摘要

在这篇关于2型糖尿病(T2DM)药物治疗最新进展的简要综述中，我们将分析世界各地不同的糖尿病患者生活方式是如何共存的。为了定义它们，我们将使用我们称之为现代2型糖尿病三种视野的概念，即:暗视野、明视野和明视野。我们还将讨论T2DM血糖中心治疗范式如何导致T2DM心血管结局试验(CVOTs)的发展、实施和发表。自2013年6月以来，发表了18篇cvot，研究了属于4个新的治疗类别的15种抗糖尿病药物的心血管安全性。这些研究总共包括超过15万名患者，平均累计随访近50万病人年。这些研究表明，在血糖控制之外，属于两个新的治疗类别的6种药物——empagliflozin、Canagliflozin、Dapagliflozin、Liraglutide、Semaglutide和Dulaglutide，显著降低了T2DM患者的脑血管、心血管和肾脏发病率和死亡率。因此，在2型糖尿病的药物治疗中建立了一个新的范式，即糖尿病个体的脑、心、肾保护范式。这一实质性证据已被转移到2型糖尿病实践指南中，并首次在该医疗领域获得全球认可。德赢vwin首页网址

关键词

2型糖尿病;心血管试验结果;DPP4抑制剂;SGLT2抑制剂;GLP1受体受体激动剂

介绍

2型糖尿病及其相关心血管风险的管理至少有三种观点同时并存。我们将这些幻象描述为黑暗、明亮和明亮。暗视觉表现出大量的微血管和大血管并发症，如失明、中风、心肌梗死、透析、截肢和过早死亡。不幸的是，在一些国家，黑暗的愿景仍然是现实。一个明显的例子是由Alegre Diaz J等人在2016年[1]发表的墨西哥城研究试验。在这项研究中，35至59岁的糖尿病患者比同龄但没有糖尿病的患者死亡风险更高。此外，糖尿病与肾脏死亡的比率高31.1倍，心血管死亡的比率高4.6倍，脑血管死亡的比率高4.6倍。这些结果在本世纪是不可接受的。暗视主要由诊断较晚和延迟的糖心治疗和不充分决定，这确保了不良预后。

Gaede P等发表的Steno-2研究(Steno-2 Study)就是明视的例证[2-4]。这项研究发表于2008年，随访时间为13.3年。一项多因素、有针对性和强化的干预措施将总死亡和心血管死亡的相对风险分别降低了46%和59%。他们的治疗方法的特征是血压<130/80 mmHg，糖化血红蛋白<6.5%，总胆固醇<175 mg/dl，甘油三酯<150 mg/dl。如今，这些数字很难做到，但并非不可能。瑞典国家糖尿病登记册向我们展示了另一个发光视力的例子[5,6]。在Rawshani A等人发表的2018年报告中，T2DM亚组的总死亡风险与非T2DM个体的风险相同，风险比为1.06(1.0 - 1.12)。与Steno-2研究相似，该亚组患者的特征是血压<140/80 mmHg，糖化血红蛋白<7%，低密度脂蛋白胆固醇<100 mg/ dL，无吸烟习惯，无蛋白尿。同样，这些目标很难实现，但可以实现。与暗视不同，早期诊断和及时、多因素、强化和充分的治疗确保了良好的预后。

最后，我们将讨论什么是光明的愿景。降低脑、心、肾风险的新型抗糖尿病药物的开发预示着2型糖尿病的巨大前景。最近，丹麦国家患者登记处[7]发表了他们对现实生活中高危患者的不同治疗策略的结果。与二甲双胍联合磺酰脲类药物相比，二甲双胍联合胰高血糖素样肽1受体激动剂(在97%的病例中为利拉鲁肽)降低了42%的主要不良心血管事件(MACE)风险。

根据最近7年公布的证据，到2020年，我们可以显著降低T2DM患者的发病率和死亡率。这可以通过使用两种不同药理学组的6种新药降低心血管死亡、心肌梗死、卒中、心力衰竭住院和慢性肾脏疾病进展的发生率来实现，从而建立一个新的医学范式[8](图1)。

