
图1:大型流行病学研究中观察到的心源性猝死相对于酒精摄入的相对风险u形曲线示意图。值得注意的是,>30克/天(箭头)的摄入会增加相对风险,这在多项独立的流行病学研究中得到了一致的证实。
赫拉尔·卡拉古兹1*沛Demirdjian2.
1. 美国加州大学大卫·格芬医学院心血管研究实验室心律失常转化研究部主任*通讯作者:Karagueuzian HS,美国加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院心血管研究实验室心律失常转化研究部主任电子邮件:hkaragueuzian@mednet.ucla.edu
大型队列流行病学研究显示,在男性和女性中,心脏猝死(SCD)的相对风险与饮酒剂量之间存在u型关联。这种关系的机制,即过少或过高的剂量促进SCD,而中等剂量提供保护,仍不清楚。在这篇简短的综述中,我们提供了酒精剂量和SCD风险之间u形关联的合理的电生理和生化机制。中等剂量的酒精可导致部分细胞解耦,“矛盾地”改善了与大组织块(池)相邻的狭窄心室传导通路(源)的传导,消除了(从源到池)原有的单向传导(UCB)并防止再入形成。相比之下,高剂量的酒精通过进一步增加细胞解耦会导致离体组织中多个心室部位(波折)的传导阻滞,心肌细胞单层模式导致多个重入波和非重入波前沿的形成,模拟纤颤样状态。在没有酒精的情况下,脆弱的狭窄传导通路仍然保持不变,促进了UCB(即从源到汇传导阻滞),增加了再入形成的风险。再入导致室颤(VF),这是SCD的主要原因。u型酒精剂量之间的联系我们的假设和SCD的优势是基于临床流行病学数据和基础实验研究使用正常动物的心和图案层的心脏细胞与脆弱的狭窄的导电通路(源)对接一个大型组织质量(沉)。
人们早就认识到,急性酒精中毒可导致事故或暴力致死,长期滥用可增加某些种类癌症和影响心脏和肝脏的多器官疾病的发病率。根据世界卫生组织2014年的一份报告《全球酒精与健康状况报告》,每10秒钟就会发生一起因酒精导致的死亡。然而,越来越多的证据表明,定期饮用少量到适量的酒精(即1到1.5个标准单位)可以降低缺血性心脏病(IHD)和心脏猝死(SCD)的风险[1-6]。这些研究一致报道,高剂量的慢性酒精摄入(>3标准单位)取消了低剂量酒精对心脏的有益作用,促进了冠状动脉疾病(CAD)、SCD、心肌病、高血压和心力衰竭[7,8]。慢性高剂量酒精消费(>3单位)引起的心脏和多器官疾病导致预期寿命比一般人群平均减少22年。根据美国国家酒精滥用和酒精中毒研究所的数据,一份美国“标准”饮料含有约15克纯酒精,12盎司普通啤酒(酒精含量约为5%)、5盎司葡萄酒(酒精含量约为12%)和1.5盎司烈酒(酒精含量约为40%)都含有纯酒精。因此,高达15克/天被认为是“轻度至中度”,大于30克/天被认为是“高”[3,4]。
然而,轻度至中度饮酒的潜在好处尚未得到普遍接受。最近,由酒精合作者进行的全球疾病负担研究对流行病学数据进行了系统回顾,对轻度至中度饮酒的健康益处提出了质疑。这项荟萃分析得出的结论是,“在所有健康结果中,尤其是在癌症风险方面”,将危害降至最低的饮酒水平为零。这种表面上的争议源于这样一个事实,即某些疾病,如心房颤动(AF)、中风、[11]高血压、心力衰竭、心肌病、癌症和肝病,并没有显示酒精对其有任何益处[5,12,13],而其他疾病却有益处。在冠心病和SCD中观察到的低至中度饮酒益处的潜在机制尚不明确,因为观察到的流行病学数据是相关的,而不是致病的,没有提供酒精导致其有益或有害影响的机制。由于在健康科学中激发大多数研究的问题在本质上不是关联的,而是因果的,因此阐明可能涉及预防和治疗目的的潜在生物学过程是重要的。只要有可能,这些知识可以通过临床研究和使用人类疾病动物模型的更积极的调查获得。在这里,我们提供了CAD和SCD的潜在机制,并详细讨论了SCD对增加酒精剂量的u型反应。
在1994年的一项具有里程碑意义的研究中,Doll和Associates确定了全因死亡率与每天平均纯酒精消费量的关系。这项研究对1.2万名英国中老年男性医生进行了为期13年的跟踪调查。那些报告平均每天饮酒20克的人的全因死亡率明显低于不饮酒的人。然而,当摄入量超过30克/天时,全因死亡率增加。换句话说,与适量饮酒相比,饮酒太少或太多的死亡风险更高。酒精的这些相反作用使全因死亡的相对风险与饮酒量之间形成u型关系。根据多项流行病学研究,图1简要说明了死亡相对风险与酒精剂量之间的u型关系。这项大型队列研究证实了之前对152名男女受试者的较小队列所做的观察。这项研究表明,每天饮用1-3杯标准饮料可降低因突然无脉引起的死亡风险。这些早期研究的结果与最近的荟萃分析研究一致,荟萃分析显示,低至中度饮酒在降低冠心病(导致缺血性心脏病[14]和SCD[4])的相对风险方面具有选择性益处。 Furthermore, a meta-analysis, conducted across both genders, that included more than 84 studies, demonstrated a selective benefit in drinkers of <60 g/day alcohol compared to non drinkers, [15] consistent with previous studies [1,3,14]. However, alcohol’s cardioprotective effect on IHD mortality was lost when alcohol consumption was above 60 g/day [15].
