾病是全球死亡的主要原因。无法消除血浆胆固醇是由于肝脏产生载脂蛋白B和低密度脂蛋白受体清除低密度脂蛋白(LDL)的失衡。胆固醇在我们体内通过五类脂蛋白的运输可能解释了高胆固醇血症。对这种疾病的响亮和清晰的认识导致了抗胆固醇药物的竞争。通过识别参与生物合成途径的酶或受体，以及开发干扰胆固醇合成的抑制剂，治疗手段已经到达。当谈到高胆固醇的治疗时，他汀类药物占据了中心地位。本综述将讨论一些已探索的药物及其作用机制，这将为药物的有效传递和药物设计提供新的依据。

关键字

胆固醇;低密度脂蛋白;超胆固醇药物;机制;动脉粥样硬化


介绍

胆固醇存在于组织和血浆中。血浆胆固醇水平升高是高胆固醇血症的原因。高胆固醇血症增加心血管疾病的风险。报告中胆固醇水平升高的人口造成260万人死亡，2970万人残疾。2008年，全球成年人胆固醇水平升高的流行率为(>5mmol/l)，导致30%的成年人死亡。由高胆固醇表现出来的疾病包括动脉粥样硬化、冠心病、中风和周围血管疾病，占中老年人死亡人数的三分之一。脂质假说在动脉粥样硬化和其他心血管疾病中得到了有力的支持。虽然动脉粥样硬化是一种多因素的疾病，但高脂血症是可能的目标。为了设计药物，对胆固醇的生物合成途径、限速步骤和降解途径进行了描述。这些疗法是通过靶向胆固醇生物合成中的酶而出现的。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的限速酶，主要针对表达、转录、转录后和降解水平。 HMG-CoA (3-hydroxy3-methylglutaryl-CoA) gets converted to mevalonic acid by HMG-CoA reductase which is the precursor of isoprenoids. Lipitor has made over $125 billion in sales which is about quarter of Pfizer’s revenue [2]. With enormous market space for anti-cholesterol the demand for new targets should be sorted. This review exhibit existing drugs and therapies along with their detailed mechanism and targets (Figure 1).

图1:胆固醇的结构。

胆固醇调节与运输

胆固醇在血浆中处于快速平衡状态。胆固醇的运输已经得到了充分的研究。胆固醇是一种由脂蛋白运输的亲脂分子。浮密度和载脂蛋白组成是决定脂蛋白类型的因素。胆固醇的正向转运是由膳食脂肪分泌的低密度乳糜微粒(~ 100nm)启动的。在血液中，乳糜微粒具有apoE和apoC11。乳糜微粒被肝细胞摄取后重组为VLDL(极低密度脂蛋白)，然后重组为IDL(中密度脂蛋白)，最后重组为LDL(低密度脂蛋白)[4,5]。逆向转运是胆固醇转运的基本过程。高密度脂蛋白通过细胞表面受体从外周细胞收集游离胆固醇。血液中的胆固醇通过逆向运输回到肝脏。 The amphipathic cholesterol gets absorbed into HDL. As HDL gets matured to be alpha HDL it processed by direct and indirect pathway. The direct pathway is achieved by Scavenger receptor B1 [6]. The indirect pathway involves the conversion of HDL to VLDL, IDL and LDL. In response to increase in LDL in blood the hepatocytes express LDL receptors for receptor mediated endocytosis of LDL [7].

