摘要

摘要目的:目的:了解hiv感染者乙型病毒性肝炎的流行病学、生物临床和进化特征。

方法:这是一项回顾性纵向研究，于2008年1月1日至2013年3月31日在Bobo-Dioulasso日间医院进行。该研究包括年龄在18岁以上的艾滋病毒感染者，naïve接受了抗逆转录病毒治疗(ART)，并在初次就诊时进行了HBsAg检测。采用快速测定法测定HBsAg^®)．FIB-4评分用于评估肝纤维化。Cox比例风险模型用于识别与生存相关的因素。

结果:该研究包括543例患者，其中385例(70.9%)为女性。大多数患者(93%)感染了HIV-1。首次随访时，患者的平均年龄为37.3岁(IQR为30.9 - 44.2)，中位CD4计数为211个细胞/l (IQR为104-377)。HBsAg血清阳性率为15.3%，男性占优势(22.2% vs 12.5%， p=0.006)。HbsAg阳性与高FIB-4评分相关。HBsAg阳性和阴性患者对ART的免疫病毒学应答差异无统计学意义。在引入HAART时，体重指数(BMI)<18.5和CD4<100细胞/µl与较高的死亡风险相关。然而，HbsAg阳性与较高的死亡风险无关。在单因素分析中，3期肝纤维化的发生与较高的死亡风险显著相关;然而，这种关联在多变量分析中消失了。

结论:在HIV感染期间，应系统地寻找乙肝标志物和检测肝脏损伤。在缺乏检测HBV资源的情况下，在乙型肝炎高度流行的地区，可将TDF系统地纳入一线抗逆转录病毒治疗。

关键字

乙型肝炎病毒;艾滋病毒;感染;参观;布吉纳法索

介绍

乙肝病毒和艾滋病毒感染具有相同的传播方式，均可通过抗逆转录病毒药物进行治疗。慢性乙型肝炎感染影响全球7 - 10%的艾滋病毒感染者[1,2]。在发达国家开展的研究中，hiv阳性患者(约10%)HBV感染患病率高于hiv阴性患者(不到2%)[3]。在非洲的研究中，发现hiv阳性和hiv阴性患者的HBV感染率相似[4,5]。

HBV似乎对HIV的自然史没有负面影响，而HIV显著改变HBV[3]的自然史。首先，HIV感染影响HBV的血清学表达及其慢性风险，然后增加肝病的发展和HBV感染的死亡率[6]。事实上，HIV感染加速了HBV感染的并发症，如肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌[7]的进展。因此，在双重感染HIV/HBV时，肝脏损害的检测应该是系统的。肝活检仍然是首选的评估方法，但该程序的侵袭性和成本不适合常规检查。不同的肝纤维化非侵袭性标志物，如FIB-4评分或APRI指数已经开发出来，更适合资源有限的国家的情况。

对于艾滋病毒感染者来说，重要的是要了解他们的乙型肝炎状况，以便开始一种结合抗两种病毒有效药物的治疗，这样他们就可以防止由于突变而产生的乙型肝炎耐药性。此外，HBV/HIV联合感染是慢性活动性乙型肝炎[3]抗逆转录病毒治疗反应低的一个因素。HIV感染、乙型肝炎和抗逆转录病毒治疗可能构成肝炎侵袭性因素，导致抗逆转录病毒治疗失败。然而，在撒哈拉以南非洲，HBV感染对艾滋病毒抗逆转录病毒治疗反应的影响并没有很好的记录。

根据世卫组织的分类，在HBV流行率最高的国家(>8%)中，急性乙型肝炎每年在布基纳法索造成1100人死亡。HBV在hiv阳性患者中的流行率与一般人群的流行率相当[9]。

本研究描述了在Bobo-Dioulasso(布基纳法索)CHUSS日间医院接受抗逆转录病毒治疗的同时感染艾滋病毒和乙肝病毒的成人的流行病学、生物学和进化特征。

材料和方法

这是一项回顾性纵向研究，于2008年1月1日至2013年3月31日在BoboDioulasso日间医院进行。日间医院专门治疗感染艾滋病毒的成人，专门接待门诊病人。

研究样本

来源人群包括研究期间到诊所就诊的艾滋病毒感染者。患者年龄至少为18岁，接受过naïve治疗，并在初次会诊时进行了HBsAg系统检测。

数据收集

临床和生物学数据的收集是由医生在每年两次的HIV患者例行体检中使用ESOPE软件进行的^®．

使用determination系统搜索HBsAg^®(阿伯特^®)快速测试，每次反应可用。根据肝纤维化生物标志物FIB-4评分评估肝损伤，公式如下:

$${{Age \times ASAT} \over {placette \times \sqrt {ALAT}}}$

根据FIB-4评分将肝纤维化程度分为三类:FIB-4评分≤1.45:无或轻度纤维化;FIB-4评分[1.46-3.25]:中度纤维化;FIB-4评分>3.25:重度纤维化。

