摘要

作品简介:非洲在全球艾滋病毒流行中的中心地位是众所周知的。较少讨论的是，在最需要安全有效的艾滋病毒疫苗的非洲大陆，开发这种疫苗在科学、组织和管理方面面临的具体挑战。

讨论:正在进行新的努力，以开发疫苗，解决非洲大陆艾滋病毒的特别病毒多样性;推进更有效的临床试验设计;解决阻碍科学进步的监管障碍;更有效地使非洲研究人员和机构成为非洲大陆艾滋病毒疫苗开发和测试工作的全面伙伴。

在这篇评论中，作者总结了基于这些近期努力的建议，这些建议来自一系列会议，最近一次是在2016年10月的艾滋病毒预防研究(HIVR4P)会议期间。这些建议包括由全球艾滋病毒疫苗企业与主要利益攸关方合作召开的研究人员、监管人员、资助者和倡导者2015年基加利会议制定的四支柱战略，以克服为非洲开发有效艾滋病毒疫苗所面临的最紧迫的科学和组织障碍。以及从那时起采取的措施。

结论:该集团正在进行的努力，包括本评论，旨在突出新的思维，努力克服长期以来阻碍为非洲开发有效艾滋病毒疫苗的障碍，并确保在寻找有效疫苗的过程中不让任何国家或人口掉队。

关键字

艾滋病毒疫苗;非洲参与研究;全球艾滋病毒疫苗事业;虚拟网络;病毒的多样性;军团;能力;监管

介绍

任何结束全球艾滋病流行的成功战略的核心都必须是开发一种在受艾滋病毒影响最严重的整个区域-撒哈拉以南非洲安全有效的疫苗。尽管东部和南部非洲人口仅占世界人口的5%;这些区域还居住着全球三分之二的艾滋病毒感染者。撒哈拉以南非洲继续是疫情的中心，2014年全球66%的新感染病例和86%的儿童新感染病例[1]。

开发一种将在整个非洲广泛有效的艾滋病毒疫苗是一个高度优先事项，也是一个巨大的科学和后勤挑战。使寻找这种难以捉摸的疫苗的工作复杂化的因素包括:整个非洲大陆艾滋病毒的严重和可能日益多样化;与支持非洲研究人员和机构的全面参与和最大限度地提高其能力有关的挑战;为包括边缘化群体在内的数千名艾滋病毒感染高危人群组织临床试验的复杂性;以及类似但不完全一致的激励和优先事项。

全球艾滋病毒疫苗企业(Enterprise)及其非洲伙伴于2015年3月16日至17日在卢旺达基加利组织了一次由60名研究人员、监管人员、资助者和倡导者参加的会议，以提出一项泛非艾滋病毒疫苗开发议程，以确保在这项努力中没有一个国家、人口或分支被落下[2]。这次会议以其他会议的讨论为基础，例如2014年5月在肯尼亚内罗毕举行的美国国际开发署磋商。在这里，我们概述了该集团支持为非洲开发有效艾滋病毒疫苗的四大支柱战略。(图1)。

图1:泛非艾滋病毒疫苗开发基加利工作组提出的12项关键建议

开发应对病毒多样性的候选疫苗

全世界范围内的HIV-1毒株的非凡遗传多样性可以说是HIV疫苗开发中最大的挑战。这一挑战在非洲尤其严重，那里有许多HIV-1亚型和重组体在传播，而且病毒多样性似乎在增加。目前，分析的大多数序列都是在感染类型大多相同的地区取样的(北美或西欧的B亚型，南非的C亚型，泰国的CRF1-AE)，这限制了将这些结果推断到更多样化的地区的能力。HIV-1很容易重组，但仍缺乏对所有流通毒株中重组毒株比例的精确估计。毫无疑问，随着HIV-1全球多样性的不断扩大，重组形式的比例不断增加，导致了生物学性质未知的第二代重组病毒[3]。目前在该区域流行的这些病毒可能是未来全球耐多药或逃避疫苗事件再次出现的一个来源。目前的认识是，需要进行进一步的分析，以便更好地了解在多个分支和crf流行地区的流行病的复杂性，如在东非(亚型A1、C和D)或西非(亚型G和CRF02_AG)。

