摘要

现有的有限证据表明，艾滋病毒相关的痴呆症患者在临床上对低剂量的抗精神病药物有反应，并且可能更容易在通常使用的剂量上出现副作用。在这个病例中，一名30岁的女性未经治疗的艾滋病毒/艾滋病患者因难以忍受低剂量的多种药物的攻击行为而入院。然而，在新开始的联合抗逆转录病毒治疗中，她对高剂量氟哌啶醇联合劳拉西泮无不良反应。回顾相关文献，并讨论该病人的住院过程。

关键词

抗精神病药物;精神错乱;hiv相关神经疾病(HAND);痴呆

出身背景

HIV相关神经认知障碍(HAND)描述了一系列由HIV感染引起的神经认知障碍，包括痴呆[1]。HIV相关痴呆(HAD)被认为是HAND最严重的表现之一，可能是HIV的终末期并发症。在联合抗逆转录病毒疗法(cART)可用之前，有50-70%的CD4+细胞计数<200细胞/mm的人感染了HAD^3.(艾滋病)[2]。虽然自20世纪90年代初以来，发病率已经下降了约50%，但由于cART治疗提高了预期寿命，HIV已成为一种慢性疾病，HAD的流行率似乎在增加。

手的病理生理学尚未完全阐明，但由于其神经营养作用，HIV可直接影响中枢神经系统（CNS），诱发多种神经综合征，包括抑郁、焦虑、痴呆、谵妄和精神病[1,3,4]主要机制包括巨噬细胞浸润、星形胶质细胞直接感染和炎症级联反应的上调[5,6]。此外，载脂蛋白E（ApoE）的等位基因变异在未感染HIV的人群中，该基因也与阿尔茨海默病密切相关。在HIV感染者中，拥有ApoE4变异等位基因与多种认知结果相关，包括痴呆、周围神经病变以及认知和语言记忆障碍[1]。

谵妄是与HAD相关的最常见的精神病学特征之一，可能导致患者出现视觉和听觉幻觉以及妄想[7]。谵妄与死亡风险增加有关，如果不治疗，估计住院患者的死亡风险为20%。尽管HAD患者发生谵妄的风险更大，但谵妄的其他一般危险因素包括年龄较大、多种医学共病、多药、视力受损和谵妄以前的发作。在HIV患者中已报道的其他危险因素包括由于中枢神经系统感染(如弓形虫病、巨细胞病毒)引起的颅内压力升高、肺孢子虫肺炎(PJP)缺氧、营养不良、HIV肾病、物质中毒和戒断、cART毒性以及水合或电解质状态的变化[4,7]。

对医护人员来说，治疗患有HAD的患者是一个重大挑战。精神药物在艾滋病毒患者群体中的有效性和安全性，特别是那些患有痴呆和谵妄的患者，尚未得到充分评估。针对该疾病状态专门研究的抗精神病药物包括氯丙嗪、氟哌啶醇、利培酮、硫哒嗪等，均表现为D2多巴胺受体阻滞[2,8,9]。有人建议，抗精神病药物应以低剂量开始，并根据对患者的反应和耐受性慢慢滴定。既往文献提示，HIV患者可能对抗精神病药物更加敏感，因为基底神经节损伤导致药效学[2]改变。鉴于证据不足，应考虑这些治疗的潜在风险，但药物滴定应基于观察到的个人反应。在某些情况下，可能需要更快速的滴定或更高的剂量。

案例报告

一名30岁的非裔美国妇女被其家人带到急诊室，原因是她的行为越来越咄咄逼人，包括打碎盘子和点燃窗帘，她感到对自己和他人都有危险。她最近因类似问题被另一家医院收治，当时她的家人意识到她的HIV血清呈阳性。当时的MRI显示双侧侧脑室后角附近出现非特异性轻度T2 flair高信号。腰椎穿刺显示正常的开放压力，除蛋白质为51 mg/dL（参考范围15-45 mg/dL）外，没有明显的实验室异常。