统计分析

采用Stata 12软件进行统计分析。患者的社会人口学，临床和生物学特征在首次访问期间收集描述为定性变量使用数字和百分比。定量变量采用中位数和四分位差(IQR)描述。采用Fisher精确检验和Student检验对定性变量和定量变量进行比较。磨损的发生按原因(死亡、转移、失明)描述。Cox比例风险法(单因素和多因素)用于确定与生存相关的因素。统计分析的显著性水平为5%。

结果

在研究期间，有2,901名新患者到艾滋病诊所就诊。其中543例(18.7%)患者受益于HBsAg血清学检测，均纳入研究。

人口的初始特征

在543例纳入研究的患者中，385例(70.9%)为女性。中位年龄为37.3岁(IQR: 30.9-44.2)。绝大多数患者(92.5%)为HIV感染者，HIV-1为主要血清型。根据WHO对HIV感染的分类，150例患者(27.6%)处于1期;第2期113例(20.8%)，第3期238例(43.9%)，第4期42例(7.7%)。BMI中位数为20.2 kg/m²(IQR: 17.9-23.2)， 31.1%的患者BMI小于18.5 kg/ m²．CD4细胞中位数为211个/µl (IQR;104-377)，半数以上患者CD4细胞/µl少于200个。

根据FIB4评分，1 / 3的患者肝纤维化2期(26.7%，n=145)或3期(7.6%，n=41)，其中4%的患者谷丙转氨酶(ALT)显著升高(>2N)。表1提供了患者初次就诊时的社会人口学和临床生物学特征。

HBsAg seroprevalence

初次生物学检查543例HIV感染者中有83例(15.3%)HBsAg阳性。男性HBsAg阳性的可能性比女性高(22.2%比12.5%，p=0.006)。然而，年龄、世卫组织感染阶段、HIV类型和CD4淋巴细胞数量与HBsAg阳性无关。肝细胞溶解(ALT>2N)在hbsag阳性患者中更为常见。HBsAg阳性也与FIB-4评分升高相关(表1)。

表1:首次就诊时患者HBsAg状态的特征

患者随访

在纳入ART的543例患者naïve中，372例患者(68.5%)接受了二次ART。此外，我们记录了57例(10.5%)死亡病例，其中7例没有接受ART治疗(p=20)。此外，14名患者(2.6%)为方便转移到另一治疗中心，其中3人未接受治疗。98例(18%)失访。后者多为未接受治疗的患者(n=66, P<10)^－3)．以下分析只考虑了接受ART的患者，因为6个月前未接受ART的患者流失率很高(57.6%)。

最常见的处方是齐多夫定(AZT)、拉米夫定(3TC)和依非韦伦(EFV)联合用药(50.5%，n=188)，其次是替诺福韦(TDF)、恩曲他滨(FTC)(或3TC)和EFV或奈韦拉平(NVP)联合用药(34.1%，n=127)。最少的处方治疗是TDF、FTC(或3TC)和洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)的联合治疗(4.3%，n=16)。在抗逆转录病毒治疗开始时，41.1%的hbsag阳性患者接受了抗逆转录病毒治疗，其中一个分子对HBV有活性(3TC)， 58.9%的患者在治疗方案中有两个分子对病毒有活性(3TC+TDF或TDF+FTC)。

在6^th随访中hbsag阳性患者中位BMI增加1.4 kg/m²和1.2公斤/米²在hbsag阴性患者中(p=0.26)。的12^th月(M12)， hbsag阳性患者的中位bmi增加1.4 kg/m²，而hbsag阴性患者的平均体重则增加1.9 kg/m²(p = 0.95)。在24^th月(M24)， hbsag阳性患者中位BMI增加1.8 kg/m²和4.5公斤/米²在hbsag阴性患者中(p=0.02)。

M6时，hbsag阳性患者CD4细胞的中位数增长为96个/µl, hbsag阴性患者CD4细胞的中位数增长为106个/µl (p=0.48)。M12时，hbsag阳性患者的CD4细胞中位数增加为140个/µl, hbsag阴性患者的中位数增加为137个/µl (p=0.83)。M24时，hbsag阳性患者的CD4细胞中位数增加为180个/µl，而hbsag阴性患者的CD4细胞中位数增加为186个/µl (p=0.91)。