整个非洲的这种巨大的病毒多样性，包括新的重组菌株的出现[4-6]，以及在传播过程中也可能影响疫苗有效性[7]的病毒适应度动态，表明单一分支或共识疫苗不太可能在该大陆的许多地区产生重大影响。为此，研究人员正在开发扩大候选疫苗潜在影响的方法:最大化候选疫苗中所代表的关键抗原表位;产生具有天然结构或分子模拟天然结构的包膜蛋白;广泛注入中和抗体;利用嵌合免疫原设计诱导更广泛的体液和细胞反应[8-15]。

推进非洲艾滋病疫苗的开发需要对非洲大陆的病毒多样性、驱动这种多样性的因素及其对发病机制和疫苗设计的影响有更深入的了解。必须持续监测病毒进化和新出现的重组形式，改进鉴定新出现病毒和相关免疫反应的方法。

开发和维护最有效的临床试验设计和队列来测试这些候选者

试验方法

在疫苗设计过程的早期评估不同非洲地区候选疫苗的免疫原性，对于提高我们对这些疫苗在不同真实人群中可能如何工作的理解至关重要。设计涵盖不同进化支和宿主遗传学的试验也将产生关于免疫反应广度的重要信息。

应规划过渡性研究，以确保高级候选数据包括未参与成功疗效试验的地区。候选疫苗，如痘蛋白-公私伙伴关系(P5)的痘蛋白艾滋病毒候选疫苗[17]，对在泰国显示中度保护的候选疫苗的后续研究[18]，在设计有针对性的覆盖范围时，必须考虑到它们的结果在多大程度上可以转化为未纳入正在进行和计划进行的试验的人群和分支。

总的来说，大家一致认为，候选疫苗应该通过一个合理的过程更快地转移到人体研究中。免疫空间概念[19,20]是由Enterprise和一个临床试验合作者特设小组开发的，它提供了一个有用的工具来指导关于疫苗产品如何不同的讨论，以帮助确定晚期疗效试验的优先次序。这个工具-在每个I/II阶段试验中推荐进行的试验清单-提供了一种标准化的方法，通过这种方法可以描述候选疫苗在早期人体试验中引起的免疫反应的特征、水平和持久性。

军团和能力

如果不了解谁处于危险之中，谁最需要疫苗，那么开发高度复杂的候选疫苗是毫无意义的。参与和了解关键人群风险因地区而异的研究是复杂的、昂贵的、劳动密集型的，对活跃的非洲疫苗研究工作至关重要。

越来越多有献身精神的研究人员已经开发出创新方法，为关键人群提供全面的艾滋病毒预防和治疗服务，使参与疫苗试验成为一种互利的经验[21,22]。这些经验应在整个非洲大陆的各种环境中加以研究、复制或适应，以确保女性性工作者和与男性发生性关系的男性等高发人群所面临的污名化、歧视和刑事定罪问题在许多非洲环境中得到解决。

然而，保持强大疫苗队列的最有效方法可能是通过可行性或模拟研究，或通过将它们提供给其他干预研究，确保它们始终保持准备和活跃，最终通过在这些人群中建立一个稳定的强有力的候选疫苗管道来进行测试。当然，只有持续的资金投入和利益相关者的参与才能实现这些目标。

支持和加强非洲的研究和监管能力

支持研究人员

即使普遍同意非洲研究人员应该成为临床试验团队的整体成员，在太多情况下，非洲研究人员仍然更有可能只参与观察志愿者、处理和运送样本，而不是方案开发、试验设计、免疫原性研究或研究基础设施建设。

虽然存在许多本地和国际培训项目，但需要增加对持续指导和适当的研究和网络基础设施(包括生物库和实验室)的支持，以将这些项目转化为强大的关键研究人员群体，特别是能够在疫苗开发的所有方面，包括基础研究方面作出贡献的年轻研究人员。

加强与非洲监管当局的合作

各国政府和国际机构可以通过帮助非洲国家监管当局(NRAs)提高其评估正在测试的产品的安全性和有效性以及监督疫苗临床研究的能力来加快艾滋病毒疫苗的研究。充分利用赞助者/PI与NRAs和伦理委员会的互动也是关键。把国家管制当局方面和伦理委员会一起联合的评论多中心或多国临床试验应用程序(cta)和其他监管机构和专家参与的赞助商/制造商和临床调查人员也可以加速过程以及能力建设(联合审查指南德赢vwin首页网址目前正由世卫组织开发)。非洲疫苗监管论坛成功实施了联合审查，以快速批准埃博拉候选疫苗[23]。在非洲发展联合审查时，应建立国家和区域一级的管理和法律框架，类似于国际机构所使用的框架，以促进审查过程中所必需的受保护的专有信息共享。国家调查机构和当地调查人员之间的提交前会议是互利和建立信任的，并将增加审查和评估进入非常早期阶段的产品的能力。

