摘要

艾滋病毒诱发神经炎症。我们评价了毛竹提取物在HIV-1转基因(TG)大鼠海马中的抗炎作用。5只1月龄TG大鼠和5只Fisher 344 (F344)大鼠分别饲喂对照饲粮，另5只TG大鼠在对照饲粮中添加竹提取物(BEX，干质量11克/ 4057 Kcal)。在9个月的饮食治疗后，我们分析了海马区白介素1β (IL-1β)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、电离钙结合接头分子1 (Iba1)的基因和蛋白表达，以及p65和c-Jun的蛋白表达。与F344大鼠相比，对照组TG大鼠GFAP、c-Jun蛋白表达及IL-1β mRNA和蛋白表达均显著升高。添加BEX后TG大鼠GFAP、p65、c-Jun蛋白表达显著降低，IL-1β蛋白表达有降低趋势。与TG大鼠相比，TG+BEX大鼠还下调了IL-1β和TNFα的mRNA水平。综上所述，饲粮中添加BEX可有效消除TG大鼠海马区NFκB和AP-1通路介导的神经炎症。

关键字

艾滋病毒;海马状突起;神经炎症;竹子植被类型提取;NFκB;AP-1

介绍

神经炎症是神经系统疾病的致病因素，如hiv相关的痴呆[1]、阿尔茨海默病[2]、帕金森病[3]等。这种炎症通常是小胶质细胞和星形胶质细胞长期激活的结果，随后释放促炎细胞因子和反应性氧化物种(ROS)。小胶质细胞和星形胶质细胞都可以被HIV感染，并充当病毒[4]的宿主。在HIV和SIV感染期间，在感染后数天内观察到中枢神经系统(CNS)的急性炎症反应[5]，并且在HIV相关神经认知障碍(HAND)患者中发现比无HAND[6]患者更严重的神经炎症。在HIV感染的大脑中，海马体比小脑皮层和额叶中皮层灰质[7]携带更高的HIV病毒载量，表达高水平的HIV趋化因子共受体，促进神经元丢失和胶质增生[8]，并比额叶皮层[9]遭受更大的免疫反应性神经元丢失。海马也是大脑中抗病毒治疗[10]的一个主要炎症部位，因为HAART似乎没有缓解基底神经节[4]的炎症(由CD68表达显示)。

NFκB是一种促炎转录因子，调节400多个基因的表达，可被多种刺激激活，如促炎细胞因子、病毒和病毒蛋白[11]。NFκB活性异常参与了慢性炎症和神经退行性疾病的发病。NFκB由5个亚基组成:RelA (p65)、RelB、c-Rel、NFκB1 (p50/105)和NFκB2 (p52/p100)，其中p50-p65异源二聚体是功能最丰富的NFκB复合物[12]。

AP-1是另一种诱导的促炎转录因子，由Fos家族、Jun家族和ATF家族组成。c-Jun是AP-1的主要成分，在脑[13]的许多细胞类型和室间均可检测到其基础表达。在阿尔茨海默病和脑缺血中发现了c-Jun表达诱导的CNS细胞死亡增加。

炎症因子白细胞介素1β (IL-1β)和肿瘤坏死因子α (TNFα)可被NFκB和AP-1反转录，一旦分泌，通过其受体进一步刺激NFκB和AP-1活化，形成正反馈循环。星形胶质细胞和小胶质细胞都能释放IL-1β和TNFα[15]，有报道称在HIV患者[16]的大脑中IL-1β增加。这些细胞因子的慢性释放通过ROS的生成和钙内流，以及通过增加单核细胞在脑[17]的浸润，导致神经元损伤。

从竹子中提取的各种提取物已被用于中医治疗疾病，包括炎症。植被类型毛竹是世界上生长最快的植物之一。的叶子p .鸡蛋果是竹材工业的副产品，中国已经开发了一项专利程序，利用这种“工业废料”生产竹子提取物(BEX)。在我们之前的研究中，我们已经证明BEX作为膳食补充剂可以减少外周循环中的炎症反应，并减少肥胖小鼠的焦虑[18,19]，而BEX的抗炎作用部分是通过抑制NFκB和AP-1[20]的激活而介导的。

