抽象的

为了评估HIV-1变异和耐药性，在2009年至2010年期间，在中亚的吉尔吉斯斯坦开展了一项横断面研究，涉及57名naïve患者。以男性为主(77.2%)，以注射吸毒者为主(97.7%)。为了分析HIV-1的遗传变异，我们对HIV-1的PR-RT和gag基因组区域进行了DNA测序。

这项研究在吉尔吉斯斯坦发现了复杂的HIV-1分子流行病学模式，其中包括多种亚型的共循环，包括目前的循环和独特的重组形式。CRF02_AG为优势遗传形式(45.6%);26/57)，其次流行的HIV-1遗传变异是A1亚型(IDU-A) (40.4%;23/57)。系统发育分析结果表明，吉尔吉斯斯坦、俄罗斯和乌克兰的艾滋病流行与其他中亚FSU国家有关。pol和gag区域的同时分析允许鉴定由两个主要变体(CRF02_AG/A1)形成的7种独特的重组形式(12.3%)，每一种都有特定的PR-RT结构。耐药突变分析发现NRTI突变M184I、K65R和NNRTI突变Y181C、K103N、G190S在4个序列中;PR区未检测到突变。

本研究的代表性受限于收集的数量和不同人群的不完全代表性。需要进一步的研究来更好地了解吉尔吉斯斯坦和中亚地区HIV-1基因变异和耐药性的进化。

关键字

hiv - 1;亚型;重组;可变性;吉尔吉斯斯坦

介绍

吉尔吉斯斯坦与哈萨克斯坦、塔吉克斯坦、土库曼斯坦和乌兹别克斯坦(图1)组成前苏联中亚国家，是艾滋病毒流行增长率最高的国家之一[1,2]。虽然艾滋病毒在一般人口中的总体流行率仍然很低(哈萨克斯坦、塔吉克斯坦和吉尔吉斯斯坦分别为117.9 / 10万、86.8 / 10万和77.9 / 10万)，但这些数字的可靠性可能不够;事实上，根据专家的说法，这个数字可能要高出几倍[3,4]。2011年中亚地区新诊断的艾滋病毒感染者人数是2000年的14倍。因此，如果没有有效的规划，预计艾滋病毒将在整个地区迅速传播，特别是在吉尔吉斯斯坦。

吉尔吉斯共和国是一个低收入，山区，和以农业为主的国家，它的530万人口的64％以上居住在农村地区。吸毒是经口吸食鸦片和罂粟茶的形式，这一地区的历史传统，但在过去的二十年中，吸毒者对海洛因注射显着增加中药物使用模式的显著转变已经观察到，与HIV感染[5]主要风险。据有理由相信，在注射吸毒这样的显著增加正好与1991年苏联[6-8]崩溃，以及与贫困的增长，一方面又与吉尔吉斯斯坦的阿富汗之间的地理位置和俄罗斯的另一方面。如图1所示，该国位于旁边的主要海洛因贩运路线之一离开阿富汗，其中包括俄罗斯与阿富汗海洛因[9]的最大市场。其中一个这样做的后果预见的是艾滋病病毒感染人数的增加。在2000年至2010年期间，HIV感染在吉尔吉斯共和国的患病率增加55倍（1.1至60.7每100000个群体）[10]。

在这一时期开始时，艾滋病毒感染的大规模流行已经在大多数前苏联国家发展起来。注射毒品使用者(IDUs)中的流行始于20世纪90年代中期的乌克兰，是由两种单次引入事件引起的，其中包括A1基因变异(可能源自西非)(IDU-A)和B亚型变异(IDU-B)，其起源尚不清楚[11,12]。

图1:吉尔吉斯斯坦及其中亚邻国地图。虚线表示一些常见的毒品走私路线。

在乌克兰的HIV-1爆发后不久，IDU-A搬入了俄罗斯中部地区，很快被广泛分布在俄罗斯的所有欧洲和西伯利亚地区（高达95％）[13]，以及哈萨克斯坦[14]，乌兹别克斯坦[15]，摩尔多瓦[16]，白俄罗斯[17]和波罗的海国家[18,19]。此外，在20世纪90年代后期，重组形式CRF03_AB（GAGA / SEVB）在加里宁格勒（俄罗斯西部）引起了大量的艾滋病毒爆发;它的Gaga段是从IDU-A变体衍生的，但环境保护队的祖先是未知的。CRF03_AB目前在俄罗斯的任何地方发现，频率约为1％[20]。