加强非洲对艾滋病毒疫苗研究和开发的参与

财务承诺

推进这些建议取决于非洲各国政府、研究人员和倡导者的支持和参与。目前对来自北方的资金的依赖可能会产生意想不到的后果，即限制非洲研究人员选择进行哪些研究的能力，尽管他们提供了必要和宝贵的非经济支持。增加非洲对疫苗研究的财政承诺将更有效地推动泛非艾滋病毒疫苗开发议程。

建立一个非洲网络

一个可持续的非洲疫苗研究利益攸关方网络——包括研究人员、社区、倡导团体和其他民间社会伙伴——将促进非洲更多的参与，并推进这里概述的许多建议。

前非洲艾滋病疫苗方案(AAVP)提供了如何最好地建立和运作这样一个网络的经验教训。一个虚拟的网络可能更可持续，而且可能比一个有法人实体、办公室和人员的组织需要更少的外部资金。基于对非洲研究人员进行的具有广泛代表性的在线调查，以及2015年12月ICASA会议上的讨论，主要利益攸关方概述了目标，并制定了行动计划，为这个非洲虚拟网络建立一个清晰的愿景。为了满足非洲科学界的核心需求，在利益攸关方通过电话会议和随后的会议(最近一次是2016年10月在芝加哥举行的HIVR4P会议)的持续投入下，这一愿景已经形成。

新成立的“非洲艾滋病疫苗虚拟网络”(AAVVi)。Net将是一个用户驱动的资源，没有法律实体，没有工作人员，没有会员。相反，AAVVi.net的活动将由一个指导小组监督和协调，并由各工作组轮流执行。AAVVi.net咨询小组、AAVVi.net冠军、全球艾滋病毒疫苗企业以及乌干达MRC/UVRI Pontiano Kaleebu领导的任务是为这个新成立的虚拟网络确定治理和运作结构。AAVVi.net的灵活结构将使该网络能够对非洲艾滋病毒疫苗界的需求作出实时反应，同时加强彼此之间以及与监管机构、政府机构和媒体之间的沟通与合作;促进扩大培训和能力发展机会;并呼吁非洲加大对艾滋病毒疫苗开发和测试的资助和领导力度。

结论

开发一种有效、安全和负担得起的艾滋病毒-1疫苗仍然是优先事项。与撒哈拉以南非洲贡献新感染的比例最高,疫苗的努力,以确保非洲仍然是疫苗开发和研究中心,这是有意义的,我们提供了一个四大支柱战略支持非洲发展有效的艾滋病疫苗,病毒多样性、地址等有效的临床试验设计，加强监管能力，并通过增加来自非洲的资金和网络增加参与。新成立的非洲艾滋病疫苗虚拟网络将为促进这一泛非艾滋病毒疫苗开发议程提供新的机会。

相互竞争的利益

作者宣称不存在相互竞争的利益。

致谢

我们感谢许多利益相关者为塑造这个评论中概述的建议包括组委会和基加利会议的参与者(见http://vaccineenterprise.org/ timely-topics / hiv-vaccine-development-pan-african-considerations顾问和参与者的列表)。我们还感谢全球艾滋病毒疫苗企业和国际艾滋病疫苗倡议的赞助，以及卢旺达生物医学研究中心共同主办会议。特别感谢帕特里夏·法斯特博士和亚当·温特斯博士协助准备这篇文章，感谢摩根·罗兰博士和马塞尔·汤戈博士在病毒多样性部分的帮助

作者的贡献

所有作者都参与了构思，并讨论了该手稿的内容和方向。我起草并修改了手稿。GS, WS, SN, PK修改了手稿，提供了额外的关键知识输入。所有作者都已阅读并批准了最终稿。

参考文献

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条信息

文章类型:评论文章

引用:Manrique A, Scarlatti G, Snow W, Nsanzimana S, Kaleebu P(2017)迈向泛非艾滋病毒疫苗开发议程。J HIV艾滋病3(2):doi: http://dx.doi.org/10.16966/2380-5536.139

版权:©2017 Manrique A等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期:2017年2月28日

接受日期:2017年4月21日

发表日期:2017年4月27日