HIV-1转基因(TG)大鼠是一种用于hiv神经AIDS研究的动物模型。这些大鼠组成表达7种HIV病毒蛋白(vpr, env, nef, vif, vpu, rev和tat)，以及神经炎症，证据是IL-1β， TNFα和NFκB的上调，已在均质脑半球[21]中报道。在本研究中，我们专门检测了TG大鼠海马的炎症状态，并评价了BEX的抗炎作用。

材料和方法

竹叶萃取物(咳嗽)

本研究中使用的BEX由Golden Basin LLC (Honolulu, HI)提供。由湖南金盆生物科技有限公司通过专利程序(中国发明专利，CN 1287848A)生产。这种BEX在美国作为一种膳食补充剂出售。产生BEX，小枝植被类型长度不超过2英尺的用水冲洗，风干，研磨并注入70-90%的乙醇两次。采用抽真空法对乙醇提取物进行浓缩。最终产品含水量为46%，干物质中含有53毫克/克多酚、3毫克/克脂肪、67毫克/克总糖和233毫克/克蛋白质。

动物和膳食处理

10只1个月大的HIV-1 NL4-3 gag/pol转基因(TG)大鼠和5只遗传背景对照Fisher 344 (F344)大鼠购自Harlan公司(印第安纳波利斯，IN)，并安置在夏威夷大学实验动物服务设施。大鼠维持12小时的光照/黑暗计划。食物和水唾手可得随意．每周监测体重和食物摄入量。实验程序得到了夏威夷大学动物保护和使用委员会(IACUC)的批准。

驯化1周后，5只F344大鼠和5只TG大鼠分别饲喂标准(对照)饲料，另5只TG大鼠饲喂在标准饲料中添加BEX(干质量11克/ 4057 Kcal, 1% w/w)的饲料。两种饮食均购自Research diet (New Brunswick, NJ)。膳食组成在我们之前的出版物[18]中有报道。

样品制备

老鼠在狱警那里被安乐死₂当它们10个月大的时候。测量全脑重量，冰切海马，-80℃保存。然后用干冰将海马组织粉末状。分装的粉末在PBS中超声(准备进行western blot的样品除外，如下所述)，在4℃下18000 × g离心10分钟，收集上清。采用Bradford法(BioRad，目录号500-0205)测定上清液的蛋白浓度。样品保存在-80°C直到检测。

化学和仪器

除非另有说明，本研究中使用的所有化学品均购自Sigma (St. Louis, MO)。采用Molecular Devices (Sunnyvale, CA)的SpectraMax 340进行HNE-His酶联免疫吸附试验。western blot使用BioRad (Hercules, CA)的蛋白电泳系统、Odyssey红外成像系统和Odyssey应用软件3.0版本(Li-Cor Biosciences, Lincoln, NE)。real - time PCR使用Light cycler 480 II(罗氏应用科学公司，印第安纳波利斯，IN)。

免疫印迹

海马组织粉在含有1M NaCl、1% Trition X-100、5 mM EDTA、蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂的1M Tris (pH 7.5)膜裂解缓冲液中超声。18000 × g, 4°C离心10 min，收集上清。采用Bradford法测定蛋白浓度。一抗山羊抗iba1 (sc-28528)、兔抗c- jun (sc-1694)和兔抗il -1β (sc-7884)购自Santa Cruz (Dallas, TX)，兔抗gfap (ab7260)和兔抗nf κ b p65 (ab7970)购自Abcam (Cambridge, MA);二抗购自LiCor (Lincoln, NE)。我们之前的出版物[22]详细报道了其他western blot方法。

定量实时聚合酶链反应

用Trizol (Invitrogin, Grand Island, NY)从海马中提取总RNA，用RNeasy迷你试剂盒(Qiagen, Valencia, CA)清理。cDNA合成的逆转录试剂盒来自Applied Biosystems (Foster City, CA)。SABiosciences SYBR^®采用Green (PA- 010-24)试剂盒进行定量PCR。引物序列从罗氏应用科学通用探针库(Universal Probe Library of Roche Applied Science)中获得，由Integrated DNA Technologies (Coralville, IA)合成:β-actin (actin)正向:cccgagtacaaccttct，反向:cgtcatccatggcgaact;GFAP正向:tttctccaacctccagatcc，反向:gaggtggccttctgacacag;离子钙结合适配器分子1 (Iba1)正向:ccgaggagacgttcagttactc，反向:tggcttctggtgttctttgtt;白介素1β (il - 1β)正向:tgtgatgaaagacggcacac，反向:cttctttggattgtttgg;肿瘤坏死因子α正向:tgaacttcggtgatcg，反向:gggcttgtcactcgagtttt。这些反应进行了四次。