胆固醇的生物合成

胆固醇的生物合成是由乙酰辅酶a转化为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a (HMG-CoA)的三步反应开始的(图2)。HMG-CoA被HMG-CoA还原酶还原为甲戊酸，这是生物合成途径中的限速步骤。一系列的磷酸化反应活化脱羧甲戊酸酯生成焦磷酸异戊酯。重排成烯丙基焦磷酸盐，经缩合得到焦磷酸盐戊烯基。两分子法尼基焦磷酸盐头对头缩合生成前角烯焦磷酸盐。2,3-氧化角鲨烯是环氧化反应的产物，环氧化反应可循环生成羊毛甾醇。羊毛甾醇还原生成胆固醇[8]。图2解释了生物合成途径和相关酶在形成潜在药物中的重要性。

图2:胆固醇的生物合成途径和药物靶点。

过氧化物酶体增殖激活因子受体激动剂

药物作用概述及其与药物的作用机制如图3所示。脂酸盐通过过氧化物酶体增殖诱导脂蛋白脂解。这种反应来自于被称为过氧化物酶体增殖激活因子复合体受体(ppar)的转录因子。ppar与类维生素a受体杂化结合到DNA的反应元件上。纤维酸盐是合成的PPAR配体，但特别针对PPAR。纤维酸的低甘油三酯作用诱导脂蛋白脂肪酶(LPL)的表达，但抑制载脂蛋白ciii。这将增强LPL介导的VLDL粒子[9]的分解代谢。高脂血症患者血浆肿瘤坏死因子和干扰素水平升高。事实上，LDL刺激T淋巴细胞和巨噬细胞释放IF和TNF。贝特酸虽然不是很好的治疗方法，但能有效降低脂质和细胞因子[10]。 The common fibrates Clofibrate and Ciprofibrate cause hepatomegaly. Gemifibrozil and Fenofibrate are hit medications in the family of fibrates they are known for milder peroxisome proliferation [11]. Dosage requirement of Lipofen-150 mg/day.

图3:抗胆固醇药物的不同靶点机制。

胆固醇吸收抑制剂
ACAT抑制剂

血浆胆固醇的产生有两种途径，一种是从饮食中吸收(300-500毫克)，另一种是内源性生物合成胆固醇。胆固醇酯在进入细胞前通过胆固醇酯水解酶转化为游离胆固醇。其第一步是乙酰基Co-A胆固醇酰基转移酶(ACAT)将胆固醇酯转化为游离胆固醇，ACAT被包裹在乳糜微粒中并进入血浆。争论的焦点是ACAT或胆固醇酯水解酶是更好的目标。结果表明，由于膳食体积为游离[12]，ACAT抑制剂在降低胆固醇吸收方面比胆固醇酯水解酶更有效。Avasimibe是一种有效的ACAT抑制剂，在动物实验中通过清除胆固醇酯[13]帮助斑块破裂。

NPC1L1抑制剂

尼曼-皮克C1样1蛋白(NPC1L1)是肠内胆固醇摄取的重要部位。肠细胞吸收胆固醇，胆固醇酯被肝细胞吸收后堆积在乳糜微粒中。通过阻断NPC1L1受体，依折麦布降低胆固醇吸收。依折麦布联合他汀类药物可有效降低肝胆固醇池[14]。

胆汁酸螯合剂

胆甾胺和colestipol影响肝脏代谢。胆固醇7 -羟化酶是胆汁酸合成的限速步骤。胆汁酸成分:胆酸30- 40%;鹅去氧胆酸占30% - 40%，去氧胆酸占20% - 25%，石胆酸占1% - 2%。这种方法是消耗胆汁酸，胆汁酸可以促进胆固醇在肝细胞中的胆汁酸代谢。胆酸消耗产生的新需求将使HMGCoA还原酶和LDLR表达增加数倍，从而降低血浆胆固醇水平[15]。一定量的胆汁酸在肠、肝内循环，称为肠肝循环。当20%的胆汁酸转入[16]时，刺激胆汁酸的合成。

当胆汁酸被阴离子交换树脂捕获时，胆固醇的分解代谢开始。胆汁酸由阴离子交换剂排出。自然反应是胆固醇7 α水解酶的活化，原因很明显，胆固醇是胆汁酸的前体。肝细胞中的低密度脂蛋白受体突然出现，血液中的低密度脂蛋白胆固醇被恢复，用于胆汁酸的生物合成。因此，胆固醇水平大大降低。Colesevelam是一种新药。它的工作原理是附着在食物物质上。它没有被肠吸收就排出体外。