该患者大约两年前被诊断为HIV感染，但怀疑长期感染。除HIV和痴呆症外，她过去的病史对哮喘和贫血也有重要影响，但没有其他病史。她入院前未服用任何药物。经体检，该患者恶病质、言语和精神症状明显身体攻击性强，说话无意义、冲动和切题。怀疑有听觉和/或视觉幻觉。在最近入院之前，她没有精神病病史。家人报告说她几个月的注意力不集中，最近她一直在向死人喊叫，并在家里踱来踱去。尽管她她曾经吸过大麻和快克可卡因，但最近没有人知道她吸过大麻和快克可卡因，尿药检查结果为阴性。据她母亲说，她确实每天吸大约1包香烟。她的家族史没有精神病病史。

在急诊室，她需要4点限制和一个保姆。Olanzapine根据需要每6小时每6小时（PRN），但没有记录每6小时。从传染病，精神病学和神经内科获得咨询。最初，觉得鉴于以前的MRI缺乏萎缩，因此追求缺乏萎缩的萎缩病毒，患有细胞病毒，甲状腺菌病毒，肝炎，JC病毒，梅毒，隐性球菌病，弓形虫病，结核病，和脑脊液（CSF）和血液用于细菌，真菌和酸快速杆状污渍和培养物。感染性掉余量是阴性的，同性恋恶性肿瘤细胞学是恶性肿瘤。重复CT显示出弥漫性实质体积损失超过她年龄的预期以及脑室白物的低次数。随后，MRI暗示HIV脑​​病（图1）。相关的HIV实验室值包括26个细胞/ mm的CD4 +细胞计数^3.(5%)和HIV RNA 38302拷贝/mL。

图1：MRI显示室周T2高信号斑片状，保留皮质下U纤维和相关实质体积损失

一旦入院，奥氮平2.5毫克每晚(qhs)计划与可获得的prn剂量。在此治疗期间，患者间歇性地处于镇静和焦虑状态。在清醒的时候，她继续在身体和语言上具有攻击性和攻击性。住院期间她转用了其他几种方案，首先氟哌啶醇2 mg口服(po)，每日2次(BID)，每6小时静脉滴注2 mg，然后利培酮0.5 mg BID加0.5 mg每6小时静脉滴注，最后是氯丙嗪25 mg BID和50 mg qhs与氟哌啶醇2 mg每6小时prn(表1)。根据之前的文献报道，考虑到抗精神病药物的敏感性提高，因此使用了相对较低的剂量。如果发现缺乏反应，则试验另一种药剂，其基本原理是低剂量时可以看到反应，而另一种药剂可能更有效，而不会增加与高剂量相关的副作用风险。然而，尽管药物调整，我们的病人仍然积极。她不参加治疗，吃得不好，经常需要身体约束。因此，氟哌啶醇在每日3次(TID) 2mg和每8小时2mg的基础上，每6小时1mg的劳拉西泮。她表现出不那么持续的攻击性和激动。 Adherence was initially intermittent, and administration required great perseverance by the staff. The patient continued to have a suboptimal response and displayed no adverse effects. Therefore, the haloperidol was titrated to 2.5 mg TID with the same prn regimen. After 5 additional days, it was again titrated to 5 mg TID, and after 9 days at that dose, to 5 mg BID with 7.5 mg qhs. Throughout this titration period, the patient seemed to improve somewhat, requiring physical restraints less often, eating more sufficiently, demonstrating less psychotic behavior, and showing overt improvement in adherence to medications. On hospital day 19, abacavir, lamivudine, and dolutegravir were initiated, both for a concerted effort to manage HIV infection and decrease the contribution of HAD/HAND but also to reduce viral load and, subsequently, the risk of HIV- transmission from her aggressive behaviors such as biting. After 1 month of cART, her HIV RNA was undetectable (<40 copies/mL). Eventually all physical restraints were discontinued. An attempt to remove the sitter was made, but the patient became agitated and fled her room. The patient continued to receive general medical care, and she was moved to a room nearby the unit clerk’s desk with her door open. The sitter was removed from the room for increasing periods of time over the next 4 weeks and eventually discontinued. The patient remains resting through most of the day but is easily arousable and now participates with therapies. She now eats most of her meals, and her weight has increased from 38 kg on admission to 52 kg about 3 months later. Her CD4+ count increased to 181 cells/mm^3.大约在抗逆转录病毒启动后2个月。她的行为是适当的，在每天接受17.5 mg氟哌啶醇和4mg劳拉西泮治疗期间没有观察到不良事件。