最后，1999-2000年在乌兹别克斯坦发现了HIV-1重组CRF02_AG，随后在哈萨克斯坦发现了[21]，2009年在哈萨克斯坦发现了约50%的HIV新感染病例[22]。由CRF02_AG和IDU-A形成的新的HIV-1重组蛋白(CRF63_02A1)于2012年注册[23];它现在广泛分布在西伯利亚，并经常在俄罗斯所有其他地区发现[23,24]。

因此，吉尔吉斯斯坦的疫情开始反对邻国各种艾滋病毒的艾滋病毒变异的背景。

在许多方面，在吉尔吉斯斯坦HIV流行是因为耻辱和检测和咨询水平低的隐蔽。官方数字是5115箱子感染艾滋病毒的2013 [25];根据2012联合国艾滋病规划署估计，与HIV在吉尔吉斯斯坦居住的人数为8700（6,000 - 13,000）[26]。

与FSU地区的其他国家一样，该流行病主要是由注射毒品使用引起的(整个流行期间占65.4%)[10]。然而，关于吉尔吉斯斯坦注射吸毒者中艾滋病毒流行率的数据仅限于唯一的哨点监测研究。结果表明，与2007年相比，注射吸毒者中艾滋病毒感染率增加了两倍(分别从7.7%增至14.6%)，在中亚国家中发病率最高。

HIV感染的静脉吸毒者的性伙伴构成一大组的新检测到的HIV例[27]。此外，儿童在奥什地区在2007年的医院爆发HIV是通过医院获得性感染引起的，显著推动了官方记录的艾滋病毒感染病例[28]的增长。

除了注射吸毒者的比例不断增加之外，还可以跟踪其他趋势，如妇女中艾滋病毒感染病例的数量趋势。自2001年以来，妇女在艾滋病毒感染者中的比例增加了两倍，从9.5%上升到30.7%[5]。这些妇女中很大一部分很可能是注射者本人或感染注射者的性伴侣。另一个特点是1991年苏联解体后移民的扩大。根据多项医学和社会学调查[5,10,29-31]，大多数人移民到俄罗斯和其他邻国进行季节性或其他短期工作，然后返回吉尔吉斯斯坦。有理由相信，这种劳工移徙与吉尔吉斯斯坦的艾滋病毒流行病有关。

吉尔吉斯斯坦的抗逆转录病毒疗法项目始于2005年，但覆盖率仍然很低(2011年约为23%)[20,26,32]。该国缺乏实验室设备和抗逆转录病毒治疗患者的病毒载量诊断测试和免疫状态监测。由于尚未在实验室实践中实施耐药分析，因此没有耐药监测数据。截至2014年，吉尔吉斯斯坦尚未开展关于艾滋病毒亚型流行情况的研究。在这篇论文中，我们展示了在2009-2010年期间进行的吉尔吉斯斯坦-俄罗斯联合研究的结果。

方法

抽样

在2009年4月至2010年9月期间，收集了居住在奥什、丘伊地区和比什凯克并在吉尔吉斯斯坦共和国艾滋病中心就诊的57名艾滋病毒阳性患者的血液样本和问卷数据。抽样是在患者进行定期监测调查时进行的，没有任何偏好。

实验室分析

外周血单个核血细胞(PBMCs)被分离、冷冻并以-70的温度保存在当地实验室^°直到使用冷链运输服务运输到分析实验室。每位参与者在俄罗斯政府道德审查委员会批准后提供知情同意(FWA00000621)。在样本收集日期之前，没有患者接受抗逆转录病毒治疗，也没有关于病毒载量的数据。

使用内部的一套引物[30]分析从样本pbmc中提取的前病毒DNA;结果表明，HXB2菌株的PR(蛋白酶，2253-2550核苷酸)和RT(逆转录酶，2551-2922核苷酸)基因序列均为阴性波尔地区和呕吐获得基因(1620-2040个核苷酸)序列。

系统发育和耐药突变分析

利用BioEdit, version 7.0.5.3 (www.mbio.ncsu.edu/bioedit/bioedit.html)对PR和RT引物进行序列组装。采用MEGA 5.0 (http://www.megasoftware.net)[33]进行PR-RT序列比对、同义替换率和非同义替换率分析。采用PhyML工具(http://www.hiv.lanl.gov)、最大似然法(Maximum Likelihood method)、分枝支持bootstrap法(1000个重复)和GTR+Gamma核苷酸替换模型构建系统发育树。利用FigTree v.1.3.1和MEGA 5.05对系统发育树进行优化。

使用在线程序彗星HIV-1/2和HCV V.0.2（http：// comet.retvovirology.lu/）[34]和Hivdb计划V.7.0（http：// sierra2）进行基因分型和耐药性突变分析.stanford。edu / sierra / servlet / jsierra）分别。通过重组识别程序（RIP）进行重组HIV-1序列的分析（http://www.hiv.lanl.gov/content/sequence/rip/r​​ip.html）[35]。

