摘要

背景和目的:关于在撒哈拉以南非洲常规情况下提供抗逆转录病毒疗法的长期免疫反应的数据有限。因此，我们进行了这项回顾性队列研究，分析了Côte d 'Ivoire hiv阳性患者在常规临床实践中接受抗逆转录病毒治疗的长期免疫应答。

方法:这些分析包括了2,568名在1998年至2013年间开始接受抗逆转录病毒治疗的青少年和成人患者。使用重复测量的广义估计方程估计CD4计数增加。基于线性对比系数的参数的线性函数被用来估计CD4增益的斜率。

结果:近84%的患者在抗逆转录病毒治疗开始时接受了奈韦拉平或依非韦伦为基础的治疗方案。中位治疗时间(四分位数范围)为3.44(0.99-7.00)年，34.6%的患者随访失败。CD4计数随时间持续增加(p值线性趋势<0.0001)，中位数累积增加(四分位范围)为509.4(196.5-659.3)细胞/mm^3.月- 144。在基线CD4计数≤350/mm的患者开始抗逆转录病毒治疗时，免疫反应强烈^3.和女人。总的来说，132名患者至少经历了一次临床和/或免疫失败。这些发作主要发生在严重免疫抑郁患者(0-100 CD4/mm)中(53%)^3.）.总体粗死亡率(95%置信区间)为0.88(0.71-1.06)/ 100人年。

结论:在撒哈拉以南非洲，在常规临床实践中仍在接受护理的艾滋病毒阳性患者中，CD4计数可以持续提高。

关键字

抗逆转录病毒治疗;艾滋病毒/艾滋病;免疫反应;常规临床实践;撒哈拉以南非洲

介绍

抗逆转录病毒治疗(ART)有助于降低全球艾滋病毒/艾滋病相关死亡率[1-3]，自2003年世界卫生组织(WHO)发起的“三五计划”以来，非洲接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒阳性患者数量显著增加。但是，必须密切注意环境因素，这些因素加上专门用于获得抗逆转录病毒治疗的国家方案的资源有限，造成了一些具体问题，例如药店药品经常缺货，后续行动的损失率很高，由于持续使用无效药物或不必要地转向二线方案，基因型耐药检测和病毒载量监测的机会有限[6,7]。由于接受治疗的患者的预期寿命正在增加[8]，因此必须将这些因素视为能够损害免疫重建的可持续性并加速耐药菌株发展的达摩克利斯剑。此外，在艾滋病毒主要是异性传播的撒哈拉以南非洲地区，由于普遍可获得抗逆转录病毒疗法[9]，预计接受抗逆转录病毒疗法的人数将进一步增加。因此，有必要持续监测扩大抗逆转录病毒治疗规划的有效性，并报告其具体问题，以便加强或调整这些问题，并就二线抗逆转录病毒治疗方案、作为预防的治疗和接触前预防等问题提出建议。不幸的是，关于在撒哈拉以南非洲常规情况下接受抗逆转录病毒治疗的长期免疫反应的数据有限[10-12]。在这项回顾性队列研究中，我们报告了阿比让一家公立日间医院12年抗逆转录病毒治疗处方期间CD4细胞计数变化的结果，Côte d ' ivory。

方法

“Unité de Soins Ambulatoires et de conils /Hôpital de jour”(USAC)是Côte d 'Ivoire最大的艾滋病毒/艾滋病日间医院。它位于阿比让特雷希维尔大学医院中心内。它具有临床和研究的性质。1998年，科特迪瓦政府在艾滋病规划署的支持下发起了一项试点项目，目的是改善抗逆转录病毒治疗和艾滋病治疗的获得情况，该院是唯一指定参加该项目的日间医院，其他医疗中心寥寥无几。在这项研究中，纳入了2,568例年龄≥15岁的未接受治疗的患者，他们的治疗是在1998年10月至2013年6月期间在“USAC”开始的。1998 - 2005年，ART起始标准为≤200 CD4/ mm^3.或世界卫生组织(WHO)的临床4期，无论CD4细胞计数，从2006年到研究结束，它≤350 CD4/mm^3.或WHO临床3期或4期，与CD4细胞计数[13]无关。每三个月安排一次随访和提供药物。自2008年以来，艾滋病治疗是免费的。每次就诊时，患者都会向临床医生报告遗漏的药片数量。非依从性患者(>5%的药物在过去的三个月错过)被转介给社会学家和社会工作者(依从性干预)。每6个月常规使用流式细胞术进行CD4细胞计数。患者有个人医疗档案，其中记录了他们的临床和生物信息。