图1:心脏-糖尿病学从2008年到2020年的发展总结。与2008年不同，2020年有可能降低2型糖尿病患者因脑、心、肾疾病引起的发病率和死亡率。
心血管疾病=心血管疾病;高频=心力衰竭;CKD =慢性肾脏疾病

药理学管理演变

远离糖中心范式

2008年，糖中心范式确立了降低糖化血红蛋白水平也可以减少由视网膜病变、肾病和神经病变引起的残疾。这是近一个世纪以来的范例。血糖中心范式的标志是英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)[9]。该研究表明，糖化血红蛋白降低1%，微血管疾病风险降低37%，心肌梗死风险降低14%。多年后，ACCORD、ADVANCE和VADT试验[10-12]表明，在降低致命和非致命心血管事件风险方面，基于HbA1c控制的强化策略并不比标准策略更有效。除此之外，ACCORD试验显示强化策略组[10]的致命心血管事件显著增加。2007年，Nissen SE等报告罗格列酮治疗的患者心血管死亡或心肌梗死的风险显著增加43%与其他处理或控制[13]。这个实验的结论是,“抗糖尿病治疗的最终价值是减少糖尿病并发症，而不是改善实验室测量的血糖控制，如糖化血红蛋白。”．

2型糖尿病心血管结局试验(CVOTs)的诞生

作为回应，2008年12月，美国联邦药品管理局(FDA)发布了其第一个行业指南，标题为糖尿病——评估新的抗糖尿病疗法治疗2型糖尿病[14]的心血管风险。在本指南中，FDA推荐设计双盲(安慰剂)与2型糖尿病患者的积极治疗）心血管结局试验。该试验将包括代谢不受控制的患者，有风险的患者或接受标准护理治疗的心血管疾病患者，两组患者的HbA1c目标均<7%。然后由独立评审委员会评估所谓的3点MACE的发生率（主要心血管不良事件），包括心血管死亡、心肌梗死和中风。

对cvot结果的一致和推荐解释很简单。若3点MACE风险比(HR)置信区间上限为:

• 1.8或更高，则为次品，拒绝上市
• 等于或高于1.3，<1.8，为劣药，条件显示非劣药
• 等于或高于1.0但小于1.3的药物被归类为非劣药或安全药，可以上市销售
• <1.0时，该药品为优等或保护性药品，应上市销售

根据这一方针，从2013年6月至2019年12月，共发布了18个cvot。这确实是高质量证据的惊人爆炸。在7年的时间里，超过15.7万人被纳入18个cvot[15-32]，随访近50万患者年。这是临床研究中一项令人难以置信的成就。

在下一节中，我们将讨论截至2020年5月公布的二肽基肽酶4抑制剂、钠葡萄糖转运蛋白2型抑制剂以及更广泛的胰高血糖素样肽1受体激动剂的主要CVOTs结果。我们将仅包括目前上市的胰高血糖素样肽1受体激动剂本综述不讨论lin类似物（试验）。

二肽基肽酶4抑制剂(DPP-4i)的心血管结局试验

DPP-4i共5例cvot[15-19]，纳入患者49000余例。与安慰剂相比，所有cvot均无劣效性，但均无优势。这意味着所有DPP-4i都是安全的血糖控制疗法，既不会降低也不会增加T2DM患者的脑、心脏或肾脏风险。然而，作为例外，Saxagliptinin in the SAVOR试验[15]使心衰住院的相对风险增加了27%(图2，表1)。

图2:总结了在五个cvot中研究的四个DPP-4i的主要终点结果。在所有cvot中，3点或4点MACE的危险比置信区间的上限均高于1.0，低于1.3，说明非劣效性或安全性。
CVOTs =心血管试验结果;pbo =安慰剂;gmp = Glimepiride;MACE=主要不良心血管事件;人力资源=风险比;C.I =置信区间

表1:DPP-4i的5种cvot的主要特征和结果。
心血管疾病=心血管疾病;CKD =慢性肾脏疾病;3-MACE=市长不良心血管事件，包括心血管死亡、心肌梗死和中风;4-MACE=3-MACE +不稳定心绞痛住院治疗