结果

病人的特点

研究患者的主要人口学和流行病学特征见表1。可能的感染途径是在流行病学调查过程中确定的，包括静脉注射毒品、性行为和其他可能导致艾滋病毒感染的事件。以男性为主(77.2%)，以IDUs为主(97.7%)。大多数妇女(69.2%)可能是通过异性接触感染的。患者平均年龄33.7岁;自诊断出艾滋病毒以来的平均时间为两年(范围为1-8年)。

表1:HIV-1亚型的患者特征

供参考，在2010年，吉尔吉斯斯坦艾滋病毒的人数总数估计为4,200 [8]，其中大多数是男性（约75％）。注射药物使用占累积HIV病例的50-70％[8]。由于刑事定罪而系统地低估了与吉尔吉斯斯坦（MSM）发生性关系的人的患病率[8,36];2013年，报告称为1.1％[36]。

亚型分布

我们利用COMET工具进行基因分型，评估了HIV-1亚型分布的初步数据。根据结果，所有PRRT序列可分为两组，分别对应于HIV- 1亚型A1和CRF02_AG，其中一组为CRF03_AB亚型。更高级的分析,建立了系统发育树,包括参考株典型的前苏联HIV感染流行(IDU-A、IDU-B CRF03_AB, CRF63_02A1[20](图2)。PR-RT序列的系统发育分析表明菌株子类型与A1形成大型集群IDU-A变异来自俄罗斯,乌克兰、哈萨克斯坦和乌兹别克斯坦。大多数CRF02_AG变异株彼此相近，且与前几年在乌兹别克斯坦和哈萨克斯坦发现的参考株相近[23,37]。

重组基因组的分析

但也有少数样本，即KG17、KG19、KG023、KG033、KG50、KG61、KG67、KG87和KG99，相对于两大类主要序列来说，属于异常值。这表明这些样本的基因组可能存在重组结构。为了进一步研究形成新的重组体的可能性，使用RIP工具进行了额外的分析。根据这些检查，两个样品，KG023和KG033，被确定属于“纯”CRF02_AG组，另外7个样本由CRF02_AG和IDU-A变体(02_AG/A1)组成，每个变体在PR-RT区域都有独特的重组基因组结构(图3)。细分结果见表1。

为了更好地了解重组体的结构，我们对36个样本(包括所有PR-RT 02_AG/A1变体以及“纯”A1和CRF02_AG样本)的gag基因组区域进行了RIP分析。根据RIP分析的结果，pol和gag基因型在所有“纯”样本中一致。7个02G/A1样本中，KG17、KG87、KG99 3个样本存在A1 gag区，KG19、KG50、KG61、KG67 4个样本属于CRF02_AG gag基因型。系统发育分析证实了这些数据(图4)。

同义替换和非同义替换的比率为0.093呕吐基因和0.139波尔基因。

对naïve患者的57份样本进行耐药突变分析，发现4个序列(7.0%)存在RT区突变，分别为M184I (n=1)、K65R (n=1)、Y181C (n=2)、K103N (n=1)、G190S (n=1);PR区未检测到突变。

讨论

这篇文章首次提出了HIV-1基因变异的组成驱动HIV在吉尔吉斯斯坦的流行。作者充分认识到本研究的局限性，包括:

• 收集的数量少，无法得出可靠的统计结论;
• 不同风险群体由于方便采样的不完全表示;例如，没有MSM被纳入本研究;
• 由于运输样品到分析实验室的官僚拖延，从取样(2009-2010年)到现在已经过去了相当长的时间。


图2:HIV-1 pol序列及其连接的Pro-RT区域(定位于HXB2基因组2253-3018起点)的系统发育分析。系统发育树采用PhyML工具、最大似然法、分枝支持(1000个重复)bootstrap方法和GTR + Gamma核苷酸替代模型构建。利用FigTree v.1.3.1和MEGA 5.05对系统发育树进行优化。本研究获得的序列用雪花标记。CRF02_ AG和IDU-A突变体(02_AG/A1)之间的重组体被标记为黑钻石。引导值以百分比的形式显示在节点上。参考样本为命名样本，其次是亚型和地理来源;其中两个研究样本(KG023和KG033)也被命名。



图3：吉尔吉斯斯坦发现的A亚型(IDU-A)和CRF02_AG重组体的PR-RT基因组区域结构。亲本株分别为白色(IDU-A)和黑色(CRF02_AG)。重组断点的位置(相对于HXB2)显示为黑色箭头。