统计分析

通过具有正态分布和恒等联系的广义线性模型，使用考虑到重复测量的观测相关性的广义估计方程，估计了截至144个月的CD4细胞计数变化。基于线性对比系数的参数的线性函数被用来估计整个期间CD4增益的斜率。我们根据年龄、性别、一线抗逆转录病毒治疗方案、临床医生评估的依从性和基线CD4细胞计数等不同变量分析斜率。坚持抗逆转录病毒治疗被视为一个时变变量。这些分析是根据意向处理原则进行的。我们评估了基线和第144个月时的绝对CD4细胞计数以及患者达到至少500 CD4/mm所需的中位时间^3.．对于这些具体的分析，我们使用不同的分界点来确定对ART的依从性(患者被分为依从性=100%、≥95%、≥90%和≥80%的就诊比例)[14]。对首次临床和/或免疫失败的亚组(分类变量)进行未调整比较的Kaplan-Meier生存曲线和logrank检验。我们使用统计分析系统9.3 (SAS Institute Inc.， North Carolina, USA)进行统计分析。

道德的考虑

由于数据是在常规实践中收集的，因此没有征求患者的知情同意。然而，收集和分析数据的同意获得了USAC的官员。这些数据在研究分析之前是完全匿名的。

结果

大多数患者在开始治疗时年龄为30岁，女性占样本的三分之二以上(表1)。与女性相比，男性开始抗逆转录病毒治疗时免疫系统更恶化:中位数(四分位数范围，IQR)基线CD4细胞计数为135 (46-238)/mm^3.男性为168 (78-255)/mm^3.女性(表2,p<0.005)。大多数患者在ART开始时接受了基于非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)的治疗方案(表1)。向医生报告正确服用药物的患者比例从第6个月的99.8%到第144个月的89.7%不等。对不同时期依从性水平的分析以及对2008年开始免费提供药物前后时期的比较没有显示出性别和免疫恢复方面的显著差异(数据未显示)。中位治疗时间(IQR)为3.44(0.99-7.00)年。女性在第24个月继续接受治疗的概率(77.7%)高于男性(74%，p=0.028)。总的来说，888例(34.6%)患者在随访中丢失，男性(38.1%)高于女性(32.7%，p=0.006)。

变量	n(%)或中位数(IQR)
年龄;中位数(四分位数范围，IQR)	37 (31-44)
性别
女	1668 (65.0)
男性	900 (35.0)
CD4 /毫米3.
0 - 100	867 (33.8)
101 - 200	734 (28.6)
201 - 350	696 (27.1)
> 350	271 (10.5)
治疗起始期
1998 - 2005
CD4 / 0 - 200毫米3.	728 (28.4)
CD4 / 201 - 350毫米3.	209 (8.2)
> 350 CD4 /毫米3.	36 (1.4)
2006 - 2013
CD4 / 0 - 200毫米3.	873 (34.0)
CD4 / 201 - 350毫米3.	487 (19.0)
> 350 CD4 /毫米3.	235 (9.0)
疾病预防控制中心__临床阶段
一个	513 (20.7)
B	1485 (60.1)
C	475 (19.2)
身体质量指数
< 18.5	565 (23.0)
18.5 - -24.9	1499 (61.2)
≥25	387 (15.8)
抗逆转录病毒养生法
核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)	108 (4.2)
非核苷逆转录酶抑制剂	2139 (83.9)
蛋白酶抑制剂(pi)	304 (11.9)
中位数(IQR)治疗时间(年)	3.44 (0.99 - -7.00)

表1:接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒阳性患者的基线特征，Côte科特迪瓦，1998-2013,N=2568
^__疾病预防控制中心;NRTIs，至少以下三种阿巴卡韦、地达诺苷、拉穆维定、司他夫定、替诺福韦、齐多夫定;NNRTIs，至少两种NNRTIs +依非韦伦或奈韦拉平;pi，至少两种NRTIs +以下Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Saquinavir和Ritonavir中的一种(增强组合)