图1:大型流行病学研究中观察到的心源性猝死相对于酒精摄入的相对风险u形曲线示意图。值得注意的是,>30克/天(箭头)的摄入会增加相对风险,这在多项独立的流行病学研究中得到了一致的证实。
低剂量酒精降低心肌缺血风险的机制仍不清楚。虽然红酒(法国悖论)的抗氧化作用[16]被认为是预防冠心病的潜在机制,但越来越清楚的是,实际上是纯酒精的剂量,而不是来源(如葡萄酒、啤酒、白酒)提供了降低心脏病风险的[4]。然而,并非所有人都同意这一点,因为"酒精饮料中的非酒精成分"(即多酚)也可能在酒精饮料对健康的保护作用中发挥作用。多种因素可能有助于酒精对冠心病的保护作用。酒精调节这些危险因素的两个主要后果是:降低血凝块形成的风险和预防血管内斑块的发展和破裂。酒精对这些危险因素的影响包括(但不一定限于)激活纤维蛋白溶解系统、降低血小板聚集和改善内皮功能[1,17]。重要的是,降低低密度脂蛋白胆固醇(坏胆固醇)[18]和升高高密度脂蛋白胆固醇(好胆固醇),同时降低c反应蛋白水平,可大大降低冠心病的风险[18,19]。人们认为,酒精对血液成分的这些作用和改善血脂水平的作用通过防止冠状动脉斑块的积聚和血栓的形成,降低心肌缺血的风险,从而降低动脉粥样硬化的风险[6,19]。有趣的是,最近的一项研究发现,与不饮用[19]的人相比,饮用红酒会增加冠状动脉钙化,从而增加斑块的稳定性,显著降低心肌缺血和梗死的风险。这种效果是否与纯酒精或红酒中的抗氧化成分有关,仍有待确定。
尽管基于28项队列研究的汇总剂量-反应数据的流行病学数据显示,大量饮酒与IHD风险增加之间存在关联,但这种关联的因果机制是复杂和多因素的[20]。没有一项随机对照临床试验试图建立和揭示重度吸烟者CAD导致IHD风险增加的机制。考虑到吸烟、高血压和心肌病误诊为冠心病等混杂风险因素的存在,此类试验将极为困难[8]。必须注意的是,长期的慢性酗酒会导致最极端形式的心脏组织损伤,即心肌病[21]。
有趣的是,按SCD风险进行特殊分层的患者表现出酒精剂量与SCD风险之间的U型关系。SCD的机制,即症状出现后一小时内死亡(无意识)[4]通常由心室颤动(VF)引起[22-26]心室的快速无组织激活[27-30]。酒精介导的心室颤动的潜在混杂因素可能是因为酒精也会促进房颤,从而增加心室颤动的风险。大约35%至62%的阵发性房颤(PAF)病例在急诊室就诊的患者与酒精有关,通常在停止狂饮(假日心脏综合征)后12至36小时发病[11]。NHLBI的心血管健康研究队列研究表明,与非AF对照组相比,AF患者SCD的发病率更高(每年2.9/1000)(每年每1000人中有1.3人)[31]。今天,估计美国有270-610万人患有房颤,影响到全球3350多万人。随着美国和世界人口的老龄化,这一数字预计会增加[31]。因为房颤风险与酒精剂量之间的关系是线性的[11]似乎很明显,最近观察到的酒精剂量与SCD风险之间的U型关系一定是由AF以外的触发机制引起的。一项涉及护士健康研究(目前称为妇女健康研究)中85067名妇女的大型前瞻性队列研究在无房颤的情况下,评估饮酒剂量与SCD风险之间的关系[4]。该研究始于1976年,一直持续到2004年,研究对象为进入研究期间30-55岁且无慢性病的女性。本研究中的SCD病例与非SCD病例分开,并通过医疗记录和近亲报告记录[4].在本研究期间,295例患者出现SCD,987例患者出现非突发性冠心病死亡,2195例患者出现非致命性心肌梗死[4]。酒精导致心室颤动(SCD)的相对风险在这项研究中,发现其呈U型,并根据其他已知直接或间接影响心室颤动相对风险的主要风险因素进行了调整。这些风险因素包括冠心病、高血压、糖尿病、体重指数、父母心肌梗死史、吸烟、年龄和体力活动。Chiuve等人[4]确定了酒精摄入与SCD风险之间的U型关联。具体而言,他们拟合了Cox比例风险模型,以估计不同饮酒水平下SCD的相对风险,并控制各种协变量,如吸烟、高血压、糖尿病[4]为了测试U型关系,他们拟合了如下形式的模型:\[\lambda\left[{\frac{t{\rm{}}}{{X,Y}}}}}\right]={\lambda\U 0}\left(t\right){e^{\alpha Y}+\beta{X^2}],其中X是酒精消费的连续测量值,X代表其他协变量,如吸烟、年龄等2.项是使模型具有U(曲线)形状的因素。该模型具有统计学意义(经不同协变量组调整后,β系数项的p值<0.02)。有趣的是,当相似系数包含X而不是X时2.,该模型表现出线性关系,最重要的是没有统计学意义。虽然这可能存在回忆偏差(要求参与者回忆他们过去饮酒的频率),但鉴于参与者数量相对较多,U型关联的证明仍然有效[4]。在每天饮酒5至15克的女性中,与戒酒者相比,患SCD的相对风险显著降低。在这方面,当女性每天饮酒0.5至1杯时,患SCD的相对风险降低了36%[4]。然而,当饮酒量超过30 g/天时,SCD的相对风险增加。这些结果与早期对男性和男女受试者的研究结果一致[3,32]。有趣的是,酒精对SCD的有益作用与来源无关,例如啤酒vs酒vs[4]表示除了法国悖论[16]中所提出的红酒中的抗氧化剂外,还有其他的有益因素。目前,还没有研究提供关于酒精促进和抗vf作用的机制。因此,很明显,要理解酒精水平与SCD相对风险之间的u型关联机制,必须确定酒精在低剂量时发挥抗vf作用,而在高剂量时发挥促vf作用的机制。