住院日	计划	Prn和1×订单	氯羟去甲安定
晚上承认;急诊科没有记录管理
2.	2.5奥氮平	12.5奥氮平5氟哌啶醇	0.5
3.	2.5奥氮平	5奥氮平	4.
4.	2.5奥氮平		2.
5.	2.5奥氮平		2．5
6.	2.5奥氮平	7.5奥氮平
7.	2.5奥氮平2氟哌啶醇	2.5奥氮平
8.	四氟哌啶醇	四氟哌啶醇
9-10	四氟哌啶醇	2氟哌啶醇
11	2氟哌啶醇 0.5 Risperdone.	2氟哌啶醇
12	1 risperdone.
13	0.5 Risperdone.	25氯丙嗪 0.5利培酮2氟哌啶醇
14	50氯丙嗪	6氟哌啶醇
15	100氯丙嗪	四氟哌啶醇
16	100氯丙嗪	四氟哌啶醇	2.
17	25氯丙嗪 2氟哌啶醇	2氟哌啶醇	3.
18	八氟哌啶醇		2.
19	6氟哌啶醇		1.
	阿巴瓦韦，拉米夫定，多森格拉维尔的启动
20-26	6氟哌啶醇		3.
27	8毫克氟哌啶醇		2.
28	6.5毫克氟哌啶醇		3.
29	8.5 mg卤代洛尼醇		3.
30.	6氟哌啶醇		3.
31	6氟哌啶醇		2.
32	6.5 Haloperidol.		2.
33	6氟哌啶醇	2毫克氟哌啶醇	2.
34	七氟哌啶醇		3.
35	7.5氟哌啶醇		5.
36	9.5氟哌啶醇		2.
37	七氟哌啶醇		2.
38	12.5氟哌啶醇		3.
39	15氟哌啶醇		3.
40-46	15氟哌啶醇		4.
47+	17.5毫克氟哌啶醇		4A

表1:每日抗精神病药物和镇静药物总剂量(mg)
A.由于给药时机的原因，偶尔在24小时内给予3或5 mg。

讨论

这种情况说明了发现神经精神症状的控制的意外高要求。虽然最初在差异上不高，但稍后赋予了这种诊断。不幸的是，诊断难以依赖于其他病理学。脑CT上最常见的发现包括患者年龄，深白物质低置和心室扩大的比例的弥漫性皮质萎缩，并[10]。MRI findings include atrophy in the cortical and subcortical regions including the basal ganglia, [11] and T2 weighted hyperintensities may be seen in the basal ganglia,[12] periventricular white matter and centrum semiovale that don’t typically enhance with IV contrast and are better visualized on FLAIR.

预后可能依赖于临床介绍和症状严重程度和发病，而不是艾滋病毒相关标志物（CD4 +计数或HIV RNA）[4]。神经认知缺陷的严重程度与死亡率正相关[5,13]。在谵妄的一集之后，6个月的死亡率可能高达25％的老年艾滋病毒患者。^5.虽然这位患者很年轻，但她未经治疗，可能是长期感染艾滋病毒[5]。她的症状很严重，但在cART启动过程中通过仔细滴定的抗精神病药物治疗方案有所改善。cART的作用尚不清楚，但可能对实现临床稳定性很重要。HIV相关神经认知障碍的病理生理学可能涉及HIV感染的单核细胞穿越血脑屏障（BBB），随后病毒粒子释放或在分化为巨噬细胞后复制[14-16]。随后的炎症反应可能导致神经元损伤[17]。即使在无法检测到病毒载量的情况下，tat蛋白促进的单核细胞持续迁移也可能有助于手部疾病的进展[15]因此，cART启动可能会影响该患者的预后，这是可能的，但不确定。当怀疑CNS后遗症为HIV时，CNS穿透有效性（CPE）排名与药代动力学和动力学研究相结合可以指导cART的选择[18,19]。在本例中使用的方案，多洛替格韦、拉米夫定和阿巴卡韦，很好地分布在脑脊液中，可能具有强大的中枢神经系统抗病毒活性[20]。较高的CPE是否比一般的cART改善手部转归仍有争议[19]。此外，一些cART药物的神经毒性风险仍然存在一些担忧[21,22].相互矛盾的报告和指南中缺乏一致的建议，使得临床医生在选择cART时没有明确的依据。德赢vwin首页网址