CD4细胞计数随时间变化

CD4细胞计数/mm中位数增加^3.随着纳入的规律性增加(p值为线性趋势<0.005，图1)。从月132至月=144观察到稳定性。总的来说，中位(IQR)累积增加分别为103(39.7-180)、212.4(98.1-338.1)、301.9(167.1 - 188)和509.4(196.5-659.3)个细胞/mm^3.分别在6、36、72和144个月。中位(IQR)绝对CD4细胞计数从基线时的157(68-248)显著增加到第144个月时的634(400-825)(表2)。5例患者中有2例(39.7%)达到至少500 CD4/mm^3.中位(IQR)随访时间为26.8(12.1-44.4)个月。总的来说，在基线CD4细胞计数≤350/mm的患者开始抗逆转录病毒治疗时，CD4细胞计数随时间的增加更为显著^3.(3和图2A)。开始抗逆转录病毒治疗患者的95%置信区间与最低(0-100 CD4/mm)之间没有重叠^3.)和最高(>350 CD4/mm^3.)细胞计数。在控制了潜在的混杂变量(包括在调整模型中作为时变变量保留的粘连)后，两个亚组之间的斜率差异保持不变。对于初始CD4细胞计数较高(>350/mm)的患者来说，这是一种增益^3.)总体上没有，但与其他亚组相比，在整个观察期间并不一致(图2A)。然而，基线CD4细胞计数升高的患者更有可能达到500 CD4/mm^3.(表2)。根据治疗开始的时间(即1998-2005年或2006-2013年)，这与患者的分布无关。与男性相比，女性的免疫反应更明显(斜率差异的p值=0.007，图2B)。男性达到500 CD4/mm³所需的时间更长(表2)。平均(平均(±SD))，男性比女性就诊间隔时间更长:(113.4(±151.4)天vs(101.0(±89.6)天，p=0.031)。男性也比女性跳过更多的访问(0.47 vs 0.38访问/年，p=0.049)。根据启动时药物组合(蛋白酶抑制剂(PI)-与非PI-为基础的方案，图2C)、依从性(图2D)和年龄(未显示)，中位CD4细胞计数随时间增加无主要差异。1998-2005年和2006-2013年之间也没有差异，当对随访的前84个月的数据进行分析时(2006-2013年的时间长度)(未显示)。与对照组相比，达到至少500 CD4/mm所需的中位数时间^3.依从性患者和非pi方案患者的时间更短(表2)。

变量|类别		绝对CD4数/毫米3.：中位数(差)		几个月内达到至少500 CD4/mm的中位时间(IQR)3.
		基线	月- 144
整体		157年(68 - 248)	634年(400 - 825)	26.8 (12.1 - -44.4)
CD4 / mm³	0 - 100	36 (13 - 69)	603年(396 - 710)	43.9 (29.4 - -63.9)
	101 - 200	150年(124 - 176)	662年(441 - 889)	27.9 (14.5 - -46.9)
	201 - 350	251年(226 - 285)	557年(354 - 769)	18.0 (10.8 - -31.6)
	> 350	462年(396 - 570)	780年(574 - 1131)	14.4 (6.3 - -36.0)
性别	男性	135 (46 - 238)	553年(224 - 728)	32.4 (15.3 - -52.6)
	女	168年(78 - 255)	651年(419 - 877)	24.3 (12.0 41-5)
依从性	附着£	156年(68 - 242)	660年(442 - 925)	23.7 (11.9 - -41.3)
	非信徒	122 (45 - 221)	630年(349 - 738)	32.7 (18.0 - -58.1)
治疗	PI-regimen	124(39 - 261)	599(290 - 691)	39.1 (17.9 - -58.0)
	非PI-regimen	159(71 - 246)	706(460 - 889)	24.6 (12.0 - -42.1)
抗逆转录病毒治疗起始标准(1998- 2005)§	0 - 200	82(27 - 140)	440(284 - 633)	39.6 (22.2 - -55.4)
	201 - 350__	248(226 - 275)	524(341 - 764)	18.1 (11.5 - -37.7)
	> 350__	412(372 - 484)	753(463 - 958)	12.3 (7.2 - -26.4)
ART起始标准(2006- 2013年)§	0 - 200	98(37 - 151)	393(231 - 566)	28.3 (17.6 - -43.0)
	201 - 350	255(226 - 289)	580(382 - 695)	17.7 (9.1 - -29.9)
	> 350‡	470(401 - 580)	958(839 - 1077)	14.2 (6.0 - -36.0)