LDLR表达式

小檗碱:小檗碱是从黄连(Coplischinesis)中草药中分离的生物碱。发现LDLR表达量最高。这项行动背后的艺术是阐明低密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的稳态。肝细胞中LDL - lr的高表达通过受体介导的内吞作用[18]提高血浆中LDL -胆固醇的清除率。细胞内胆固醇通过负反馈机制调节LDLR的表达。LDLR基因启动子区固醇调控元件(Sterol regulatory element, SRE1)由固醇调控元件结合蛋白(Sterol regulatory element binding protein, SREBP)与SREBP裂解活化蛋白(SREBP cleavage activation protein, SCAP)联合触发。正常情况下，胆固醇消耗是由SCAP的胆固醇传感域感知的，它帮助SREBP从内质网运输到高尔基体。在高尔基体中进行适当的裂解机制。然后SREBP与SRE-1结合，从而增加LDLR的表达。小檗碱的作用是增加不依赖于细胞内胆固醇的LDLR的表达。 The transcription factors of cholesterol mediated feedback regulation will not be involved in berberine action [19].

HMG- CoA还原酶降解:SR12813(四乙基2-(3,5二叔丁基4-羟基苯基)乙烯基1,1 -二膦酸酯)，该合成药物的机制是通过快速降解HMG-CoA还原酶来阻断内源性胆固醇的生物合成。HMG-CoA还原酶可以在不同的水平上被靶向。该酶的表达可被(氧)固醇[20]抑制，以RNA为中心的转录可被阻断，转录后可被类异戊二烯代谢产物[21]调控，使其截断。SR12813通过降解HMG-CoA还原酶，直接抑制胆固醇的生物合成。甾体引起的HMG-CoA降解加速。甲戊酸除胆固醇外，还包括其他类固醇和非类固醇化合物。类固醇的积累将通过阻滞ER中的SCAP- SREBP复合物，从而阻止胆固醇的合成和摄取。固醇诱导SCAP与内质网保留蛋白Insig-1和Insig-2结合[22,23]。还原酶也与甾醇诱导的insg结合相吻合。由于这种酶的泛素化形式的积累，它必须被蛋白酶体[24]破坏。 The end product and non-sterols of mevolonate combine to accelerate the degradation of reductase by ubiquitin proteasome pathway [25]. SR12813 work independent of the mevolanate derived metabolites, the degradation is rapid by a mechanism that primes the enzyme for degradation [26].

HMG-CoA还原酶抑制:他汀类药物家族是市场上最受欢迎的药物，近四十年来一直为高温服务。其机制是直接阻断HMG-CoA还原酶。当细胞内胆固醇降低时，LDL - lr受体表达增强，以捕获血浆[27]中游离的LDL -胆固醇。他汀类药物也倾向于抑制肝脏中载脂蛋白B100的合成，减少富含甘油三酯的脂蛋白[28]的合成和分泌。他汀类药物有阿托伐他汀、洛伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹他汀、氟伐他汀。辛伐他汀在《世卫组织基本药物标准清单》中占有一席之地。

角鲨烯合酶抑制剂:角鲨烯合酶催化法尼二磷酸还原二聚反应生成胆固醇前体角鲨烯。由于角鲨烯合成酶抑制剂在该途径中的独特位置，对其的研究已经得到加强。对天然化合物、合成化合物进行了筛选，并进行了合理设计。尽管他汀类药物广泛成功，但它仍会导致肌毒性。角鲨烯抑制剂被证实可以增加LDLR的表达而不抑制其他中间产物[30]的产生。他汀类药物和角鲨烯合酶抑制剂对他汀类药物引起的肌毒性具有保护作用。它们也是补充他汀类药物[31]的极好的降脂药物。醋酸拉帕quistat进入了III期临床试验，不幸的是由于肝毒性[32]而退出。二苯乙烯衍生的小分子可以上调LDLR。