VF的特征是多个小波,由触发的活动不断形成焦点[23,33,34]。在这里,我们提出了可能的电生理和生化信号机制的酒精的剂量依赖的vf前和抗vf作用。微观和宏观心脏组织结构不连续深刻调节心脏去极化波传导,促进单向传导阻滞(UCB)、重入性兴奋和VF风险增加[35-37]。多种因素导致组织不连续,如肌小梁(连接大组织块的小肌肉桥)、衰老加剧和疾病引起的心脏间质纤维化[30,38,39]。不连续繁殖和UCB发生时,繁殖继续通过一条狭窄的线,突然遇到大量的组织。在这些条件下,上游的窄链去极化电流“源”和下游的重极化电流“汇”(即大量组织静止)之间的不匹配,阻止了波从窄链传播到更大的组织块。然而,脉冲可以从较大的组织块(大的来源)传播到狭窄的束(小的sink),这在心肌细胞单层模式中得到了证实[40-43],在分离的心肌组织中[35-37],以及在患有心肌病[44]的移植心脏中得到证实。在源-库不匹配的位置(即组织突然扩张的位置)的电传播很大程度上受局部细胞-细胞耦合程度的影响。部分解耦只对狭窄肌肉束的上游源产生很小的影响,但极大地减弱了由组织阻抗[43]增加引起的下游汇效应。这种不对称效应被称为“矛盾”,因为部分细胞解耦对汇的影响大于对源的影响,这种效应抑制UCB并恢复双向传导模式的组织培养[40,43]和模拟研究[45]。 Further increases in cellular uncoupling promote bidirectional conduction block, wavebreaks, and formation of multiple wavelets [28]. These findings indicate partial uncoupling restores normal conduction at sites with UCB while further increases in degrees of uncoupling promote bidirectional conduction block and wavebreak [40,43]. It then follows that drug-induced partial cellular uncoupling imparts non-symmetrical effects on the direction of impulse propagation in discontinuous cardiac tissue [43]. Aliphatic alcohols such as heptanol, [46] ethanol, [47] and palmitoleic acid [40] cause partial cellular uncoupling at low doses and complete uncoupling at higher doses, with ethanol being the least potent cellular uncoupler [47]. Low doses of aliphatic alcohols slightly slow conduction velocity due to partial uncoupling without affecting the source, i.e., fast Na current both in atria [46] and in ventricular tissue [48]. Wavebreaks with higher doses of ethanol promote the formation of multiple wavelets [47] simulating fibrillation-like state [49]. These experimental findings raise the hypothesis that low concentrations of alcohol, by inducing partial cellular uncoupling, eliminates UCB and protects the heart against reentrant VT/VF, while higher