表2:绝对CD4计数和达到至少500 CD4/mm所需的中位时间^3.在艾滋病毒阳性治疗患者中，Côte科特迪瓦，1998-2013 IQR:四分位数范围;PI:蛋白酶抑制剂;^£在80%以上的时间内正确接受治疗的患者，在90%、95%和100%的分界点上获得相似的结果;^__有症状患者多:该时期ART起始标准≤200 CD4/mm^3.或世界卫生组织(世卫组织)临床4期，与CD4细胞计数无关;^‡有症状的患者多:该时期ART起始标准≤350 CD4/mm^3.或WHO临床3期或4期，而不考虑CD4细胞计数;^§从第0个月到第84个月进行分析，而不是从第144个月进行分析，以说明第二个时期(2006 - 2013年)的长度;粗体部分表示，基线和最后一次测量之间的差异在不同类别之间没有统计学意义。

模型	二元模型				调整模型__
变量	β	SE	P值	95%可信区间	β	SE	P值	95%可信区间
基线CD4 /毫米3.
0 - 100(坡)	22.11	0.99	< 0.0001	20.17 - -24.05	20.87	1．16	< 0.0001	18.60 - -23.14
101 - 200(斜率b)	20.26	1．19	< 0.0001	17.92 - -22.59	17.01	1.29	< 0.0001	14.49 - -19.54
201 - 350(斜率c)	19.19	1.66	< 0.0001	15.93 - -22.44	18.33	1.82	< 0.0001	14.76 - -21.90
斜率> 350 (d)	14.56	2.69	< 0.0001	9.29 - -19.82	12.97	3.35	0.0010	6.40 - -19.54
斜率a减去斜率d	7.55	2.86	0.0151	1.94 - -13.16	7.90	3.54	0.0352	0.96 - -14.85
斜率b减去斜率d	5.70	2.94	0.0641	-0.06 - -11.46	4.04	3.57	0.2657	-2.95 - -11.04
斜率c减去斜率d	4.63	3.16	0.1540	-1.56 - -10.82	5．37	3．81	0.1687	-2.10 - -12.83
性别
女	22.07	0.91	< 0.0001	20.29 - -23.85	19.60	1．18	< 0.0001	19.60 - -21.92
男性	18.37	1.03	< 0.0001	16.36 - -20.39	16.00	1.43	< 0.0001	15.00 - -17.81
性别差异	3．70	1.37	0.0071	1.01 - -6.39	4．60	11.58	0.0037	4.60 - -7.71

表3:CD4细胞计数随时间变化的斜率估计和根据基线CD4细胞计数和性别进行亚组比较，阿比让，Côte科特迪瓦;1998 - 2013;N=2568例接受治疗的hiv阳性患者^__调整基线年龄、体重指数、疾病控制和预防中心临床阶段、复方新诺明化学预防、上学率和作为时间依赖变量治疗的依从性(依从性患者是那些向医生报告按规定服药的患者);β=效果评估;SE =标准误差;95% CI=95%可信区间

图1:CD4细胞计数的中位(四分位范围)增加，Côte科特迪瓦，1998-2013年，N=2568例艾滋病毒阳性患者。CD4细胞计数/mm中位数增加^3.从纳入到12岁显著增加(p值线性趋势<0.0001)。

图2:根据基线水平和性别、一线治疗和依从性，CD4细胞计数的中位数增加，Côte科特迪瓦，1998-2013,N=2568名艾滋病毒阳性患者。
对于所有四个斜率，线性趋势P值<0.0001。2 a。组间差异P值=0.0423;2 b。性别差异P值=0.0071。2 c。一线处理间差异P值(意向处理原则)=0.0628;2 d。每次就诊时，坚持服药的患者是那些向医生报告按处方服药的患者。粘附患者与对照组的差异P值=0.976。