统计分析

采用Prism 5 (GraphPad Software Inc.， La Jolla, CA)进行统计分析。采用单因素方差分析和Bonferroni的多重比较检验(图1)，Mann Whitney检验、Kruskal Wallis检验、Dunn的事后检验(图2-4)，分析均值之间的差异。图2中的相关性使用线性回归进行分析。P <0.05为差异有统计学意义。

结果

能量消耗，身体和大脑的重量

每周记录能量消耗和体重，连续30周。当每周记录平均值时，三组间的能量摄入没有观察到差异(图1A)。在研究结束时(42周龄时)，3组大鼠的平均体重存在差异(p=0.0053，单因素方差分析，图1B)，即TG和TG+BEX大鼠明显轻于F344大鼠(-12.6%，TG vs. F344， -12.4%， TG+BEX vs. F344, p<0.05, Bonferroni’s后期)。湿脑重量和脑重量超过体重的比例在三组之间均无差异(图1C和D)。

图1:F344大鼠饲喂对照饲粮(F344)、HIV-1转基因大鼠饲喂对照饲粮(TG)、HIV-1转基因大鼠添加BEX (TG+BEX)后的能量消耗、体质量和脑质量。答:能源消耗超过9个月。B:斩首前的体重。C:湿脑重量。D:脑重量超过体重的百分比。平均和SD显示，每组n=5。B组标记的P值为单因素方差分析，* P <0.05, Bonferroni的多重比较

HIV-1转基因诱导的胶质细胞激活及其被BEX衰减

通过检测海马星形胶质细胞标志物(GFAP)和小胶质细胞标志物(Iba1)的表达，研究HIV-1转基因诱导的海马炎症反应。TG大鼠饲喂对照饲料后，GFAP蛋白水平比F344大鼠提高了近7倍(图2A和2B, p=0.0079, Kruskal-Wallis试验)。添加BEX显著抑制GFAP的增加(p<0.05, Dunn’s post - hoc试验)，F344大鼠与TG+BEX大鼠GFAP蛋白水平相似。相反，GFAP的mRNA水平在3组之间没有差异(图2E)。

图2:F344喂养对照饲料(F344)、HIV-1转基因大鼠喂养对照饲料(TG)和添加BEX的HIV-1 TG大鼠(TG+BEX)海马区胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、离子钙结合结合分子1 (Iba1)的蛋白和基因表达。A: GFAP、Iba1和负载对照β-actin的Western blot图像。B: GFAP蛋白表达的相对定量。C: Iba1蛋白表达的相对定量。D: GFAP与Iba1蛋白水平的相关性。E: GFAP的相对mRNA表达。F, Iba1的相对mRNA表达。平均和SD显示，每组n=5。B、C板标注的P值来自Kruskal-Wallis检验;D组的数据来自线性回归。 #p<0.05, Dunn’s multiple comparison test; *p<0.05, Mann Whitney test. For western blot, all samples were run on the same gel.

与F344组相比，对照组TG大鼠的Iba1蛋白表达明显降低(-92.5%，p=0.003)，而BEX组TG大鼠的Iba1蛋白表达增加了近40倍(p=0.016)，如图2A和2C所示。有趣的是，在汇总所有样本的数据时，GFAP和Iba1的蛋白表达呈强烈的负相关(图2D, r=-0.92, p<0.0001)。3组间Iba1 mRNA表达无差异(图2F)。