关于HAD中抗精神病药物使用的文献也缺乏稳健性，大多可追溯到20世纪90年代。在Fernandez及其同事进行的一项前瞻性研究中，38名患有谵妄的艾滋病患者（其中50%患有器质性精神障碍（OMD））接受了2至10毫克的氟哌啶醇静脉注射和0.5至10毫克的劳拉西泮静脉注射（每日总剂量分别为12-132毫克和4.5-37.5毫克）[23]。半数受试者出现锥体外系症状（EPS），谵妄和OMD患者出现EPS的频率更高（14/19）vs.3/19例患者)，但对OMD患者和无OMD患者的用药剂量未见报道。Sewell和他的同事进行了一项小型前瞻性研究，评估了17名年龄在18到50岁之间的HIV感染男性患者，他们是圣地亚哥HIV神经行为研究中心[2]综合研究的一部分。患者有明显的妄想和幻觉，无谵妄或精神病史。其中10人服用齐多夫定。在为期6周的研究期间，患者接受氟哌啶醇或硫哒嗪治疗，剂量逐渐增加，使精神病症状的减轻与副作用达到平衡。与其他临床情况相比，本研究中使用的抗精神病药物剂量较低。氟哌啶醇组的11例患者中有8例以2.9 mg的最大剂量完成了研究，硫代哒嗪组的6例患者中有5例以145 mg的最大剂量完成了研究。根据简短精神病学评定量表(BPRS)和BPRS紊乱亚量表，药物治疗引起了显著改善，总得分分别下降了32%和62%。组织紊乱的改善发生在硫哒嗪组较早，氟哌啶醇组较晚。阳性症状评估量表(SAPS)评分显示阳性症状有所改善; however, no significant improvement was seen on the Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS). The patients in the thioridazine group scored better on the BPRS hostility subscale. Although the patients received relatively low doses of antipsychotics, the majority experienced side effects. All patients in the haloperidol group required benztropine after experiencing EPS and one patient developed tardive dyskinesia (TD). Two of the 6 patients receiving thioridazine developed EPS treated with trihexyphenidyl, and one developed TD. This study suggested that low doses of antipsychotics may be appropriate for patients with HIV-associated psychosis, but it was limited by a small sample size, unblinded design, and lack of a placebo group.

另一项随机、双盲试验比较氟哌啶醇、氯丙嗪和劳拉西泮对住院治疗的谵妄患者[8]的疗效。相关排除标准包括精神分裂症、双相情感障碍或分裂情感性障碍;存在抗精神病药物恶性综合征;癫痫发作;戒断综合征或抗胆碱能谵妄;或者那些因临终事件(即在24小时内死亡)而经历谵妄的人。共纳入30例患者，平均年龄39岁，主要为男性(77%)。剂量每小时滴定一次，直到患者稳定在一个剂量或在谵妄评分量表(DRS)上得分为12或更低。随后，维持剂量持续达6天。在前24小时，氯丙嗪、氟哌啶醇和劳拉西泮的平均剂量分别为50 mg、2.8 mg和3 mg，平均维持剂量分别为36 mg、1.4 mg和4.6 mg。 Delirium improved in both the haloperidol and chlorpromazine group on day 2, but not the lorazepam group. From day 2 to the end of treatment, there were no significant changes in any of the 3 groups on the DRS. Five patients died within 8 days of initiation. Patients in the chlorpromazine group did show significant improvement on the Mini-Mental State exam on day 2, but scores declined by the end of treatment. Patients only scored on the Parkinsonism subscale of the EPS Rating Scale, and these scores were not significant at baseline or during maintenance treatment. As in Sewell’s study, relatively low doses of antipsychotics were effective within the first 24 hours; however, the rate of EPS was minimal.