钠-葡萄糖转运体2型抑制剂(SGLT2i)的心血管结局试验

有5例cvot合并SGLT2i[27-31]，纳入43000余例患者。结果有些不一致。Dapagliflozin在DECLARE试验[30]中没有降低3点MACE风险，Empagliflozin在EMPA-REG试验[27]中和Canagliflozin在CANVAS试验[28]中有降低风险。在DECLARE试验中，Dapagliflozin仅降低了2点MACE心血管死亡和/或心力衰竭住院风险。在CREDENCE试验[29]中，Canagliflozin降低了伴有大量白蛋白尿的慢性肾病(CKD)患者的4个Mayor不良肾脏事件(4点MARE)风险;而在DAPA-HF试验[31]中，Dapagliflozin降低了收缩期心衰合并或不合并T2DM患者的心血管死亡和/或心力衰竭恶化的2点MACE。总之，所有SGLT2i在不同程度上降低了T2DM患者的脑、心脏和肾脏风险(图3，表2)。

图3:上图:三个cvot中研究的三个SGLT2-I的主要终点结果。Empagliflozin和Canagliflozin表现出优越性或疗效;Dapagliflozin在3点MACE治疗中非劣或安全，在2点MACE治疗中降低心力衰竭住院和心血管死亡的效果较好。
下图:在慢性肾病(CKD)和大量蛋白尿患者中，Canagliflozin在4点MARE降低方面更优;Dapagliflozin在心衰伴射血分数降低(HFref)个体的2点MACE降低心血管死亡(CVD)和心力衰竭恶化(HFD)方面具有优势。
MACE=主要不良心血管事件;MARE=主要不良肾脏事件;人力资源=风险比;C.I =置信区间

表2:SGLT2i的5种cvot的主要特征及结果。
用绿色突出显示的是优势结果，表明主要结果显著减少。
心血管疾病=心血管疾病;CKD =慢性肾脏疾病;HF伴REF=射血分数降低的心力衰竭;3-MACE=主要心血管事件，包括心血管死亡;心肌梗死和脑卒中;4-MACE=3-MACE +不稳定性心绞痛住院治疗;2-MACECVD+HFH=心血管死亡+心衰住院;2-MACE HFD+CVD=心力衰竭恶化+心血管死亡;NA =不可用;pt =病人

胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP1-RA)的心血管结局试验

人胰高血糖素样肽1 (Glucagon-Like Peptide 1, GLP1)是由肠道L细胞分泌的一种多肽，含有31个氨基酸，分子量为3.6千道尔顿，半衰期仅为2分钟。该多肽与分子c端GLP1受体结合，被二肽基肽酶4水解，特别是在7-8和24-25位[33]。

有7个cvot[20-26]，纳入患者超过50,000人。到目前为止，这是被研究最多的群体。

GLP1-RA，exendin-4衍生物：

第一个GLP1-RA是艾塞那肽。Exenatide是一种合成的exendin-4，最初是从希拉菌的唾液中获得的。该GLP1- ra是一个含有39个氨基酸的分子，与人类GLP1具有53%的同源性，分子量为4.10千道尔顿。在EXSCEL试验[24]中，与安慰剂相比，Exenatide在降低3点MACE方面非劣效，但并不优于安慰剂。Lixisenatide是另一种由exendin-4衍生的GLP1-RA。该分子有45个氨基酸，与人类GLP1仅有50%的同源性，分子量为4.8千道尔顿。在ELIXA试验[20]中，与安慰剂相比，Lixisenatide(与Exenatide一样)在降低4点MACE方面不比安慰剂差，但并不优于安慰剂(图4)。

图4:总结6个cvot中6个GLP1-RA的主要终点结果。Lixisenatide和Exenatide (exendin-4衍生物)如DPP-4i表现出非劣效性或安全性。GLP1类似物(Liraglutide, Semaglutide, Albiglutide和Dulaglutide)表现出优越性或疗效。口服Semaglutide (PIONEER 6试验)不包括在内，因为其确定的CVOT (SOUL试验)正在进行中。
CVOTs =心血管试验结果;MACE=主要不良心血管事件;hr =风险比，C.I=置信区间

GLP1-RA类似物：

Liraglutide是一种GLP1类似物，含有31个氨基酸，与人类GLP1同源性高达97%，分子量为3.7千道吨。半衰期为14小时，因此可以每天服用一次。Liraglutide在26位用赖氨酸代替谷氨酰胺保护DPP4的作用，在这个位置，一个16碳脂肪酸与白蛋白结合。在34位，利拉鲁肽取代精氨酸，抑制16碳脂肪酸的异位结合。