第一次临床和/或免疫失败的时间和死亡率

132名患者至少经历了一次临床和/或免疫失败。这些发作的大多数(53%)发生在严重免疫抑制的hiv阳性受试者(0-100 CD4/mm)^3.）.CD4细胞计数较高的患者开始ART的第一次失败时间较好(图3)，而无论性别(Log-rank检验的p值=0.401)、初始ART方案(p=0.157)和年龄(p=0.197;数据未显示)。

图3:根据基线CD4细胞计数第一次临床和/或免疫失败的时间，Côte科特迪瓦，1998-2013年，N=2568例hiv阳性患者。
子组比较的p值(Log-Rank检验)=0.0003

医疗记录中正式记录了98例死亡病例，总共随访了10890.85人-年的风险。总体粗死亡率(95% CI)为0.88 / 100人年(0.71-1.06)，在抗逆转录病毒治疗开始时随着CD4细胞计数的增加而降低(数据未显示)。ART方案、性别和年龄的死亡率差异无统计学意义(数据未显示)。

讨论

这项研究的主要结果是CD4细胞计数的长期改善。25%的患者接受了至少7年的随访。在撒哈拉以南非洲如此长时间的常规实践条件下，很少有结果报告CD4计数呈阳性斜率。据报道，非洲已经取得了重大进展，但只是在较短的后续阶段[10-12,15]。在这项研究中，根据基线水平，随着时间的推移，CD4细胞增加有一些差异(图2A)。这主要是由于在CD4计数较高(350+/mm)时开始抗逆转录病毒治疗的患者反应不明显和不一致^3.)，与那些有严重免疫缺陷(≤100 CD4/mm)的患者相比^3.）.在各大洲观察到的这种差异进化的一致性[16-18]更倾向于上限效应[19]，而不是更多免疫抑郁患者开始抗逆转录病毒治疗时更好的坚持行为。事实上，治疗后的CD4细胞增加在基线数升高的患者中预期不那么显著，因为他们更接近生理平衡。这一假设与以下事实相符:尽管反应不那么明显，但达到至少500 CD4/mm所需的中位时间^3.在CD4细胞更多的患者中，开始抗逆转录病毒治疗的时间更短。与这些结果一致的是，先前的研究表明，患者开始治疗时使用>200 CD4/mm^3.更有可能在随访中达到正常水平[10,12]。在CD4细胞基线升高的亚组中，随着时间的推移，相对有限的患者数量肯定导致了观察到的波动。

在最初几年的随访中，根据性别，斜坡是相同的，此后，女性的反应更好(图2B, p=0.007)。这种差异一直维持到观察期结束。关于性别与抗逆转录病毒治疗反应之间关系的研究产生了不同的结果。我们的观点与一些观点不一致[20,21]，与另一些观点一致[17,22,23]。由于妇女在开始抗逆转录病毒治疗约两年后开始获得更好的免疫反应，基线CD4细胞计数不太可能导致免疫重建中的这种性别差异。如果这种差异是由于CD4细胞计数的基线差异造成的，那么它很可能会在更早的时候被观察到，如图2A所示，我们可以根据基线水平看到早期免疫反应的差异。此外，根据上限效应，预期男性会有更好的反应，因为他们在开始抗逆转录病毒治疗时免疫缺陷更明显。因此，男性和女性之间斜率的延迟对比可以归因于健康状况随时间的改善与持续治疗之间的矛盾关系，特别是在男性中。在非洲和亚洲，预测病毒学反应和耐药性的临床就诊时效性[24]在男性中可能不令人满意，特别是在他们的生活质量得到改善后。事实上，由于健康状况相对恶化，加上医疗中心的社会学家和社会工作者举办了全面的坚持治疗会议，寻求治疗的男女都可能更有动力正确服药，并在治疗的头几个月尊重预定的就诊时间。 However, enhancement and evidence of positive health outcomes may, thereafter, lead men to skip or postpone scheduled visits more frequently than women. We observed higher rates of visits’ skips and losses to follow-up as well as longer periods of time between visits among men. Our results are in accordance with previous ones showing a better treatment seeking behaviour among women [25] and a worse attendance at follow-up visits by men [17]. In addition, in qualitative interviews, return to a normal life has already been described as a key reason for loss to follow-up [26].