基于HBsAg血清学状况的抗病毒反应

在监测的372例患者中，208例在M12期间接受了HIV-1血浆病毒载量，20例检测到病毒载量(>300拷贝/µl)。hbsag阳性患者的病毒学失败比例为6.5%(2/31)，而hbsag阴性患者的病毒学失败比例为10.2%(18/177)。比例之间的差异无统计学意义(p=0.39)。

HBsAg和HIV对肝脏的影响

在ART开始时，hbsag阳性患者3期纤维化的比例高于hbsag阴性患者(21.4% vs 9.2%， p=0.88)，两组在随访期间具有可比性(图1)。

图1:乙肝表面抗原阳性的HIV感染者中FIB-4评分和3期纤维化比例的变化

在治疗开始时，hbsag阳性和hbsag阴性患者的中位FIB-4评分具有可比性(1.51 vs 1.43, p=0.27)。

两组治疗期间均观察到中位FIB-4评分持续下降。M6时，hbsag阳性患者的FIB-4评分中位数下降了0.31,hbsag阴性患者的FIB-4评分中位数下降了0.28 (p=0.54)。M12时，hbsag阳性患者的中位FIB-4评分下降了0.38,hbsag阴性患者的中位FIB-4评分下降了0.21 (p=0.21)。M18时，hbsag阳性患者的中位FIB-4评分下降了0.31,hbsag阴性患者的中位FIB-4评分下降了0.13 (p=0.55)。M24时，hbsag阳性患者的中位FIB-4评分下降了0.23,hbsag阴性患者的中位FIB-4评分下降了0.17 (p=0.83)。

死亡率

随访结束时，50例ART患者死亡，12例失访，16例转院。

接受抗逆转录病毒治疗的患者的死亡率为每年每100例患者9.6例死亡(95% CI 7.3-12.7)。hbsag阴性患者死亡率为10.2例/ 100例(95% CI 7.7-13.7)， hbsag阴性患者死亡率为5.8例/ 100例(p=0.27)。

单因素分析中，死亡率随年龄增长而增加;55岁以上人群的死亡风险是26 ~ 35岁人群的6倍(RR=6.19, 95% CI 2.17 ~ 17.67)。在治疗开始时，低BMI (BMI<18.5)与死亡概率有统计学关联(RR=3.38, 95% CI: 1.84-6.18)。hbsag阳性与较高的死亡风险无关(RR=0.54, 95% CI: 0.19-1.49)。在ARV治疗开始时，TCD4淋巴细胞小于100的患者的死亡风险几乎高3倍(RR=2.84, 95% CI 1.45-5.58)， FIB-4评分>为3.25的患者的死亡风险比FIB-4评分<1.45的患者高2.6倍(RR=2.59 95% CI: 1.31-6.56)(表2)。

在多变量分析中，只有年龄较大(RR=3.77, 95% CI: 1.11- 12.74)、BMI<18.5 (RR=2.37, 95% CI: 1.19-4.69)和CD4≤100个细胞/µl (RR=2.57, 95% CI: 1.17-5.61)与死亡高风险显著相关(表2)。

表2:与死亡率相关的因素

讨论

从2008年1月1日至2013年3月31日，我们开展了一项纵向回顾性研究，以评估乙肝表面抗原阳性在艾滋病毒感染者中的患病率和临床生物学影响。

在研究期间，只有18.7% (n=543)的HIV感染患者转到Bobo-Dioulasso医院接受了系统的HBsAg检测。纳入543例患者中，HBsAg血清阳性率为15.3%。男性的HBsAg阳性率高于女性(22.2% vs 12.5%， p=0.006)。HBsAg阳性也与高FIB-4评分相关(P=0.02)。

共有372例患者接受了ART治疗。对ART的免疫病毒学反应在hbsag阳性和阴性患者之间没有统计学意义。BMI<18.5和CD4<100细胞/µl与较高的死亡风险相关(p<10^－3)．然而，HBsAg阳性与较高的死亡风险无关。在单因素分析中，3期肝纤维化的发生与较高的死亡风险显著相关。这种关系在多变量分析中消失了。

在我们的研究中，HBsAg血清流行率与一些非洲研究[4]和布基纳法索一般人群[10]的报告具有可比性。在非洲的大多数研究中，HIV感染者的HBV感染患病率与未感染HIV的普通人群的HBV感染患病率相似[3,5,11]。然而，在欧洲的研究中，乙肝病毒携带者的患病率高于普通人群的患病率[3]。在撒哈拉以南非洲，乙肝的传播似乎主要是在生育年龄[12]之前水平传播。因此，艾滋病毒/HBV合并感染将是儿童早期接触乙肝病毒和后来接触艾滋病毒的结果。