在LEADER试验[21]中，利拉鲁肽首次显示出与安慰剂相比的非劣效性和显著优势。在3.8年内，MACE 3点绝对风险降低1.9%，需要治疗的数量(NNT)为52。在3点MACE分析中，利拉鲁肽显著降低了心血管死亡风险，在3.8年的NNT为76时，绝对降低了1.3%。到目前为止，利拉鲁肽是唯一具有这种能力的GLP1-RA。

Semaglutide是另一种GLP1类似物，有31个氨基酸，与人类GLP1的同源性为94%，分子量为4.1千道吨。半衰期为160小时，因此可以每周服用一次。Semaglutide与Liraglutide不同，Semaglutide在8位用氨基丁酸代替丙氨酸，以防止DPP4作用。在第26位，它与一个18碳脂肪酸连接，可以与白蛋白紧密结合。和利拉鲁肽一样，它在34位用赖氨酸取代精氨酸，抑制18碳脂肪酸的异位结合。

在6号试验中[22]与安慰剂相比，Semalutide显示出非劣效性和显著优势，2.1年内NNT为42，3点MACE风险绝对降低2.3%。在3点MACE分析中，Semalutide显著降低中风风险，2.1年内NNT为90，绝对降低1.1%。

Albiglutide是人类GLP1的另一个类似物，不同于Liraglutide和Semaglutide, Albiglutide有62个氨基酸，因为它由2个连接的GLP1组成。Albiglutide取代了甘氨酸，并与一个白蛋白分子相连;因此，Albiglutide具有72.9千道吨的高分子量。在HARMONY试验[25]中，与安慰剂相比，Albiglutide在降低3点MACE风险方面也显示出非劣效性和优越性。不幸的是，Albiglutide并没有在世界各地销售。

最后，Dulaglutide是人类GLP1的复杂模拟物，与Albiglutide一样，它由2个连接的GLP1组成。Dulaglutide包含3个氨基酸取代，并通过2个多肽连接到免疫球蛋白G型4的可结晶片段。因此，Dulaglutide和Albiglutide一样，具有59.6千dalton的高分子量。在REWIND试验[26]中，与安慰剂相比，Dulaglutide在降低3点MACE风险方面也显示出优势(图4)。

GLP1-RAs之间存在本质差异。GLP1类似物（利拉鲁肽、塞马鲁肽、阿尔比鲁肽和杜拉鲁肽）可降低2型糖尿病患者的大脑、心脏和肾脏风险。艾塞肽-4衍生物（艾塞那肽和利昔那肽）不要降低这种风险。在类似物中，利拉鲁肽是唯一一种能够降低3点MACE并显著降低心血管死亡的药物（图4，表3）。

表3:5种已上市GLP1-RAi的cvot的主要特点和结果。
用绿色突出显示的是优势结果，表明主要结果显著减少。Albiglutide的结果(HARMONY试验)不包括在内，因为它尚未上市，也不包括Semaglutide的口服结果(PIONEER 6试验)，因为其确定的CVOT (SOUL试验)正在进行中。
ACS后CVD =急性冠脉综合征后心血管疾病;心血管疾病=心血管疾病;CKD =慢性肾脏疾病;3-MACE =主要心血管事件，包括心血管死亡;心肌梗死、脑卒中;4-MACE=3-MACE +不稳定心绞痛住院治疗

随着GLP1-RA的cvot的发表，人们可能会问，GLP1-RA是如何降低心血管风险的?许多研究者[34-38]提出了互补的框架来解释GLP1- RA的心血管作用和临床结果。简而言之，我们知道GLP1增加胰岛素分泌，减少胰高血糖素分泌，增加饱腹感，减少胃排空。因此，在体重、血流动力学和代谢心血管危险因素方面有积极的结果。除了这些经典作用外，GLP1类似物对缺血有心脏保护作用，对变时性和肌力性有积极作用。在内皮细胞上，它们对血管生成和血管扩张有积极作用。据报道有显著的抗炎和抗血小板作用。综上所述，GLP1类似物似乎具有抗动脉粥样硬化作用，这一概念最近在小鼠[39]的动物实验中得到了证实(图5)。