在我们的研究中，依从性并不因性别而异，也与更好的免疫反应无关。这可能是由于没有以标准化的方式对依从性进行评估。然而，如果性别问题可以导致抗逆转录病毒治疗依从性的差异，到目前为止，在非洲的定量研究中，还没有发现这两个因素之间的一致联系。此外，由于依从性是由临床医生调查的，为了与保健提供者保持支持性关系，男女都可能倾向于高估依从性。过度报告偏差在依从性自我报告[28]中很常见。与非依从性患者相比，依从性患者CD4细胞计数中值没有更好的增长也可能与基线时的绝对CD4细胞计数水平较高有关。这一假设得到了至少达到500 CD4/mm所需较短时间的支持^3.在附着的病人。没有准确的数据来确定与依从性差有关的所有原因，但应该注意的是，在研究期间，Côte d 'Ivoire的药店面临药物缺货[29]的情况。大量临床医生的药物组合意外改变和患者的治疗中断是由于这些库存[29]。

初始ART方案的类型(基于pi或非pi方案)没有明显影响免疫反应(图2C)。在整个时期，两个斜率基本相同。这一结果有利于Triomune的有效性^®(司他夫定+ lamuvidine +奈韦拉平;Cipla，孟买，印度)，这是十多年来在许多资源有限的国家主要的非pi基础一线疗法，包括Côte d ' ivo[30]。以前的结果已经显示了这种固定剂量的通用组合[31]的疗效。由于周围神经病变、脂肪营养不良和主要与司他夫定相关的代谢并发症等众多副作用，这种便宜、易于服用的三联药物最近已根据世卫组织建议[30]从一线选择中移除。在达到至少500 CD4/mm之前的较长时间^3.在接受pi方案的患者中，部分原因是这些药物仅限于晚期艾滋病毒感染的患者。尽管之前的研究报道了免疫恢复与胸腺功能同时减弱，而胸腺功能又随着年龄的增长而减弱[32,33]，但我们和其他人[34,35]没有发现免疫反应与年龄之间的关系。这种差异可能是由于我们的研究人群相对年轻。中位(IQR)年龄为37(31-44)岁。

在研究期间没有常规监测病毒载量。这就是为什么我们只报道了临床和/或免疫失败的结果，尽管已知它们是病毒学失败的较差预测指标，并导致耐药性积累或不必要地转向二线抗逆转录病毒[36]。正如预期的那样，在抗逆转录病毒治疗开始时免疫状态较好的患者发生临床和/或免疫失败的风险更低[37]，他们的死亡率也更低[38]。本研究的总体低死亡率应谨慎解释，因为我们没有纠正随访丢失。随访失访率升高。一项对13个撒哈拉以南非洲国家的32篇论文的综述表明，在开始接受抗逆转录病毒治疗两年后，只有60%的患者仍在接受治疗。如果考虑到随访时的损失，免疫恢复可能会不那么明显。在本研究中仍在接受治疗的患者中，免疫系统对抗逆转录病毒治疗的强烈反应表明，迫切需要制定有效的干预措施，以减少撒哈拉以南非洲获得抗逆转录病毒治疗国家规划的随访率损失。

在收集过程中缺乏标准化和缺乏有关副作用、机会性感染和病毒学治疗失败的数据，使我们无法深入分析这些问题。

结论

这项回顾性研究在资源有限的情况下在常规临床条件下进行，结果令人鼓舞，因为它们表明，无论基线水平如何，仍在护理中的艾滋病毒阳性患者都可以在CD4细胞计数方面取得重大进展。随着治疗患者预期寿命的增加，需要采取干预措施以减少随访损失。

的利益冲突

本文内容没有利益冲突。

确认

作者要感谢USAC的所有工作人员和患者对这项工作的贡献。作者贡献:SD、FD、SOK和MA构思了研究思路，SD和ED进行了分析，SD撰写了原稿;FD;目前;FKK;KSB;AC和KCA参与数据收集和审稿;MA和SD对结果的解释有贡献。

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条信息

文章类型:研究文章

引用:Diabaté S, Dembélé F, Koulé S- o, Koffi-Koné F, Bawa KS, et al.(2016)常规临床实践中的长期CD4计数增加，阿比让，Côte科特迪瓦。J HIV艾滋病2(4)doi: http://dx.doi.org/10.16966/2380-5536.129

版权:©2016 Diabaté S，等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期:09年6月2016年

接受日期:2016年8月25日

发表日期:2016年8月30日