还在21例寄生病人和/或躁狂[9]的患有21例患者的群组中进行了蓖麻酮[9]。平均年龄为39岁，20名是男性。与以往的研究不同，4名患者以前诊断出的精神病疾病，12名患者在介绍时患有躁狂症症状。立苯胺的均值最大剂量为3.3mg，平均最小剂量为1.6mg。每天需要4毫克的患者预先存在精神疾病。临床反应的平均时间为4.1周。十三名患者变得无症状，1例患者没有改善。两名患者患有EPS的历史，但在研究期间没有发生严重的不良事件。三名患者经历了嗜睡，流口水和这些患者以及略微刚度的组合，但在肝癌剂量减少时所有均消退。

关于抗精神病药物的选择、最佳剂量范围和减轻不良反应的策略，需要更多的数据来指导临床医生和提高患者的安全性。然而，对于反应差且没有不良事件的患者，滴定到高剂量可能是合理的。HAND患者缺乏抗精神病药物的证据，使一般人群的EPS风险降低，导致上述患者使用氟哌啶醇，但也可以考虑其他抗精神病药物。根据我们的经验，可以考虑早期滴定，以避免延长患者症状和对工作人员的风险。此外，cART在改善症状中的确切作用尚不清楚。对于该患者，改善同时伴随着抗精神病药物剂量的增加和HIV生物标志物的改善。因此，我们建议在抗精神病药物反应差的患者中考虑早期启动cART，并且选择中枢神经系统穿透率高的药物似乎是谨慎的。

与这些研究中的大多数患者相反，我们的患者是一名非裔美国女性。将上述数据应用于我们的患者时，值得注意的是，研究中的大多数患者都是白种人。虽然我们的患者的基因组状态未知，但在某些种族群体中，超快速代谢的患病率较高ups，包括非洲人后裔[24]。具有这些等位基因的患者可能需要更高剂量才能达到与代谢速度较慢的患者低剂量产生的浓度相似的浓度。

尽管接受了各种低剂量抗精神病药物治疗，她仍表现出攻击性和危险行为。由于担心艾滋病毒相关因素可能导致EPS的敏感性升高，氟哌啶醇的剂量在治疗的第一个月没有大幅增加。在此之后，根据她的反应和没有不良反应，每1至2天系统增加剂量。这种延迟滴定可能降低了EPS的风险。一旦治疗效果达到17.5 mg，患者的症状稳定，除轻微镇静外没有任何显著的不良事件。HIV生物标记物对cART的改善是显著的:4周后检测不到病毒载量，8周后CD4+细胞从26个增加到181个。这与预期的8-24周内病毒抑制的car启动的临床反应一致，平均50-150细胞/mm^3.在cART[25]的第一年。目前尚不清楚她的好转是否仅仅是由于抗精神病药物的剂量或持续时间，对cART的反应，或最有可能是这些因素的组合。

结论

本文描述的患者需要比现有资料中描述的更高剂量的抗精神病药物，并且她没有发生EPS。因此，在对低剂量无反应的患者中，通过仔细监测不良事件增加剂量可能是合理的，以减轻手性关节炎的侵袭性或危险症状。根据个人情况和合并感染，抗精神病药物的不良反应可能会促使考虑启动cART，选择CNS穿透率高的药物似乎是谨慎的。

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条信息

文章类型:案例报告

引用:Bohm NM，Bean Mac，Medved RP，May M，Drayton S等人。（2017）艾滋病毒相关痴呆患者的高剂量氟哌啶醇。J HIV AITS 3（2）：DOI http://dx.doi.org/10.16966/2380-5536/2380-5536.140

版权:©2017 Bohm NM等。这是一篇根据知识共享署名许可证条款发行的开放获取文章，允许在任何媒体中不受限制地使用、发行和复制，前提是原始作者和来源均已获得认证。

出版的历史:

收到日期:2017年3月6日

接受日期:2017年5月16日

发表日期:2017年5月22日