图4：HIV-1 gag序列的系统发育分析(定位于HXB2基因组1624-2040的起点)。采用最大似然法(Maximum Likelihood method)、分枝支持(bootstrap method)(1000个重复)和GTR + Gamma核苷酸替换模型(GTR + Gamma nucleotide substitution model)，利用PhyML工具构建系统发育树。利用FigTree v.1.3.1和MEGA 5.05对系统发育树进行优化。本研究获得的序列被标记为雪花。在本研究中发现的独特重组形式被标记为菱形。引导值以百分比的形式显示在节点上。

因此，我们的数据反映了五年前的艾滋病毒变异情况，但可能不能完全反映吉尔吉斯斯坦的现状。然而，作者决定公布获得的结果，因为它们是目前这个国家唯一可用的数据。

该研究中确定的复杂HIV-1分子流行病学模式在吉，具有多种亚型，包括目前循环的和独特的重组形式的共循环。吉可为FSU国家的仅一个，其中CRF02_AG是主要遗传形式（45.6％; 26/57）。第二最普遍的HIV-1遗传变体是亚型A1（IDU-A），这是典型的全部FSU国家（40.4％;57分之23）。这一发现表明HIV流行之间在吉尔吉斯斯坦和俄罗斯和乌克兰，一方面和中亚前苏联国家，另一方面[20,22]明显的联系。这些数据是非常重要的，考虑到有关的艾滋病病毒耐药性的亚型相关的遗传标记的存在，新的信息。特别地，IDU-A的最近描述易感性变体的突变G190S [38]导致高水平奈韦拉平和依法韦仑抗性的，这应该是关于国家的抗逆转录病毒治疗策略的调整加以考虑。

令人兴奋的是，这一比例出乎意料地高(12.3%;7/57)由IDU-A和CRF02_AG (02_AG/A1)形成的重组病毒。这种类型的独特重组体于2005年在乌兹别克斯坦[37]首次发现，这使得作者提出了两个药物网络的重叠，其中一个是CRF02_AG，另一个是IDU-A。值得注意的是，当最后两种HIV-1基因变异已经在邻国广泛传播时，吉尔吉斯斯坦吸毒者中艾滋病的迅速增长就开始了。根据吉尔吉斯斯坦红新月会的数据[28]，从2002年到2008年，吉尔吉斯斯坦官方登记的艾滋病毒感染者人数增加了23倍。同时将两种主要的HIV-1变异引入重度吸毒者人群可能会为多种独特重组的形成创造条件，这可能就是为什么我们在这个相对较小的研究中注册了至少7种潜在的独特重组形式。结果表明，检测到的可能是独特的重组形式的结构可能是相当复杂的，有多个重组点。本研究在部分基因组序列的基础上进行基因型划分和重组分析;因此不能排除其他非序列区域的重组。为了澄清这个问题，新的研究将需要使用完整的基因组分析。

考虑到HAART项目在吉尔吉斯斯坦采集样本时刚刚开始，另一个未预见的发现是naïve患者中耐药突变的相对高患病率。

本研究的统计局限性使我们有必要谨慎对待这些结果;然而，我们认为，我们的结果再次表明有必要对该区域的耐药性现象进行系统监测。目前的研究应该在未来继续大量的样本，并外推到C2-V3 env基因组区域，以增加预测该区域流行病毒的生物学和免疫学特性的数据信息内容。加上对病毒全基因组的研究，我们的数据将提供有关吉尔吉斯斯坦艾滋病毒感染的不同寻常的分子流行病学的新知识。

序列数据

本文所述序列的GenBank登录号为kf5432275 -327、KF561139-79、KF874548-71和KF561180- 227。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突。

致谢

我们非常赞赏比什凯克吉尔吉斯共和国艾滋病中心的同事们在提供流行病学数据和血液样本采集方面的热情和专业知识。

资金

导致这些结果的研究得到了国际科学技术中心(ISTC)项目3826和俄罗斯科学基金会项目15-15-00050的资助。该研究得到了欧洲共同体第七框架计划(FP7/2007-2013)“艾滋病和抗艾滋病药物耐药性合作网络”项目的部分支持。-授予协议N 223131。

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文章信息

文章类型:研究文章

引用:Laga V, Lapovok I, Kazennova E, Ismailova A, Beisheeva N, et al. (2015) HIV-1在吉尔吉斯斯坦的遗传变异:CRF02_AG和A1亚型重组体的传播。J HIV AIDS 1(2): http://dx.doi.org/10.16966/2380-5536.106

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出版的历史:

收到日期:2015年6月12

接受日期:2015年7月28日

发布日期：2015年8月3日