几项关于HIV/HBV合并感染的研究都证实了男性HBsAg阳性[3,4,13,14]。一种假设认为，社会环境是男孩乙型肝炎高传播率的根源，因为他们在童年时期往往比女孩参与更高的危险行为。

HIV/HBV合并感染时，HIV感染加速了纤维化的进展，肝硬化和肝癌[7]的发展，因此hbsag阳性患者的FIB-4评分较高。然而，在未感染HBV或HVC的HIV感染者中也有肝纤维化的记录，在这种情况下，肝纤维化与HIV病毒载量呈正相关[15-17]。Mendeni等人的[18]研究表明，低HIV血浆病毒载量(<500拷贝/% l)是限制FIB-4评分进展的一个因素。因此，ART不仅能降低HIV和HBV的病毒载量，恢复免疫功能，而且还能阻止肝纤维化的进展。此外，一些分子，如TDF，已知对肝纤维化[19]的组织学改善有影响。

HIV感染期间体重下降通常与慢性腹泻或结核病和TCD4淋巴细胞数量减少有关，这是ART治疗下常见的死亡原因[17,20,21]。

多项研究表明，乙型肝炎是与艾滋病毒感染者死亡风险较高独立相关的因素[6,22,23]。与HIV/HBV感染相关的高死亡率可能是由于HBV引起的肝脏疾病，其进展因HIV而加剧。Parvez等人的[22]研究表明，合并感染患者的肝病死亡率是单一感染患者的17倍。由HIV引起的肝病包括肝炎、肝脂肪变性、内皮炎、坏死、肉芽肿性疾病、肝硬化和肝癌。

然而，在我们的研究中，我们没有发现HBsAg阳性与死亡风险之间的关联，这在许多欧洲研究中都有记载。仅凭HBsAg并不能总表明HIV感染者中是否存在乙肝病毒，因此它揭示了隐蔽性乙型肝炎[24,25]。后者是指hbsag阴性、抗hbc抗体阳性、抗hbs抗体阴性和检测到的HBV DNA。因此，由于缺乏HBV病毒DNA，隐匿性乙型肝炎患者未被检测出来。这可能导致在HBV和死亡风险之间的分类错误。此外，我们的样本量不够大，无法获得良好的统计检验能力来证明相关性。

在HBV高度流行的国家，如布基纳法索，以及没有HBsAg检测和病毒DNA剂量的国家，一线艾滋病毒治疗应包括对HBV有活性的两种分子，如TDF。这将降低HIV/ HBV联合感染的发病率和死亡率风险，以及拉米夫定单药治疗引起的HBV耐药风险，尤其是在hbsag阳性的HIV感染者[26]中观察到。因此，在乙型肝炎高度流行的地区，缺乏检测乙型肝炎的资源，可以证明在艾滋病毒感染者中系统地使用含TDF的抗逆转录病毒药物处方是合理的。

肝纤维化是感染性和中毒性肝炎的严重并发症。它与因肝功能不全而死亡的高风险相关[7,22]。在我们的研究中，这种关系出现在单变量分析中，但在多变量分析中消失，因为3期纤维化患者的数量很少。

由于所处的环境，本研究存在一定的局限性。事实上，乙型肝炎血清学标记物和HBV病毒DNA尚未确定。此外，没有研究抗逆转录病毒治疗下乙肝病毒标志物的动态，最后，没有进行肝脏活检。只有FIB-4评分作为肝纤维化的无创标志物。

结论

在Bobo-Dioulasso医院进行的研究表明，艾滋病毒感染者的HBsAg血清流行率高于一般人群。肝纤维化生物标志物FIB-4评分在hbsag阳性患者中高于hbsag阴性患者。接受抗逆转录病毒治疗的患者的死亡发生率与单一感染艾滋病毒的患者相当。对艾滋病毒感染者进行乙肝检测应是系统的。在缺乏检测HBV资源的情况下，在乙型肝炎高度流行的地区，可将TDF系统地纳入一线抗逆转录病毒治疗。

需要进行前瞻性队列研究，并进行全面的生物学检查，以确定在接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染者中，HBsAg阳性对肝功能和乙肝病毒标志物动态的确切后果。

作者的贡献

AH收集分析数据，AS起草手稿;PI、DZ提供技术或物资支持;JZ、AP、AS对稿件进行了修改。

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条信息

文章类型:研究文章

引用:Sawadogo A, Hema A, Koura M, ILBOUDO BP, Kamboule BE，等。J HIV艾滋病2(3):doi: http://dx.doi.org/10.16966/2380-5536.124

版权:©2016 Sawadogo A，等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期:2015年12月09

接受日期:08年4月2016年

发表日期:2016年4月14日