doses cause conduction block (wavebreaks) leading to VF. Higher doses may of alcohol also produce VF by prolonging the QT interval in humans increasing the dispersion of repolarization and the risk of torsade-depoints (VT) and VF [50,51]. Electrophysiological studies in humans have shown that intravenous alcohol administration in heavy chronic drinkers promotes electrically inducible VT/VF [51]. It is highly likely that the interaction between dispersion of repolarization and discontinuous propagation act synergistically to promote reentry and VF at macroscopic size scale [41]. Higher doses of ethanol and its metabolite the acetaldehyde reduce inward rectifier potassium current (IK1.)[52,53]。复极减少有助于后电位的出现[45]此外,小鼠长期服用高剂量酒精会改变缝隙连接Ca43蛋白的分布,并增加心室组织的结构不连续性。在这些情况下,对心室颤动的易感性增加,表现为对电诱导心室颤动的易感性增加/这些小鼠的心室颤动[54]。
初步证据表明,对低至中剂量酒精[55]的神经生理学反应可能通过减少交感神经向心脏的流出来降低压力和焦虑水平,从而降低VF的风险。交感神经外流到心脏增加SCD[56-58]和IHD[6,59]的风险。低剂量酒精对整体感觉和表现的改善被认为是由酒精[60]的镇静和/或镇静作用介导的,至少是部分介导的。然而,并不是所有的研究都赞同这种设想。例如,在酗酒者中,摄入酒精一般不会缓解焦虑,而可能会增加易受影响的人在酗酒期间的焦虑。显然,还需要更多的研究来评估酒精滥用焦虑减轻理论的有效性。这些发现表明,低剂量酒精作为减压剂需要护理医师对每个受试者进行个性化评估,因为它不能作为一种“药物”来降低不同个体的紧张感[61]。建议饮用任何数量的酒精都必须权衡潜在的好处和潜在的与其他慢性疾病相关的风险。
最后,除了我们假设的电生理机制外,应激酶c-Jun N-末端激酶(JNK)[62]的激活磷酸化并激活致心律失常性心脏钙-钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(CaMKII)(“激酶上的激酶”)[63]。高度致心律失常性CaMKII的激活[64]增加晚期内向钠电流和钙电流,促进后电位和快速触发活动[65],导致VT/VF[30,66,67]和AF[67,68]。通过增加心脏交感神经活动,高剂量酒精增加钙的“渗漏”2+来自肌浆网(SR)通过ryanodine受体促进钙波,早期和延迟后去极化(EAD和DADs),启动快速触发活动,导致AF和VF[68-72]。
这一小型综述是基于大量先前的流行病学研究,这些研究表明,轻至中等剂量的酒精(乙醇)摄入可降低SCD的风险,而节制或更高剂量的酒精会增加VF引起的SCD的风险。基于酒精引起剂量依赖性细胞电解耦的能力,我们假设低至中等剂量的酒精可以防止单向阻断(UCB)、再入和VF,而很少或不饮酒则可以保持UCB和再入和VF的脆弱性。相反,高剂量的酒精会增加细胞解耦,促进传导阻滞、再入和VF。多种额外的机制也参与了毒性剂量的酒精促进VF,包括心律失常酶CaMKII的激活。然而,使用酒精来降低SCD风险的建议必须由护理医师严格个性化,且不受包括心房颤动在内的其他因素的禁忌症。在这里,用进化生物学创始人查尔斯·达尔文的一句幽默的话来总结似乎很中肯。达尔文说:“一只美国猴子喝了白兰地后,再也不会碰它了,因此比大多数人聪明得多。”
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引用:Karagueuzian HS, Demirdjian L(2019)酒精摄入与心源性猝死风险之间的u型关联机制。J Hear Health 5(1): dx.doi.org/10.16966/2379-769X.149
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