HIV-1转基因诱导的细胞因子上调及其被BEX降低和正常化

如图3 a和b,蛋白质水平的il - 1β在TG老鼠美联储控制饮食是1.4倍高于F344大鼠(p < 0.05,邓恩的因果),这个增量被咳嗽补充规范化,37%显示减少il - 1β表达的TG +咳嗽的老鼠相比,TG控制饮食喂养的大鼠(p = 0.056,MannWhitney测试)。F344和TG+BEX组的IL-1β水平相当。IL-1β mRNA水平也出现了类似的变化(图3C)，即TG组大鼠IL-1β mRNA水平最高，比F344组高90% (p=0.016, Mann-Whitney test)，比TG+BEX组高170% (p<0.01, Dunn’s post-hoc)。TG+BEX大鼠IL-1β mRNA水平也低于F344大鼠(-38.4%，p=0.03, Mann Whitney test)。在检测TNFα mRNA表达时(图3D)， TG对照组大鼠TNFα mRNA表达水平高于TG+BEX组大鼠(+113%，p=0.03, MannWhitney’s test，图3D)。

图3:F344喂养对照饲粮(F344)、HIV-1转基因饲粮(TG)和HIV-1转基因饲粮中添加BEX (TG+BEX)的大鼠海马区白细胞介素-1β (IL-1β)和肿瘤坏死因子α (TNFα)的蛋白和基因表达。A: IL-1β和负载对照β-actin的Western blot图像。B: IL-1β蛋白表达的相对定量。C: IL-1β mRNA表达相对定量。D: TNFα mRNA表达的相对定量。平均和SD显示，每组n=5。B组和C组的P值来自Kruskal-Wallis检验。#p<0.05，邓恩多重比较检验;*p<0.05, Mann Whitney检验;^p=0.056, Mann Whitney检验。 For western blot, all samples were run on the same gel.

HIV-1转基因诱导的转录因子上调及其通过BEX的正常化

为了了解细胞因子的转录调控，我们检测了NFκB亚基p65和AP-1亚基c-Jun的蛋白表达(图4)。三组间p65蛋白表达水平不同(p=0.038, Kruskal Wallis检验)。TG+BEX组大鼠与对照组大鼠相比显著降低(-42.6%，p<0.05, Dunn’s后期，图4B)。三组间c-Jun蛋白表达也存在差异(p=0.02, Kruskal Wallis检验，图4C)， TG对照组c-Jun蛋白表达显著高于F344组(+40.4%，p=0.016, Mann-Whitney检验)和TG+BEX组(+113%，p<0.05, Dunn’s thoc)。而F344和TG+BEX组的p65和c-Jun蛋白水平相似。

图4:F344喂养对照饲粮(F344)、HIV-1转基因饲粮(TG)和添加BEX (TG+BEX)的HIV-1转基因大鼠海马区p65和c-Jun蛋白表达。A: p65、c-Jun和负载对照β-actin的Western blot图像。B: p65蛋白表达的相对定量。C: C - jun蛋白表达的相对定量。平均和SD显示，每组n=5。B组和C组的P值来自Kruskal-Wallis检验。#p<0.05，邓恩多重比较检验;*p<0.05, Mann Whitney检验。对于western blot，所有样本在同一凝胶上进行。

讨论

在hiv感染患者[4]和动物模型中都有星形胶质增生的报道[23,24]。我们发现TG大鼠海马中GFAP蛋白表达增加，这与HIV患者[4]海马炎症反应一致。Rao等人[21]报道TG大鼠左半球GFAP mRNA和蛋白水平无变化。这种差异可能是由于以下原因:(1)年龄差异，Rao等[21]研究的大鼠比我们研究的大鼠小1-3个月;(2) Rao et al.[21]使用胞质部分进行western blot，而我们使用膜裂解缓冲液提取蛋白，该缓冲液可能释放了区室化蛋白;(3) Rao等人[21]研究了多个大脑区域的联合效应，而我们关注的是一个确定的区域。Rao et al.[21]报道IL- 1β、TNFα和NF-κ b亚基p50的mRNA和蛋白水平升高，这与我们的观察结果一致。另一个研究小组也使用该动物模型进行炎症研究，发现额叶皮层和皮质下白质中TNFα、IL-1β和GFAP蛋白水平上调，提示除海马[24]外的其他脑区出现神经炎症。