图5:GLP1受体激动剂的“经典”效应总结。并总结，研究最多的影响心脏和内皮细胞。所有这些作用都能产生抗动脉粥样硬化的效果。

副作用和风险概况

关于以往抗糖尿病药物的一般安全性和耐受性，指南强调如下:德赢vwin首页网址

一)DPP-4i:有患胰腺炎和关节疼痛的潜在风险。

b) SGLT2i:容量耗尽、低血压、生殖器真菌感染、酮症酸中毒、福涅尔坏疽、肢端截肢和骨折;在有截肢和/或骨折风险的个体中相对禁忌。

c) GLP1-RA:恶心、呕吐和腹泻，一般为轻至中度和短暂性;有甲状腺髓样癌或2型多发性内分泌瘤家族史者禁忌。

2型糖尿病心血管结局试验结果转移到实践指南德赢vwin首页网址

所有这些证据是如何被转移到实践指南中的?德赢vwin首页网址事实上，这一切都始于2018年的欧洲/美国共识[40]，现在我们在世界各地都有优秀的循证指南。德赢vwin首页网址所有这些指南都确认了德赢vwin首页网址5种对2型糖尿病患者易受特定治疗影响且显著受益的临床特征:

1. 动脉粥样硬化性心血管疾病
2. 心脏衰竭
3. 慢性肾脏疾病
4. 肥胖
5. 低血糖症的风险

《糖尿病医疗护理标准-2020[41]》提出了以下算法。以二甲双胍为一线治疗，以糖化血红蛋白<7%为总目标。GLP1-RA类似物和/或SGLT2i用于动脉粥样硬化心血管疾病患者。SGLT2i和/或GLP1-RA类似物用于心衰或慢性肾脏疾病患者。在有肥胖和/或低血糖风险的个体中，GLP1-RA类似物是很好的选择(图6)。

图6:美国糖尿病协会2020年2型糖尿病医疗护理标准的五个临床概况。
在高危患者或CVD、HF和/或CKD患者中，使用GLP1-RA和/或SGLT2抑制剂已证明有益，应独立于HbA1c水平使用。
心血管疾病=心血管疾病;高频=心力衰竭;CKD =慢性肾脏疾病;Obe =肥胖;海波=低血糖风险

美国临床内分泌学家协会和美国内分泌学会共识(2020)[42]提出了一个基于HbA1c水平和临床情况的类似算法，GLP1-RA类似物作为高危患者二甲双胍后的首选方案。2019年9月，欧洲糖尿病研究协会[43]提出了一种破坏性算法，将GLP1-RA类似物或SGLT2i作为二甲双胍治疗极端高或高危新用药患者之前的第一选择。在已经接受二甲双胍治疗的患者中，欧洲的算法类似于美国的算法(图7)。基于心血管疾病连续体，2018年[44]，我们小组提出了一个框架，选择GLP1-RA或SGLT2i作为一线。如果动脉粥样硬化血栓形成导致死亡风险，GLP1-RA类似物应该是首选。如果死亡风险与心力衰竭和/或慢性肾脏疾病相关，SGLT2i应该是首选。然而，这两种药物通常都是需要的。

图7:2型糖尿病ESC/EASD 2019指南摘要。德赢vwin首页网址
这些指南建议德赢vwin首页网址，对于使用二甲双胍(naïve)的高危或高危患者，首先使用GLP1-RA或SGLT2-I作为一线治疗，独立于HbA1c水平
MTF =二甲双胍;VHR =非常高的风险;HR=高风险，IR=中度风险;ESC/EASD=欧洲心脏病学会/欧洲糖尿病研究协会

到2020年，我们将比以往任何时候都能显著降低2型糖尿病患者的脑、心脏和肾脏风险。

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文章类型:评论文章

引用:Morales Villegas EC（2020）《2型糖尿病的药理学管理演变：关注2013年至2020年的心血管结局试验及其对实践指南的影响》。健康杂志6（1）：dx.doi.org/10.16966/2379-769X.154德赢vwin首页网址

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出版的历史:

收到日期:08年6月,2020

接受日期:25 2020年6月,

发表日期:2020年6月30日