PCSK-9抑制剂:单克隆抗体和高脂血症的治疗已显示出更大的倾向。Alirocumab (Praluent, Safoni)于2015年7月获FDA批准，这是一种名为proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)[33]的新型药物。8月，FDA批准了evolocumab (Repatha, Amgen)作为PCSK9抑制剂中的第二种。PCSK9是一种参与调控LDLR循环的蛋白[34,35]。Evolocumab是一种完全的人单克隆抗体，可与PCSK9结合，阻碍与LDLR[36]的相互作用。

载脂蛋白抑制剂:加强降低胆固醇的潜在替代疗法正在研究中。载脂蛋白B100是LDL胆固醇和其他致动脉粥样硬化脂蛋白的必需成分。载脂蛋白在内质网中在微粒体甘油三酯[37]的帮助下组装。直接抑制载脂蛋白b听起来很好，但还不可信。Mipomersen是一种修饰的寡核苷酸，与人apoB mRNA序列[38]互补。当mipomersen与mRNA杂交时，它导致RNase H的激活，该激活催化RNA的切割，最终抑制蛋白质翻译，从而降低apoB浓度。更适合治疗家族性高胆固醇血症。今年1月，FDA批准米泊森为孤儿药。

CETP抑制剂:胆固醇酯转移蛋白(CETP)促进胆固醇酯从高密度脂蛋白向其他脂蛋白的转移。通过抑制CETP增加HDL-C，最终降低致动脉粥样硬化的非hdl颗粒[39]。CETP基因缺陷显示HDL-C升高。当人们服用CETP抑制剂药物时，HDL-C和apoa -1浓度增加，在某些情况下降低了LDL-C和apoB[40]。CETP抑制剂的动脉粥样硬化保护作用通过hdl表现出来。1)促进胆固醇从巨噬细胞流出。2)抑制ldl氧化。3)抑制血管炎症和血栓形成[41]。Anacetrapib抑制CETP是通过CETP与HDL紧密结合，从而使其无法穿梭胆固醇酯[42](表1)。

表1:抗胆固醇药物的结构与作用机理。

构象的研究

定量的结构-活性关系被执行，以确定药效基因的需求，拉出活性。同时也提示了分子周围的有利和不利的相互作用。3D-QSAR研究用于药物配体结合研究。力场的应用对分子的活性具有重要意义。Lennard-Jones势用于药物晶体学数据与已知函数的训练数据集的叠加。比较分子场分析(CoMFA)通过偏最小二乘回归确定空间场和静电场。三维QSAR研究提出的CETP抑制剂的主要贡献者是疏水场，其次是静电场、氢键供体场和空间场[43]。对HMG-CoA还原酶抑制剂的QSAR建模进行了研究，以缩小现有分子多样性与活性的结构关系。利用手性拓扑指数的知识，用QSAR模型预测新的手性异构体的HMG-CoA还原酶抑制活性。结果表明，嘧啶和吡咯取代对HMGCoA还原酶[44]有部分抑制作用。 Table 1 represents the drug structure and their mechanism. The structure and activity relation is important when it comes to fabricating a potential drug.

结论

综述了胆固醇生物合成和转运的各种酶及其机制。可能的机制类别使选择正确的药物和伴随的配对的决定。在改善有效药物的药物输送系统方面有新的理由。QSAR研究导致了对其影响的结构的调查。它具有巨大的能力，在建模精确的药物，高效率。了解市场上现有药物的作用机制，可以设计和提出具有成本效益和潜在效益的药物。风险评估是临床决策的重要组成部分。他汀类药物一直是降低LDL的主要药物。反义RNA和单克隆抗体是新的治疗方法。新的干预措施侧重于有利的受益风险比。


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文章类型:评论文章

引用:Reshma GB, Nadar MSAM, Selvakumar PM(2018)抗胆固醇药物及其机制综述。J Med Chem Drug Des 1(1): dx.doi.org/10.16966/2578-9589.104

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出版的历史:

  • 收到日期:03年10月,2017年

  • 接受日期:2018年1月23日

  • 发表日期:2018年1月29日