Iba1作为一种常用的小胶质细胞激活标记物，在HIV脑炎[25]患者的中枢神经系统以及gp120处理的大鼠的脊髓[26]和尾壳核[27]中表达增加。在4- 5个月大的HIV-1 TG大鼠中，海马和新皮质中均发现Iba1阳性小胶质细胞的丰度增加，且海马中的变化比新皮质更明显;这些细胞还表现出丰富的分支和突起和膨胀的细胞质，提示可能是激活状态[28]。然而，我们的研究显示TG大鼠海马中Iba1的表达降低。与我们的发现一致，Rao等人[21]也报道了在7个月大的HIV-1 TG大鼠海马中，与对照组[21]相比，iba1阳性小胶质细胞的乔木复杂性降低，过程缩短了约50%。因此，本研究发现的海马Iba1表达降低可能与HIV- 1 TG大鼠iba阳性小胶质细胞形态改变有关。此外,Cerbai等的研究。[29]表明Iba1-positive活性小神经胶质细胞的数量明显减少海马的CA1地层radiatum岁(22个月)大鼠相比,成年老鼠(3个月),而休息小神经胶质细胞的数量保持不变[29],暗示小胶质激活是年龄相关性。在我们的研究中，HIV-1 TG大鼠是10个月大的，这些大鼠潜在的过早衰老可能至少部分导致了海马中Iba1的减少。有趣的是，Cerbai et al.[29]也显示凋亡神经元[29]周围的小胶质细胞和星形胶质细胞在空间上相互作用，这可能是我们研究发现GFAP和Iba1蛋白水平呈负相关的一个潜在解释。

本课题组前期研究表明，BEX抑制脂毒条件下NFκB和AP-1的活化[20]，并防止肥胖诱导的外周循环炎症[19]。生物活性分析表明，BEX[30]的抗炎成分中含有三聚氰胺和7- o -甲基三聚氰胺等黄酮类化合物。在本研究中，BEX抑制了HIV-1 TG大鼠海马中il -1 β mRNA和蛋白水平的升高，同时降低了p65和c-Jun的蛋白水平，表明抑制了NFκB和AP-1通路。据报道，PPARγ上调可减弱NFκB和AP-1信号[31]，有趣的是，我们的研究未发表在体外结果表明，BEX能增强PPARγ基因的表达。NFκB的激活也与GFAP[32]上调有关，这为HIV-1 TG大鼠海马区GFAP过表达及BEX的保护作用提供了解释。最后，HIV病毒基因转录激活需要NF-κB通过p50/p65与c-Jun at the long terminal repeat (LTR)[33]结合，BEX是否可以通过抑制NF-κB活性来减少HIV病毒的复制还有待进一步研究。

有争议的是，由于BEX抑制了TG大鼠海马中多种蛋白的表达，因此有可能是BEX导致了海马萎缩。为了排除这种可能性，我们还在终点前2个月使用改良Morris水迷宫[34]评估了大鼠的空间学习能力(这与海马功能密切相关)。我们发现2周的训练后,TG老鼠长2.4折花了时间来寻找隐藏的平台比F344大鼠,和咳嗽补充缩短这个延迟TG(补充图1)老鼠36%。这一结果表明,咳嗽补充似乎提高了海马的功能,因此不应该引起海马萎缩。

综上所述，本研究证实了HIV-1 TG大鼠海马区存在神经炎症，GFAP和il -1 β表达水平升高，而饮食中添加BEX可通过抑制NF-κB和AP-1信号通路有效消除这种炎症状态。

的利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

作者的贡献

XP进行实验，分析和解释数据，起草和修改手稿。JP设计了这项研究，解释了数据并严格修改了手稿。

确认

这项研究是由NIH资助的R21 AT005139, R21AT003874, G12MD007601 (RCMI/ BRIDGES)和R24 PAR09-011 (DIDARP)。它的内容完全是作者的责任，并不一定代表国家卫生研究院的官方观点。

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条信息

文章类型:研究文章

引用:庞欣，Panee J(2016)毛竹提取物对HIV-1转基因大鼠海马的抗炎作用。J HIV艾滋病2(3):doi: http://dx.doi.org/10.16966/2380-5536.126

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出版的历史:

收到日期:2016年3月08

接受日期:2016年5月06

发表日期:2016年5月11日